沈琪敏等

[摘要] 目的 探討拉坦前列腺素聯(lián)合馬來酸噻嗎洛爾（拉坦噻嗎）對原發(fā)性開角型青光眼患者24 h眼壓及眼血流的影響并與拉坦前列腺素單用效果進行比較。 方法 選取符合納入標準的原發(fā)性開角型青光眼患者50例作為研究對象，隨機分為單用組和聯(lián)合組各25例，單用組給予拉坦前列腺素滴眼液滴眼，聯(lián)合組給予拉坦噻嗎滴眼液滴眼，治療前及治療后4周測量24 h眼壓并測定視網(wǎng)膜中央動脈血流動力學(xué)數(shù)據(jù)。 結(jié)果 治療后單用組除2：00各時段眼壓及均值均顯著降低（P<0.05），聯(lián)合組各時段眼壓均顯著降低（P<0.05），兩組24 h眼壓變化值較治療前顯著降低（P<0.05）。聯(lián)合組各時段眼壓、均值、24 h變化值均顯著低于單用組（P<0.05）。治療后兩組視網(wǎng)膜中央動脈EDV、PSV 較治療前顯著升高，RI顯著降低（P<0.05），聯(lián)合組EDV、PSV 顯著高于單用組，RI顯著低于單用組（P<0.05）。 結(jié)論 拉坦噻嗎與拉坦前列腺素均能有效降低原發(fā)性開角型青光眼患者眼壓，控制24 h眼壓曲線波動，改善眼血流，拉坦噻嗎各時段眼壓、眼壓波動的控制效果及改善眼血流的效果均優(yōu)于拉坦前列腺素。

[關(guān)鍵詞] 原發(fā)性開角型青光眼；拉坦噻嗎；拉坦前列腺素；馬來酸噻嗎洛爾；眼壓；血流動力學(xué)

[中圖分類號] R775 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）05-0074-04

Effect of latanoprost-timolol maleate combined of 24h IOP and blood flow in patients with open-angle glaucoma

SHEN Qimin1 YAO Ke2 SHI Xiaoqin3

1.Department of Ophthalmology，the People's Hospital of Yuyao City in Zhejiang Province，Yuyao 315400，China；2.Eye Center，the Affiliated Second Hospital of Medical College of Zhejiang University，Hangzhou 310009，China

[Abstract] Objective To investigate the effect of latanoprost-timolol maleate combined of 24 h IOP and blood flow in patients with open-angle glaucoma，and contrasted to latanoprost. Methods A total of 50 cases of patients with primary open-angle glaucoma met the inclusion criteria for the study，randomized divide into groups， single-use group and combined group each with 25 cases，single-use group were given latanoprost eye drops，the combined group were given latanoprost -timolol eye drops， before treatment and after 4 weeks of treatment were measured 24 h IOP and arter centralis retinae hemodynamic data. Results After treatment the two groups various time intervals and the mean IOP were significantly decreased （P<0.05）， compared with before treatment values 24 h IOP of two groups were significantly lower （P<0.05）. Various time intervals the combined group mean IOP，24 h change values were significantly lower than single-use group（P<0.05）. After treatment， the central artery EDV， PSV of two groups were significantly higher than the before， RI were significantly lower （P<0.05）， the combined group EDV，PSV were significantly higher than single-use group， RI were significantly lower than single-use group（P<0.05）. Conclusion Latanoprost-timolol maleate combined and latanoprost both could effectively reduce IOP in patients with open-angle glaucoma，controlling intraocular pressure curve fluctuations 24 h improving ocular blood flow，effect of each time IOP，IOP fluctuation control and improving ocular blood flow of latanoprost-timolol maleate combined are better than latanoprost.

