田慧艷 于斌 胡振杰 趙釵 武新慧 王瀾濤

嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克是ICU患者死亡的主要原因之一［1］。早期量化的復(fù)蘇策略可降低膿毒癥患者的病死率［2］，但病死率仍較高［3－5］。因此急需具有評估預(yù)后價(jià)值的指標(biāo)用于指導(dǎo)嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克患者的早期復(fù)蘇治療。研究顯示，基礎(chǔ)乳酸濃度與膿毒癥患者的死亡有關(guān)［6－8］，治療后6 h內(nèi)的乳酸清除率與嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克患者的預(yù)后改善有關(guān)［9，10］，但入 ICU 6 h 后乳酸動(dòng)態(tài)監(jiān)測指標(biāo)指導(dǎo)嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克患者治療的相關(guān)研究尚未見報(bào)道。本研究擬評價(jià)入ICU第1個(gè)24 h內(nèi)乳酸動(dòng)態(tài)監(jiān)測指標(biāo)預(yù)測嚴(yán)重膿毒癥及膿毒癥休克患者預(yù)后的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用前瞻性研究方法，選擇河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院ICU 2010年8月至2013年4月收治的嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克患者115例，男77例，女38例;年齡28～87歲。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有治療項(xiàng)目均已獲患者或其家屬的知情同意。(1)納入標(biāo)準(zhǔn):所有納入患者均滿足2008年嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥性休克治療指南中膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥、膿毒癥休克的診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):年齡＜18周歲;孕婦;有中心靜脈置管絕對禁忌證的患者;診斷后6 h內(nèi)可能需要外科手術(shù)干預(yù)的患者;嚴(yán)重肝功能不全的患者;嚴(yán)重腎功能不全的患者;需進(jìn)行連續(xù)性血液凈化治療的患者。

1.2 方法 所有患者入ICU后均經(jīng)鎖骨下靜脈或頸內(nèi)靜脈置入雙腔抗感染中心靜脈導(dǎo)管(美國ARROW公司)，連接M8004A型心電監(jiān)護(hù)儀(德國Philips公司)，嚴(yán)密監(jiān)測體溫、心率、呼吸頻率、中心靜脈壓(CVP)、平均動(dòng)脈壓(MAP)、中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)及尿量等。參照文獻(xiàn)［11］和文獻(xiàn)［12］，并依照具體情況盡早開始治療，最好在6 h內(nèi)使CVP≥8 mm Hg、MAP≥65 mm Hg、ScvO2≥70%、尿量≥0.5 ml·kg－1·h－1、乳酸濃度及乳酸清除率以完成液體復(fù)蘇，具體實(shí)施方案:(1)靜脈輸注等滲晶體液，使CVP≥8 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。(2)靜脈輸注等滲晶體液后，若MAP＜65 mm Hg，適當(dāng)應(yīng)用多巴胺或去甲基腎上腺素等血管活性藥使MAP≥65 mm Hg。(3)ScvO2的測定:CVP和MAP依次達(dá)到上述參考值后使ScvO2≥70%;若ScvO2＜70%，血細(xì)胞壓積＜30%，則依具體情況，酌情給予濃縮紅細(xì)胞(河北省血液中心);若ScvO2＜70%，血細(xì)胞壓積＞30%，則依具體情況，酌情靜脈輸注多巴酚丁胺。

1.3 試驗(yàn)分組 按患者治療結(jié)局分為2組:存活組87例和死亡組26例。

1.4 指標(biāo)選擇

1.4.1 檢測指標(biāo):①ScvO2:經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管采血2 ml，比色法測定ScvO2值，治療過程中ScvO2的改變(ScvO2variation)依據(jù)參照依據(jù)參考文獻(xiàn)［13］提供的公式計(jì)算:ScvO2variation=［(ScvO2delayed－ScvO2initial)/ScvO2initial］×100%。②乳酸濃度和乳酸清除率:經(jīng)外周靜脈采血2 ml，酶法測定血乳酸濃度，并依據(jù)參考文獻(xiàn)［12］提供的公式計(jì)算乳酸清除率:乳酸清除率 =［(lactateinitial－ lactatedelayed)/lactateinitial］ × 100%;lactateinitial:開始液體復(fù)蘇前即刻測定的血乳酸濃度;lactatedelayed:液體復(fù)蘇開始后至少2 h測定的血乳酸濃度。③檢測時(shí)間點(diǎn)的選擇:開始液體復(fù)蘇前即刻(T0)、開始液體復(fù)蘇后6 h(T6)、開始液體復(fù)蘇后12 h(T12)、開始液體復(fù)蘇后24 h(T24)。

