盧周舟，童嘉毅

(東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009)

·綜 述·

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙的檢測(cè)與治療

盧周舟，童嘉毅

(東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009)

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)比起可以在造影下觀察的心外膜冠狀動(dòng)脈而言，在心肌中的分布要廣泛得多，但他們不能在造影下可見(jiàn)。過(guò)去因?yàn)榧夹g(shù)的原因，人們沒(méi)有認(rèn)識(shí)到冠脈微循環(huán)的臨床意義，然而在近些年里，越來(lái)越多證據(jù)表明，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的功能和結(jié)構(gòu)的異?？赡軐?dǎo)致心肌缺血甚至心臟功能障礙。作者綜述了近年來(lái)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙的檢測(cè)及治療的進(jìn)展。

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙; 檢測(cè)方法; 治療； 預(yù)防； 文獻(xiàn)綜述

心外膜冠狀動(dòng)脈血管的結(jié)構(gòu)和功能上的改變，是心肌缺血、心絞痛癥狀的最頻繁和最重要的原因。然而，近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明,冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的異常也會(huì)導(dǎo)致冠脈血流(coronaryblood flow，CBF)的降低并導(dǎo)致心肌缺血[1-2]。在大心外膜冠狀血管(直徑>500 mm)沿著血液流動(dòng)的方向壓力損失是微不足道的，冠脈微循環(huán)是冠狀動(dòng)脈阻力的主要來(lái)源：20%～30%阻力來(lái)源于前小動(dòng)脈(直徑在100～500 mm)，40%～50%阻力來(lái)源于微小動(dòng)脈(直徑<100 mm)[3]。冠狀動(dòng)脈內(nèi)血流增加時(shí)毛細(xì)血管造成的阻力是冠脈血流阻力的主要來(lái)源，且限制了CBF的最大值,毛細(xì)血管的數(shù)量與冠脈血流增加情況下的CBF的數(shù)值成正比。

微血管性心絞痛(microvascular angina，MVA)是由于冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙(coronary microvascular dysfunction，CMVD)造成心肌灌注不足從而引發(fā)的一系列心肌缺血癥狀，最近研究發(fā)現(xiàn)，由內(nèi)皮依賴和非內(nèi)皮依賴的功能障礙性血流失調(diào)導(dǎo)致的MVA與不良的心血管事件密切相關(guān)，包括心源性猝死、心功能不全、微管性心肌梗死、腦卒中等[4]。

1 CMVD的檢測(cè)方法

在臨床上，絕大多數(shù)CMVD患者的臨床癥狀缺乏特殊性，因此掌握患者是否存在心肌缺血證據(jù)尤為迫切，許多檢測(cè)手段應(yīng)運(yùn)而生。可以肯定的是，目前沒(méi)有任何一種檢測(cè)手段可以替代冠狀動(dòng)脈造影對(duì)評(píng)估心外膜大血管是否存在狹窄的地位，但對(duì)于0.5 mm大小以下的小血管及冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的情況評(píng)估，冠狀動(dòng)脈造影顯得捉襟見(jiàn)肘[5]。近年來(lái)的技術(shù)進(jìn)步引發(fā)了一些侵入或非侵入性成像技術(shù)的發(fā)展，一些能夠充分評(píng)估CMVD的可靠方法應(yīng)運(yùn)而生。

1.1 有創(chuàng)檢測(cè)手段

局部心肌血流量(myocardial blood flow，MBF)是指每克心肌每分鐘單位體積的血流量。CMVD時(shí)，當(dāng)MBF不能隨需求增加而增加，供需平衡被打破，繼而便會(huì)引起心肌缺血的發(fā)生。評(píng)估這種代償反應(yīng)的能力，可通過(guò)特定的設(shè)備使用介入的方法，測(cè)定靜息狀態(tài)下MBF和最大舒張狀態(tài)下MBF(靜脈內(nèi)給予血管擴(kuò)張劑)的比值即為冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(coronaryflow reserve，CFR)。不同的量化方式，CFR會(huì)在正常范圍內(nèi)出現(xiàn)輕微的變化，但如小于正常值2.0～2.5時(shí)通常被認(rèn)為是異常的[6-7]。如果冠狀動(dòng)脈(心外膜)存在明顯管腔狹窄時(shí)，CFR值會(huì)明顯降低；但如果不存在心外膜冠狀動(dòng)脈明顯的狹窄，CFR值的降低則可以反映冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能的異常。

