蔣偉青，王永剛，2

(1.上海交通大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，上海 200025； 2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，上海 200127)

·綜 述·

特異性蛋白-4與神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)系的研究進(jìn)展

蔣偉青1，王永剛1，2

(1.上海交通大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，上海 200025； 2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，上海 200127)

特異性蛋白(specificity protein，Sp)4是Sp樣轉(zhuǎn)錄因子家族(Sp1～Sp9)中一員，主要分布于心臟、骨骼肌及神經(jīng)系統(tǒng)，且在神經(jīng)系統(tǒng)中的表達(dá)最多。在神經(jīng)系統(tǒng)中，Sp4調(diào)控發(fā)育期小腦樹突形態(tài)、出生后海馬齒狀回顆粒細(xì)胞的發(fā)育、出生后海馬細(xì)胞的增生、海馬長時程增強(qiáng)以及與神經(jīng)精神疾病有關(guān)的一些動物行為，包括背景和空間記憶、感覺門控以及前脈沖抑制，對精神分裂癥、雙相情感障礙和阿爾茨海默病等神經(jīng)精神疾病有著重要影響。

特異性蛋白4； 神經(jīng)發(fā)育； 神經(jīng)精神疾??； 文獻(xiàn)綜述

特異性蛋白(specificity protein， Sp)4是Sp樣轉(zhuǎn)錄因子家族(Sp1～Sp9)中一員，Sp樣轉(zhuǎn)錄因子家族是一組與真核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄調(diào)控密切相關(guān)的鋅指蛋白。Sp4主要分布于心臟、骨骼肌及神經(jīng)系統(tǒng)，且在神經(jīng)系統(tǒng)中的表達(dá)最多。本文中作者重在概述Sp4的結(jié)構(gòu)特征、在神經(jīng)系統(tǒng)中分布與功能以及其在一些神經(jīng)精神疾病中起到的作用。

1 Sp4的結(jié)構(gòu)特征及作用機(jī)制

Sp4最早于1992年由Hagen等學(xué)者報道并克隆[1]。研究發(fā)現(xiàn)，哺乳動物的S￣p4 含有784個氨基酸[2]，在羧基末端含有由81個氨基酸組成的3個Cys2His2鋅指結(jié)構(gòu)，是蛋白中最保守的區(qū)域，Cys2His2的共同序列為C-X2-5-C-X3-(F/Y)-X5-ψ-X2-H-X3-5-H[3]。每個鋅指的長度恒定，鋅指1 和2 為23個氨基酸殘基，鋅指3 為21個氨基酸殘基。鋅指結(jié)構(gòu)可以與目的基因啟動子中的GC和GT 盒結(jié)合。鋅指之間為H/C 連接，是由7個氨基酸組成的高度保守序列TGEKP(Y/F)連接[4]。

Sp4的羧基末端與鋅指相鄰處含有1個Btd盒(buttonhead box)，它含有11 個氨基酸殘基，可能參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控；其氨基末端有1個保守的Sp 盒，含有1個內(nèi)源蛋白酶切割位點(diǎn)，可能與Sp因子的蛋白酶水解有關(guān)。Sp4 含有兩個大的谷氨酸富集區(qū)(Q-rich region)，起轉(zhuǎn)錄活化作用。Sp4還有一個高電荷區(qū)，介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄抑制作用。與谷氨酸富集區(qū)相鄰的兩個絲氨酸/蘇氨酸富集區(qū)(S/T-rich region)可能是轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)的翻譯后修飾位點(diǎn)(圖1)[4]。Hagen等學(xué)者對缺乏內(nèi)源性Sp因子的哺乳動物和昆蟲進(jìn)行共轉(zhuǎn)染實(shí)驗，發(fā)現(xiàn)Sp4和Sp1一樣是一種激活蛋白，但它不能像Sp1一樣與鄰近的結(jié)合部位協(xié)同作用，但是Sp4介導(dǎo)的激活作用在Sp1非DNA結(jié)合突變體存在的情況下被顯著增強(qiáng)，表明Sp1能直接與Sp4相互作用，另外，Sp4介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活能被Sp3所抑制，其作用可能是Sp3與S￣p4競爭性結(jié)合GC或GT 盒[5]。而Sp4參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控的具體機(jī)制尚未被完全闡釋。