[Key words] Primary open-angle glaucoma；Latanoprost-timolol maleate combined；Latanoprost；Timolol maleate；IOP；Hemodynamic

青光眼的高眼壓使眼血流動力學(xué)的改變造成視神經(jīng)損害是致盲的重要原因，藥物干預(yù)控制眼壓是開角型青光眼的主要治療方式，目前認為控制眼壓絕對值的同時應(yīng)對眼壓的波動進行干預(yù)。眼壓晝夜波動具有一定規(guī)律，夜間是眼壓升高的高危時段，而此時可能與生理性低血壓重疊加劇對眼部循環(huán)不暢的狀態(tài)，造成視神經(jīng)損傷促進病情進展[1]。拉坦前列腺素作為前列腺素類藥物具有良好的降眼壓效果，而單一用藥對眼壓波動曲線控制效果并不確切。有研究顯示，其對24 h眼壓曲線影響較小，眼壓峰值仍較高[2]。國外研究顯示，拉坦前列腺素聯(lián)合馬來酸噻嗎洛爾對眼壓絕對值和24 h眼壓的控制效果更好[3]。拉坦前列腺素聯(lián)合馬來酸噻嗎洛爾固定制劑（拉坦噻嗎）簡化了聯(lián)用的給藥方式，在國外已被廣泛應(yīng)用。本研究就拉坦噻嗎與拉坦前列腺素對24 h眼壓及眼血流影響進行分析，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1對象與方法

1.1研究對象

選取2013年1月～2014年2月在余姚市人民醫(yī)院眼科就診治療的原發(fā)性開角型青光眼患者作為研究對象。納入標準：符合原發(fā)性開角型青光眼診斷標準[4]，確診時眼壓為21～32 mmHg；年齡≥18歲；裂隙燈檢查角膜正常；矯正視力>0.1；入組前正使用降眼壓藥物者，經(jīng)過2周藥物洗脫期后入組；知情同意，且可以配合24 h內(nèi)多次測量眼壓。排除標準：原發(fā)性閉角型青光眼或繼發(fā)性開角型青光眼；合并角膜病變、損傷或其他眼部器質(zhì)性病變；眼部手術(shù)史；藥物洗脫期眼壓>32 mmHg；合并嚴重心腦血管疾病、肝腎功能不全、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；全身急慢性感染性疾病；惡性腫瘤。退出標準：無法配合24 h眼壓測量或主動退出。共50例（50眼）符合標準患者入選，男24例，女26例，年齡22～57歲，平均（41.24±10.45）歲，病程1～4年，平均（1.95±0.23）年，采用隨機數(shù)字表法分為單用組和聯(lián)合組各25例；兩組的年齡、性別、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.2給藥方法

單用組采用0.005%拉坦前列腺素滴眼液（適利達，輝瑞公司生產(chǎn)，批準文號H20080048）于每晚21：00左右滴眼1次，1滴/次；聯(lián)合組采用0.005%拉坦前列腺素滴眼液+0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液固定聯(lián)合制劑拉坦噻嗎（適利加，輝瑞公司生產(chǎn)，批準文號H2008 0340）于每晚21：00左右滴眼1次，1滴/次。4周為一個療程。

1.3 24 h眼壓測量

藥物洗脫2周后入組，治療前及治療后4周進行24 h眼壓測量。測量前48 h忌酒，忌食影響眼壓食物，避免劇烈運動和過度勞累，保持良好睡眠；測量當天上午8：00開始每4小時采用非接觸式眼壓計連續(xù)測量3次取平均值，即測量10：00、14：00、18：00、22：00、2：00、6：00時眼壓，數(shù)據(jù)保留1位有效數(shù)字，其中10：00和18：00同時采用Goldmann眼壓計測量作為數(shù)據(jù)校準，非接觸式眼壓計和Goldmann眼壓計測量分別由同一專人完成測量。當日睡眠時間由22：00測量后開始，期間測量應(yīng)在喚醒后1 min內(nèi)完成，室內(nèi)保持較暗光線，次日6：00測量完成后患者可起床，結(jié)束本次監(jiān)控測量。

1.4 眼血流動力學(xué)測定

藥物洗脫2周后入組治療前及治療后4周采用彩色多普勒超聲儀掃描測定眼血流?；颊呷⊙雠P位，閉合眼瞼進行水平和垂直掃描，采集視網(wǎng)膜中央動脈血流動力學(xué)數(shù)據(jù)，包括舒張末期血流速度（EDV）、收縮期峰值血流速度（PSV）和阻力指數(shù)（RI）。

1.5觀察指標

治療前及治療后4周10：00、14：00、18：00、22：00、2：00、6：00時眼壓值；治療前及治療后4周視網(wǎng)膜中央動脈EDV、PSV、RI。

1.6統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用方差分析、t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組治療前后24 h眼壓比較