1.1.1冠脈內(nèi)多普勒超聲(intracoronary Doppler，ICD) ICD可以利用多普勒原理直接測(cè)量單根心外膜的動(dòng)脈CBF的速度，根據(jù)多普勒方程，通過(guò)確定產(chǎn)生的頻移發(fā)射和返回的超聲波不難推斷出血液流動(dòng)的速度和方向[8]。ICD含有一個(gè)壓力傳感器可以測(cè)量冠脈血壓,通過(guò)CBF流速和選定血管橫截面積的乘積描述該血管的CBF。多普勒速度波形的一些特定的特征被用來(lái)推斷微血管損傷信息,特別是舒張期血流的減速時(shí)間(deceleration time of diastolic flow，DDT)反映了微血管順應(yīng)性的變化?？焖傺鞯臏p速確實(shí)可以視為一個(gè)冠狀動(dòng)脈微血管阻力增加的跡象，反映了小血管狹窄的早期變化[9]。

1.1.2校正的TIMI幀數(shù)(CTFC) TIMI(thrombolysis in myocardial infarction)血流分級(jí)具有明顯的絕對(duì)性和主觀性，而CTFC在評(píng)價(jià)冠脈血流、CMVD等方面的價(jià)值越來(lái)越引起人們的注意。CTFC的計(jì)算，應(yīng)先算出造影劑從一段冠脈血管頭端開(kāi)始造影劑著色至末端著色顯影，即TIMI幀數(shù)(TFC)。左前降支的TFC除以1.7[10]所得結(jié)果即是CTFC。Goel等以CTFC方法證實(shí)，緩慢冠脈血流現(xiàn)象(phenomenon of slow coronary flow)是心肌缺血的標(biāo)志，該研究納入了207位考慮冠心病為可疑診斷的病人，為其行冠狀動(dòng)脈造影后，發(fā)現(xiàn)87%的慢血流病人有典型的心絞痛癥狀，其中心外膜冠脈血流正常的病人32%有心絞痛癥狀[11]。換言之，Goel等利用CTFC證實(shí)了MVA與冠脈慢血流及CMVD存在必然聯(lián)系。所以CTFC可以視為CMVD的一項(xiàng)行之有效的檢測(cè)指標(biāo)。

1.1.3微循環(huán)阻力指數(shù)(index of microcirculatory resistance，IMR) IMR被定義為遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈壓力乘以冠脈充盈平均時(shí)間(Raquel等[12]在其研究中發(fā)現(xiàn)IMR最好使用同時(shí)帶有壓力傳感器及熱敏探頭的設(shè)備進(jìn)行測(cè)量，而分次使用不同導(dǎo)絲分別測(cè)量壓力及溫度則會(huì)帶來(lái)誤差)。由于冠脈充盈時(shí)間與冠脈單位面積血流量呈反比，IMR可以很好反映冠脈微循環(huán)阻力(coronary microvascular resistance，CMVR)[13]。相比CFR而言，IMR并不受中度到重度既存的冠脈狹窄的影響，仍然可以較為精確測(cè)定CMVR[14]；在更嚴(yán)重的血管狹窄情況下，冠脈血流是受側(cè)支循環(huán)影響的，但I(xiàn)MR可以矯正這一誤差[15]。