2 Sp4的分布與表達(dá)

與廣泛分布于各種組織與細(xì)胞的Sp1、Sp2、Sp3、Sp5和Sp6不同，Sp4主要分布于心臟、骨骼肌及神經(jīng)系統(tǒng)，且在神經(jīng)系統(tǒng)中的表達(dá)最多，尤其是發(fā)育期海馬和小腦[6-7]。另外，Sp4還表達(dá)于光感受器和其它視網(wǎng)膜神經(jīng)元中[8]。尸檢研究顯示，SP4蛋白在雙相情感障礙病人的小腦和前額皮質(zhì)[9]、有嚴(yán)重陰性癥狀的精神分裂癥病人的小腦[10]以及首次發(fā)作精神病病人的淋巴細(xì)胞[11]中的表達(dá)都有減少，而SP4的蛋白及mRNA在慢性精神分裂癥病人海馬中的表達(dá)則顯著增多[12]。

圖1 Sp4因子的結(jié)構(gòu)特征

3 Sp4的生物學(xué)功能

3.1 Sp4與正常神經(jīng)功能

在體外培養(yǎng)的原代神經(jīng)元中，Sp4調(diào)控細(xì)胞色素c氧化酶(cytochrome c ox-idase，COX)的所有13個亞基[13]。COX是細(xì)胞氧化代謝中位于電子傳遞鏈末端的酶，而神經(jīng)細(xì)胞的能量主要通過氧化代謝獲得。敲除Sp4基因抑制了神經(jīng)活動的去極化刺激引起的COX信息、蛋白以及活動的上調(diào)，而Sp4的過度表達(dá)能糾正由河豚毒素封鎖神經(jīng)脈沖引起的COX信息、蛋白及活動的下調(diào)。另外，在原代神經(jīng)元中，Sp4調(diào)控重要的谷氨酸受體N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid， NMDA)受體的Grin1、G-rin2a、和Grin2b基因表達(dá)[14]以及α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑基丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-pr-o-p-ionic acid ， AMPA)受體亞基GluA2基因的表達(dá)[15]。因此，Sp4既調(diào)節(jié)能量代謝的中介物(COX)，又調(diào)節(jié)突觸傳遞的介體(NMDA受體亞基基因)，從而在轉(zhuǎn)錄水平將能量代謝和神經(jīng)活動相連接?？梢奡p4在維持正常神經(jīng)元功能中起著重要作用。

破壞小鼠Sp4基因的研究結(jié)果提示Sp4對早期出生后的存活至關(guān)重要。大約2/3的Sp4-/-基因型的小鼠在出生后幾天內(nèi)死亡，而存活的小鼠體型明顯小于其野生型同窩出生鼠。另外，存活的小鼠們表現(xiàn)出一種顯著的性別特異性異常，即變異雌鼠的繁殖能力正常而雖然變異雄鼠的生殖器官發(fā)育完全但不能生殖，Sp4-/-基因型的雄鼠普遍不能交配。神經(jīng)功能缺失最可能解釋這種異常表現(xiàn)[6]。

3.2 Sp4與小腦發(fā)育

在神經(jīng)系統(tǒng)中，Sp4mRNA高度表達(dá)于發(fā)育期的小腦，尤其是小腦顆粒神經(jīng)元[16]。Ramos等[17]將小腦顆粒神經(jīng)元作為實(shí)驗?zāi)Ｐ鸵蕴骄縎p4在分裂期后神經(jīng)元中的作用，發(fā)現(xiàn)RNA干擾后的顆粒神經(jīng)元缺失Sp4，導(dǎo)致持續(xù)促進(jìn)神經(jīng)元分支和減少樹突修剪，從而影響了樹突形態(tài)。他們認(rèn)為去極化能導(dǎo)致初級和次級樹突的大量減少，而敲除Sp4基因阻礙了去極化誘發(fā)的樹突重塑。另外，野生型Sp4的表達(dá)足以維持在無去極化環(huán)境中樹突的修剪。上述研究表明在小腦發(fā)育過程中，Sp4能限制神經(jīng)元分支而促進(jìn)活動依賴的樹突修剪。其機(jī)制可能與神經(jīng)營養(yǎng)因子-3(Neurotrophin-3，NT3)有關(guān)[18]，NT3參與抑制小腦顆粒神經(jīng)元成熟過程中樹突分支的增加，Sp4的過度表達(dá)降低NT3啟動子活性，而敲除Sp4基因則增加NT3 啟動子活性以及其mRNA的表達(dá)，Sp4可能作為NT3表達(dá)的抑制劑而直接發(fā)揮作用。另外，他們發(fā)現(xiàn)Sp4還激活NT3的同源受體TrkC的表達(dá)。NT3及TrkC在小腦成熟過程中都有表達(dá)，他們認(rèn)為Sp4可能通過動態(tài)改變NT3/TrkC來參與調(diào)控小腦發(fā)育過程中正確的樹突形態(tài)發(fā)生。