1.4.2 觀察指標(biāo):記錄患者的年齡、性別、入ICU第1個(gè)24 h內(nèi)APACHEⅡ評分、SOFA評分、Ramsay評分、醫(yī)院住院時(shí)間、ICU住院時(shí)間、原發(fā)病發(fā)生情況、可疑感染源、28 d病死率;記錄2組患者各時(shí)點(diǎn)的體溫、心率、呼吸頻率、中心靜脈壓(CVP)、平均動(dòng)脈壓(MAP)、尿量、ScvO2、ScvO2variation、乳酸濃度、乳酸清除率等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)和Mann-Whitney U檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，采用ROC曲線下面積評價(jià)各指標(biāo)預(yù)測患者預(yù)后的準(zhǔn)確性，采用Logistic回歸分析影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般資料和病情嚴(yán)重程度比較 本研究共入選115例患者，2例因入組后24 h內(nèi)放棄治療而排除本研究。所有患者至入院28 d共死亡21例(18.58%)。與存活組比較，死亡組患者APACHEⅡ評分及SOFA評分均升高，醫(yī)院住院時(shí)間延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，2組患者年齡、性別構(gòu)成情況、Ramsay評分及ICU住院時(shí)間的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 2組一般資料和病情嚴(yán)重程度比較

2.2 患者臨床特點(diǎn) 所有患者、存活組、死亡組中惡性腫瘤發(fā)病率最高，其次為冠心病，可疑感染源中肺和腹部發(fā)病率較高。存活組原發(fā)病中惡性腫瘤、冠心病、代謝疾病、慢性肺部疾病，可疑感染源中肺、腹部發(fā)病率及血乳酸濃度≥20 mmol/L發(fā)病率與死亡組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 所有患者臨床特點(diǎn) 例(%)

2.3 2 組不同時(shí)點(diǎn) ScvO2、ScvO2variation、乳酸濃度和乳酸清除率比較 與存活組比較，死亡組T24時(shí)的乳酸濃度明顯升高，T12、T24時(shí)的乳酸清除率明顯下降(P＜0.05);2組患者各時(shí)點(diǎn)ScvO2及ScvO2variation比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，T0、T6及T12時(shí)乳酸濃度的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，T6時(shí)乳酸清除率的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 2組不同時(shí)點(diǎn)ScvO2、ScvO2 variation、乳酸濃度和乳酸清除率比較,±s

表3 2組不同時(shí)點(diǎn)ScvO2、ScvO2 variation、乳酸濃度和乳酸清除率比較,±s

注:與存活組比較，*P ＜0.05

指標(biāo) 存活組(n=87) 死亡組(n=26)ScvO2(T0，%)55±3 53±6 ScvO2(T6，%) 71±6 72±4 ScvO2(T12，%) 74±5 73±4 ScvO2(T24，%) 74±6 74±5 ScvO2 variation(T6，%) 16±7 17±9 ScvO2 variation(T12，%) 16±7 17±6 ScvO2 variation(T24，%) 16±5 16±6乳酸濃度(T0，mmol/L) 3.2 ±1.1 3.9 ±1.4乳酸濃度(T6，mmol/L) 1.9 ±0.6 2.8 ±1.2乳酸濃度(T12，mmol/L) 1.7 ±0.8 2.6 ±1.0乳酸濃度(T24，mmol/L) 1.6 ±0.5 2.9 ±0.6*乳酸清除率(T6，%) 40±14 －6±46乳酸清除率(T12，%) 44±18 16±56*乳酸清除率(T24，%) 44 ±16 2.43 ±16.04*

2.4 不同時(shí)點(diǎn)ScvO2、ScvO2variation、乳酸濃度和乳酸清除率預(yù)測患者28 d預(yù)后準(zhǔn)確性比較 T24時(shí)乳酸濃度ROC曲線下面積(AUC)及T12、T24乳酸清除率AUC較大，預(yù)測患者28 d預(yù)后的準(zhǔn)確性較高，不同時(shí)點(diǎn)ScvO2、ScvO2variation相關(guān)的AUC較小，預(yù)測患者28 d預(yù)后的準(zhǔn)確性較差。見表4。

表4 不同時(shí)點(diǎn)ScvO2、ScvO2 variation、乳酸濃度和乳酸清除率預(yù)測患者28 d預(yù)后準(zhǔn)確性比較 n=113

2.5 2組患者多因素logistic回歸分析結(jié)果 多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，T24時(shí)乳酸清除率(P=0.039，OR=2.94，95%CI:0.58 ～ 20.12)和 APACHEⅡ評分(P=0.047，OR=0.33，95%CI:0.02 ～0.66)是患者存活的獨(dú)立相關(guān)危險(xiǎn)因素。見表5。

表5 2組多因素logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

由于缺血缺氧導(dǎo)致的代謝紊亂往往早于臨床血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的改變，而乳酸又是缺血缺氧時(shí)代謝發(fā)生改變而產(chǎn)生增多的一種代謝產(chǎn)物，且血乳酸濃度的測定方法簡便，費(fèi)用低廉，早在1964年對危重患者的臨床治療中就開始測定血乳酸濃度，半個(gè)世紀(jì)以來乳酸一直被廣泛用做判斷病情嚴(yán)重程度的標(biāo)志［14－16］。因此，為評價(jià)嚴(yán)重膿毒癥及膿毒癥休克患者預(yù)后選擇更佳參考指標(biāo)，本研究選擇乳酸及其相關(guān)衍生指標(biāo)進(jìn)一步深入探討。