1.2 無(wú)創(chuàng)檢測(cè)手段

1.2.1經(jīng)胸多普勒超聲心動(dòng)圖 經(jīng)胸廓的多普勒超聲心動(dòng)圖(transthoracic Doppler echocardiography，TTDE)是通過(guò)一種間接測(cè)量CBF的方法，來(lái)完成對(duì)CBF速度的測(cè)量。CMVD的觀察通?？梢酝ㄟ^(guò)評(píng)估左前降支來(lái)完成，它具有比其他冠狀動(dòng)脈更具象的特點(diǎn)；一些病人也可以評(píng)估左回旋支或后降支[16-17]。彩色多普勒血流(血流速在12～16 cm·s-1)顯像可指導(dǎo)冠狀動(dòng)脈成像。高頻探頭(5～7 MHz)用于觀察接近胸骨的前降支中后段；低頻探頭(3.5 MHz)用于觀察胸腔更深層的后降支和回旋支。CBF速度通過(guò)波多普勒超聲心動(dòng)圖對(duì)脈沖的測(cè)量而得到，選取一段樣本長(zhǎng)度在3～4 mm的動(dòng)脈顏色信號(hào)，入射角保持盡可能小(低于40°)。需計(jì)算在基線和血管舒張劑刺激CBF流速，通常是取連續(xù)3次心臟周期數(shù)值的平均值。CFR即可通過(guò)計(jì)算在血管舒張藥刺激下,冠脈充血的舒張期流速峰值與基線流速的比來(lái)求得。值得注意的是，在使用血管舒張劑的過(guò)程中必須保證基線數(shù)據(jù)、使用設(shè)備，包括樣本長(zhǎng)度及速度單位的一致。TTDE在評(píng)估CMV和CFR時(shí)，完全非侵入性、床邊簡(jiǎn)單易行、不耗費(fèi)時(shí)間、便宜、重復(fù)性是它明顯的優(yōu)勢(shì)。但是這一方法的局限性在于，只有當(dāng)評(píng)估LAD動(dòng)脈CMV才有足夠可靠性；一個(gè)有價(jià)值的回聲窗口不可能適合所有的病人；操作熟練者不足等方面[18]。

1.2.2心肌聲學(xué)造影(Myocardial contrast echocardiography，MCE) MCE是一種非侵入性成像技術(shù)，它利用靜脈注射微泡材料作為對(duì)比劑，來(lái)評(píng)估MBF。微泡顯影的可視化是由于特殊的超聲與微泡的交互作用為基礎(chǔ)。微泡散射超聲波而產(chǎn)生的信號(hào)可以被超聲心動(dòng)圖檢測(cè)到。微型氣泡是由高分子量氣體(氮?dú)饣蚍細(xì)怏w)封裝在一個(gè)磷脂或白蛋白外殼中，它們不能夠穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞層[19]。在周?chē)o脈注射時(shí)微泡混合著鮮血到達(dá)右心室,然后由于其小尺寸(1.18 mm)，他們自由地通過(guò)肺毛細(xì)血管到達(dá)左心室腔和冠狀動(dòng)脈循環(huán)，描繪MBF的分布。來(lái)自微泡的超聲信號(hào)和它們?cè)谘褐袧舛瘸烧?。持續(xù)靜脈注射時(shí)，信號(hào)強(qiáng)度與心肌血流容量(myocardial blood volume,MBV)和MBF正相關(guān)。因此，由于功能失調(diào)或損傷微循環(huán)供血的心肌區(qū)域會(huì)出現(xiàn)完全或部分非乳白色影(即顯示灌注缺陷)。由MCE法反映的心肌灌注可以基于評(píng)分系統(tǒng)用一種半定量的方法進(jìn)行評(píng)估，每個(gè)16或17心肌節(jié)段在正常、減少/延遲顯影及完全呈非乳白色影分別記1、2及3分。此外，灌注缺陷可以通過(guò)測(cè)量缺陷心內(nèi)膜的長(zhǎng)度與心內(nèi)膜邊界總長(zhǎng)度的比值或透壁的區(qū)域與心肌壁面積的比值來(lái)衡量。繪制微氣泡強(qiáng)度隨著時(shí)間推移的曲線，定量衡量MBF也可以如下計(jì)算:y(t)=A(1-e-βt)，y是信號(hào)強(qiáng)度，A代表穩(wěn)定水平時(shí)亮度(即代表MBV)，β反映由微泡造成亮度上升的速率，t代表超聲發(fā)射間隔時(shí)間。MBF可靠的計(jì)算方法是A*β[20]。