3.3 Sp4與海馬發(fā)育

Zhou等[19]建立了Sp4亞效等位基因小鼠品系，其Sp4缺失能通過Cre重組酶的表達(dá)得以修復(fù)。在Sp4亞效等位基因小鼠的海馬灰質(zhì)中檢測到空泡形成，并發(fā)現(xiàn)海馬齒狀回顆粒細(xì)胞中NT3的表達(dá)呈年齡依賴性減少。Sp4亞效等位基因小鼠表現(xiàn)出感覺門控和背景記憶的功能缺陷。而海馬在感覺門控和背景記憶形成中起主導(dǎo)作用[20]。而利用Cre重組酶恢復(fù)Sp4的表達(dá)后，所有之前被觀察到的分子、組織學(xué)以及行為學(xué)的異常都得以恢復(fù)。另有研究發(fā)現(xiàn)，在減少Sp4表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠中海馬CA1區(qū)的長時程效應(yīng)減少以及出現(xiàn)空間記憶缺陷[21]。

在之后的研究中，Zhou等[22]在Sp4無效突變小鼠出生后的海馬中發(fā)現(xiàn)，Sp4通過調(diào)控細(xì)胞增生和隨后的樹突生長，參與調(diào)控出生后小鼠海馬齒狀回顆粒細(xì)胞的發(fā)育，而在成年SP4無效突變小鼠中也觀察到齒狀回顆粒細(xì)胞密度降低，并伴有齒狀回和分子層的寬度減少。鑒于NT3信號通路對成年小鼠海馬齒狀回的完整性有重要作用[23]，有理由認(rèn)為Sp4可能參與調(diào)控NT3信號通路而作用于海馬，影響其組織學(xué)及生物學(xué)功能。

3.4 Sp4與光感受器

Sp4還表達(dá)于光感受器和其它視網(wǎng)膜神經(jīng)元中[8]。SP4能有效地激活光感受器特異性基因——視桿細(xì)胞磷酸二酯酶β亞單位(βPDE)基因和視蛋白基因(rod opsin)的轉(zhuǎn)錄，其表達(dá)產(chǎn)物視桿細(xì)胞磷酸二酯酶是光感受器細(xì)胞進(jìn)行光轉(zhuǎn)換級聯(lián)反應(yīng)過程中重要的酶，而視蛋白是眼部感知光線的第1站，它通過一系列反應(yīng)將光信號放大并通過一系列信號傳導(dǎo)途徑將信息傳至大腦。Sp4在此的轉(zhuǎn)錄激活作用可能受SP1和SP3的競爭性抑制。而另一個對光感受器的發(fā)育和維持有重要作用的轉(zhuǎn)錄因子Crx[24]能與Sp4協(xié)同作用，共同激活上述兩個基因的轉(zhuǎn)錄。

4 Sp4在神經(jīng)精神疾病中的作用

4.1 Sp4在精神分裂癥與雙相情感障礙中的作用

精神分裂癥是一種復(fù)雜的精神障礙，主要特征是陽性癥狀(如幻覺和妄想)、陰性癥狀(如快感缺乏和社會退縮)和認(rèn)知障礙(如執(zhí)行功能、記憶和學(xué)習(xí)缺陷)。而雙相情感障礙是一種以情感的異常高漲或低落為特征的精神障礙性疾病，在某些認(rèn)知障礙(如執(zhí)行功能、記憶力、注意力缺陷)及陰性癥狀(如快感缺乏和社會退縮)方面與精神分裂癥有部分重疊。

已有研究表明海馬是參與精神分裂癥病理生理的最主要區(qū)域[25]，也有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人前額皮質(zhì)和小腦的結(jié)構(gòu)與功能的異常[26-27]。磁共振成像研究已發(fā)現(xiàn)雙相情感障礙病人的腦區(qū)有結(jié)構(gòu)異常，包括小腦和前額皮質(zhì)的改變[28-29]。說明小腦和前額皮質(zhì)的結(jié)構(gòu)改變可能導(dǎo)致了這兩種疾病的認(rèn)知和陰性精神病癥狀。