血乳酸濃度由乳酸的生成速率和代謝速率共同決定。正常情況下，乳酸生成量并不多，血流灌注減少時(shí)，葡萄糖的無氧酵解途徑被激活，乳酸生成量大增。過量生成的乳酸主要由肝細(xì)胞及骨骼肌細(xì)胞內(nèi)糖異生途徑轉(zhuǎn)化為葡萄糖和糖原，另有小部分隨尿液和汗液直接排出。因此，嚴(yán)重肝、腎功能不全可能會(huì)對研究結(jié)果產(chǎn)生影響，因此，本研究排除了伴有嚴(yán)重肝腎功能不全的患者。

研究顯示，混合靜脈血氧飽和度(SvO2)、ScvO2均與膿毒癥休克患者的死亡相關(guān)［17］，且ScvO2＜70%是膿毒癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，盡管這一觀點(diǎn)目前尚存在爭議，但早期目標(biāo)導(dǎo)向治療仍將SvcO2≥70%作為判斷復(fù)蘇的終點(diǎn)之一，以降低此類患者的病死率［18］。本研究結(jié)果顯示，ScvO2不能預(yù)測嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克患者 28 d存活情況。Vallee等［19，20］的研究支持本研究結(jié)果。

其實(shí)這些不同的結(jié)果并不矛盾。在復(fù)蘇的早期階段，ScvO2是評價(jià)復(fù)蘇效果的一個(gè)非常有用的指標(biāo)，但在這個(gè)階段之后，僅憑ScvO2的改變無法區(qū)分存活患者和死亡患者，也就是說無法利用ScvO2判斷患者的預(yù)后。而且，如果SvcO2＜70%與死亡有關(guān)，那也并非意味著≥70%就與存活有關(guān)［21］。

初始復(fù)蘇開始后，在指導(dǎo)ICU的干預(yù)性治療過程中ScvO2似乎非常有用，但實(shí)際上，ScvO2的指導(dǎo)治療的價(jià)值并不十分明顯。有研究結(jié)果顯示，盡管有證據(jù)表明患者存在組織缺氧，但不論是ScvO2還是SvO2一般都不太低，甚至可以≥70%［20，22］，這主要是氧利用障礙導(dǎo)致的結(jié)果。氧利用障礙主要與嚴(yán)重的微循環(huán)障礙［23］或線粒體損傷或細(xì)胞呼吸功能受損［24］有關(guān)。因此，ScvO2或SvO2不足以用于指導(dǎo)危重患者的液體復(fù)蘇和血管活性藥物的應(yīng)用。

Smith等［25］的研究顯示，綜合ICU中初始乳酸濃度預(yù)測死亡的危險(xiǎn)性準(zhǔn)確率較高。Varpula等［17］的研究顯示，死亡組患者初始乳酸濃度高于存活組(3.4 mmol/L，2.1 mmol/L)。還有研究顯示，即便膿毒癥患者入ICU的初始乳酸值較高，只要在入ICU后24 h 乳酸值降低，其生存率就相對增高［26，27］。Nguyen等［9］的研究報(bào)道了復(fù)蘇治療最初6 h內(nèi)乳酸清除率預(yù)測嚴(yán)重膿毒癥患者28 d死亡風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，從復(fù)蘇開始即刻直至24 h乳酸的變化率可預(yù)測死亡危險(xiǎn)。再有，在最初的6 h黃金治療窗之后，乳酸清除率仍可預(yù)測患者的高死亡風(fēng)險(xiǎn)［11，28］。

研究顯示，以乳酸清除率指導(dǎo)膿毒癥患者最初6 h內(nèi)的復(fù)蘇治療，效果與 ScvO2相當(dāng)［29］。Jansen 等［30］的研究結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療方案比較，以乳酸清除率指導(dǎo)伴有高乳酸血癥的ICU危重患者的復(fù)蘇治療可降低病死率，該研究還提出，要在開始治療的8 h內(nèi)每2小時(shí)使乳酸清除率至少增加20%以降低病死率。另有研究顯示，復(fù)蘇的集束化治療中增加乳酸清除率目標(biāo)后可改善患者預(yù)后［31］。

上述諸多研究均提示乳酸清除率可預(yù)測嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，但多數(shù)都是在復(fù)蘇治療最初的“黃金治療窗”內(nèi)的評價(jià)，本研究的結(jié)果提示在入ICU后開始復(fù)蘇治療24 h的血乳酸濃度及乳酸清除率均可預(yù)測嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，而復(fù)蘇開始不同時(shí)間的ScvO2及其變化情況均無預(yù)測價(jià)值，這可能與本研究為一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)研究，尚存在一些無法解決的局限性有關(guān)。比如，本研究針對ScvO2較低的患者依據(jù)國際指南給予多巴酚丁胺或輸液治療，而這些治療的選擇影響了ScvO2判斷預(yù)后的價(jià)值。

總之，入ICU后第一個(gè)24 h的乳酸清除率與膿毒癥患者預(yù)后的相關(guān)性最好，對預(yù)后的評價(jià)價(jià)值最高，即使超出入ICU最初6 h的最佳治療窗后，膿毒癥患者的治療也應(yīng)以乳酸清除率為指導(dǎo)。

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