1.2.3PET 用PET檢查，注射血管舒張劑時(shí)最大CBF下局部冠脈微循環(huán)血流、CFR，方法為在左心室進(jìn)行PET定位，透視顯影同時(shí)進(jìn)行20 min左右的動(dòng)態(tài)顯像，校正組織衰減散射，消除放射性分布差異造成的影響。20 s內(nèi)勻速注射13N-NH3·H2O(注射計(jì)量約0.25 mCi·kg-1)，同時(shí)對(duì)心肌血流動(dòng)態(tài)圖像進(jìn)行采集，MBF可在約50 min后獲得[21]。

此外，磁共振顯像(MRI)以及其聯(lián)合放射性微球技術(shù)也日趨成熟，也可以輔助了解心肌微循環(huán)灌注。

2 CMVD的預(yù)防及治療

2.1 藥物的預(yù)防及治療

2.1.1抗血小板 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑選擇性阻斷血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體，防止血管假性血友病因子(VWF)、纖維蛋白原、纖維連接蛋白及玻璃體結(jié)合蛋白與激活的血小板結(jié)合，從而起到抑制血小板聚集的作用，進(jìn)而防止形成血栓。Montalescot等在ADMIRAL研究中發(fā)現(xiàn),應(yīng)用阿昔單抗能改善冠脈微循環(huán)灌注和減少主要的心臟不良事件的發(fā)生[22]。目前，臨床上廣泛使用的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑替羅非班，被用來(lái)預(yù)防高風(fēng)險(xiǎn)的冠脈介入患者的CMVD。

2.1.2擴(kuò)血管 冠狀動(dòng)脈再灌注后注射腺苷具有冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的效應(yīng)，研究證明可以預(yù)防CMVD及改善心肌收縮功能。Kloner等分析了AMISTAD Ⅱ研究，發(fā)現(xiàn)AMI患者在一定時(shí)間內(nèi)應(yīng)用腺苷行擴(kuò)管治療能夠明顯增加存活率，并減少心臟事件的發(fā)生及改善預(yù)后[23]。

2.2 非藥物預(yù)防及治療

主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏被證明可提高罪犯病變血管的側(cè)支循環(huán)，進(jìn)而改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)血供，改善心肌缺血。

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)中使用遠(yuǎn)端保護(hù)裝置(distal protective devices，DPD)以及應(yīng)用X-Sizer導(dǎo)管，被認(rèn)為可以改善PCI過(guò)程中造成的CMVD。Silva-Orrego等的研究發(fā)現(xiàn)，在對(duì)STEMI患者行介入治療中使用DPD可以減少微血栓栓塞的發(fā)生，并能顯著改善心肌灌注[24]。然而DPD及X-Sizer導(dǎo)管在再灌注治療中仍沒(méi)有規(guī)范化的使用標(biāo)準(zhǔn)，這需要DPD裝置的不斷完善以及進(jìn)一步大規(guī)模臨床循證醫(yī)學(xué)的研究證明其確實(shí)安全可靠。

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2015-02-03

2015-03-23

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(6590000026)

盧周舟(1989-)，男，江蘇淮安人，在讀碩士研究生。E-mail:13621589052@163.com

童嘉毅 E-mail:13701464321@163.com

盧周舟,童嘉毅.冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙的檢測(cè)與治療[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2015,34(4):657-660.

R541.4

A

1671-6264(2015)04-0657-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.04．036