人類Sp4基因的單核苷酸多態(tài)性變化已被證明與精神分裂癥和雙相情感障礙有關(guān)[30]，而Sp4基因中罕見的拷貝數(shù)變異和缺失也與精神分裂癥有關(guān)[21,31]。尸檢發(fā)現(xiàn)，Sp4蛋白在雙相情感障礙病人的小腦和前額皮質(zhì)[9]、有嚴(yán)重陰性癥狀的精神分裂癥病人的小腦[10]以及首次發(fā)作精神病病人的淋巴細(xì)胞[11]中的表達(dá)都有減少，而Sp4的蛋白及mRNA在慢性精神分裂癥病人海馬中的表達(dá)則顯著增多[12]。結(jié)合前文已述的Sp4的生物學(xué)功能——調(diào)控發(fā)育期小腦樹突形態(tài)、出生后海馬齒狀回顆粒細(xì)胞的發(fā)育、出生后海馬細(xì)胞的增生、海馬長時程增強(qiáng)以及與神經(jīng)精神疾病有關(guān)的一些動物行為，包括背景和空間記憶、感覺門控以及前脈沖抑制，作者認(rèn)為Sp4可能通過改變上述神經(jīng)發(fā)育和功能而參與精神分裂癥和部分雙相情感障礙的病理生理過程。

另外，在減少Sp4表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠中發(fā)現(xiàn)NMDA受體NR1亞單位的蛋白水平顯著下降[21]，而谷氨酸機(jī)能減退(glutamate hypofunction)被認(rèn)為是引起精神分裂癥病人癥狀出現(xiàn)的主要因素[14]，表明Sp4可能通過改變NMDA依賴的谷氨酸能信號通路而參與精神分裂癥的發(fā)生。

4.2 Sp4在阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)中的作用

AD是一種神經(jīng)退行性疾病，是老年性癡呆的主要疾病。主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變及語言障礙等神經(jīng)精神癥狀。AD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未闡明，特征性病理改變?yōu)棣碌矸蹣拥鞍壮练e形成的細(xì)胞外老年斑和tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)。尸檢發(fā)現(xiàn)，Sp4的表達(dá)在AD病人腦中顯著增多，而且在細(xì)胞水平上主要與異常磷酸化的tau蛋白共存[32]。Sp4 可以誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡，具體的相關(guān)機(jī)制目前尚不明確[3]。

5 展 望

Sp4是Sp樣轉(zhuǎn)錄因子家族中的一員，是與心臟、骨骼肌及神經(jīng)系統(tǒng)等組織細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄調(diào)控密切相關(guān)的鋅指蛋白，其對神經(jīng)系統(tǒng)的作用及影響已受到越來越多的關(guān)注。然而，為了有突破性的進(jìn)展，我們需要進(jìn)一步了解Sp4主要參與激活哪些基因并且以何種方式激活，它與其它轉(zhuǎn)錄因子相互關(guān)系是怎樣的以及它們是否以一定順序參與到基因表達(dá)的連級反應(yīng)而控制特定的細(xì)胞進(jìn)程，解決上述問題能幫助我們更好地闡明Sp4與神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)系。

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3. 來稿如系基金資助課題所產(chǎn)生的論文，請在文稿首頁左下角注明課題名稱及編號，如“國家自然科學(xué)基金資助課題(30930051)”，這樣，本校作者將享受我編輯部制定的“減、免版面費(fèi)，優(yōu)先安排發(fā)表，稿酬從優(yōu)”等優(yōu)惠政策。

4. 文稿內(nèi)容應(yīng)包括題名(一般不超過20個字，避免使用非公知公用的符號)、作者姓名、作者單位(具體到科室)、所在城市、郵政編碼、中文摘要、3～6個關(guān)鍵詞、正文(應(yīng)論點(diǎn)明確、資料準(zhǔn)確可靠、文字精煉)及參考文獻(xiàn)。論著、綜述一般不超過6 000字，其他文稿4 000以內(nèi).超過3 000字的論著請?zhí)峁┡c中文對應(yīng)的英文題名、作者姓名、作者單位、所在城市、郵政編碼、摘要及關(guān)鍵詞。如系臨床研究論文請?zhí)峁爸橥鈺弊C明。務(wù)請在文稿首頁右上角注明第一作者詳細(xì)有效的聯(lián)系方式(包括辦公電話、手機(jī)號碼、E-mail等)，在首頁地腳注明第一作者的出生年份、性別、民族、籍貫(省、市或縣)、職稱、學(xué)位(何專業(yè))、研究方向和E-mail。文章第一作者非通信作者的，必須提供通信作者姓名和聯(lián)系方式(E-mail)，并經(jīng)通信作者認(rèn)可。

5. 文稿的中、英文摘要請盡可能采用結(jié)構(gòu)式，即按目的(Objective)、方法(Methods)、結(jié)果(Results)和結(jié)論(Conclusion)四部分撰寫，長短不超過300字 (英文對應(yīng)翻譯)。

6. 文稿中應(yīng)使用規(guī)范化的名詞術(shù)語，外文縮寫詞首次出現(xiàn)時應(yīng)寫出中、英文全稱。量的名稱和符號必須符合國家標(biāo)準(zhǔn)。計量單位一律按《中華人民共和國法定計量單位》的規(guī)定使用，用符號表示，如kPa、mol·L-1等。易混淆的外文字母必須標(biāo)明文種、大小寫、正斜體、上下角標(biāo)。

7. 文內(nèi)標(biāo)題采用阿拉伯?dāng)?shù)字分級編號，即一級標(biāo)題為1(2、3……)，二級標(biāo)題為1.1(1.2 、 1.3……)，三級標(biāo)題為1.1.1(1.1.2、1.1.3……)，余類推。

8. 圖表要少而精，具有自明性，勿與文字內(nèi)容重復(fù)，并在文中標(biāo)出圖、表的位置。線條圖要求線條均勻，標(biāo)注完整；照片圖要求圖像清晰，反差適度，剪裁得當(dāng)，并注明放大倍數(shù)。表格請按統(tǒng)計學(xué)制表原則(一般使用三線表)制作。

9. 參考文獻(xiàn)以文中出現(xiàn)先后為序排列，常見參考文獻(xiàn)著錄格式如下：

a. 期刊文章

[序號]主要責(zé)任者(不超過3人者全部寫出，超過者只寫前3名，后加“等”或“et al”).文題[文獻(xiàn)類型標(biāo)識].刊名(外文期刊用標(biāo)準(zhǔn)縮寫，不加縮寫點(diǎn))，年，卷號(期號)：起止頁碼.例如：

[1] 朱小俊，夏靜，錢軍，等.結(jié)腸癌組織中CD133抗原的原核表達(dá)、純化和初步鑒定[J].東南大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2011，30(4)：533-537．

[2] KIM Y S，SONG H S，KIM H M，et al.Simultaneous double dislocation of the interphalangeal joint in a finger[J].Arch Orthop Trauma Surg，2009， 129(10):1387-1390．

B. 專著、論文集、學(xué)位論文、報告

[序號]主要責(zé)任者(不超過3人者全部寫出，超過者只寫前3名，后加“等”或“et al”).文獻(xiàn)題名[文獻(xiàn)類型標(biāo)識].版次(第1版可不著錄).出版地：出版者，出版年:起止頁碼.例如：

[3] 中國科學(xué)技術(shù)信息研究所.2010年版中國科技期刊引證報告(核心版)[M].北京：科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2010∶1-356．

C. 析出文獻(xiàn)

[序號]析出文獻(xiàn)主要責(zé)任者.析出文獻(xiàn)題名[文獻(xiàn)類型標(biāo)識]//原文獻(xiàn)主要責(zé)任者.原文獻(xiàn)題名.版次.出版地：出版者，出版年：析出文獻(xiàn)起止頁碼.例如：

[4] 趙宇亮，汪冰，豐偉悅，等.納米材料對健康的影響及分析評價[M]//許海燕，王琛.納米生物醫(yī)學(xué)技術(shù).北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2009:331-376．

D. 電子文獻(xiàn)

[序號]主要責(zé)任者.題名[文獻(xiàn)類型標(biāo)識/文獻(xiàn)載體標(biāo)識].出版地：出版者，出版年(更新或修改日期)[引用日期].獲取和訪問路徑.例如：

[5] Online Computer Library Center，Inc.History of OCLC[EB/OL].[2000-01-08]. http://www.oclc.org/about/history/default.htm.

10. 投稿后2個月未進(jìn)入“待發(fā)表”或“錄用(確定年期)”狀態(tài)，可自行處理。

11. 本刊對錄用稿件按所占版面收取版面費(fèi)，出版后按規(guī)定致酬并贈送當(dāng)期學(xué)報2冊。

12. 本刊已加入《中國學(xué)術(shù)期刊(光盤版)》、《萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)》、《中文科技期刊數(shù)據(jù)庫》、《CEPS中文電子期刊服務(wù)》、《龍源期刊網(wǎng)》、《中國科技論文在線》等，作者著作權(quán)使用費(fèi)與本刊稿酬一次性付給。凡文章不愿在以上數(shù)據(jù)庫刊載的作者，請在來稿中說明或另投他刊。

13. 作者投稿即被視為認(rèn)同本稿約。

2015-02-07

2015-03-24

蔣偉青(1992-)，女，上海人，在讀碩士研究生。E-mail:jwq1992214@126.com

王永剛 E-mail:w100yg@163.com

蔣偉青,王永剛.特異性蛋白-4與神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)系的研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版,2015,34(4):674-677.

R741； R749

A

1671-6264(2015)04-0674-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.04．040