治療前10：00、14：00、18：00、22：00、2：00、6：00眼壓波動呈現(xiàn)凌晨升高午后降低的曲線，治療后單用組除2：00各時段眼壓及均值均顯著降低（P<0.05），聯(lián)合組各時段眼壓均顯著降低（P<0.05），兩組24 h眼壓變化值較治療前顯著降低（P<0.05）。聯(lián)合組各時段眼壓、均值、24 h變化值均顯著低于單用組（P<0.05），聯(lián)合組眼壓及眼壓波動效果均明顯優(yōu)于單用組，見表1。

2.2兩組治療前后眼血流動力學(xué)比較

治療后兩組視網(wǎng)膜中央動脈EDV、PSV 較治療前顯著升高，RI顯著降低（P<0.05），聯(lián)合組EDV、PSV 顯著高于單用組，RI顯著低于單用組（P<0.05），見表2。

3討論

拉坦前列腺素是前列腺素衍生物，增加葡萄膜鞏膜房水外流，重塑小梁網(wǎng)細胞外基質(zhì)并降低小梁網(wǎng)房水阻力使眼壓下降。馬來酸噻嗎洛爾作為一種β受體阻滯劑是經(jīng)典的降眼壓藥，降眼壓效果不如前列腺素類藥物強，且需要晝夜兩次給藥，增加依從性難度。國外研究顯示，兩者聯(lián)合應(yīng)用可獲得更強的降眼壓效果，并具有較好的安全性。拉坦噻嗎是0.005%拉坦前列腺素滴眼液和0.5%馬來酸噻嗎洛爾的固定聯(lián)合制劑，拉坦噻嗎每日一次給藥與拉坦前列腺素附加馬來酸噻嗎洛爾的降眼壓效果相同，且簡化給藥，有利于提高依從性[5，6]。

眼壓波動被認為是促進青光眼病情進展的重要因素，中國人正常眼壓波動范圍應(yīng)在1.06 kPa（7.95 mmHg）以內(nèi)，眼壓峰值和谷值的波動幅度大對眼部血管順應(yīng)性受損，血流阻力增加，同時也受到全身血壓的影響，眼血流動力發(fā)生改變[7，8]。以往對眼壓監(jiān)控研究發(fā)現(xiàn)凌晨是眼壓峰值出現(xiàn)的主要時段，午后是眼壓谷值出現(xiàn)的主要時段[9]，本研究觀察到與之相似的眼壓曲線，峰值出現(xiàn)在凌晨2：00。24 h眼壓測定受到多種因素限制，日間測量較為方便，而夜間睡眠時間測量受到患者依從性和睡眠喚醒效應(yīng)的影響，Goldmann眼壓計測量是金標準，但不便于1日內(nèi)多次測量，故本研究采用非接觸式眼壓計，并早晚兩次采用Goldmann眼壓計進行數(shù)據(jù)校正，減少誤差，增加操作可行性，患者配合度較好。

單用拉坦前列腺素治療24 h眼壓均值顯著減低，變化值也較治療前顯著減少，說明拉坦前列腺素可在降低眼壓同時減少眼壓波動，與于洋洋等[10]研究結(jié)果相似，但2：00眼壓下降并不明顯，于洋洋等[10]、Anastasios等[11]也觀察到相同現(xiàn)象，黃海荔等[12]研究顯示在各時段眼壓均較治療前顯著下降。凌晨是全身血壓波動谷值時段，與眼壓波動峰值形成疊加效應(yīng)則使眼血管灌注進一步減少，流量、流速降低，加重視神經(jīng)缺氧狀態(tài)[13，14]。因此，降低凌晨可能出現(xiàn)的眼壓峰值將有助于增加眼血流量。聯(lián)合組拉坦噻嗎治療效果均顯著優(yōu)于單用組，其24 h眼壓均值、變化值均顯著低于單用組，且在2：00的峰值時段眼壓也出現(xiàn)明顯降低，其24 h眼壓各個時段的眼壓均顯著低于單用組，說明其降眼壓效果更強，使眼壓更趨于穩(wěn)定。

采用多普勒超聲技術(shù)進行無創(chuàng)眼部血流測量，操作簡便安全。青光眼視野缺損和致盲與視神經(jīng)損害密切相關(guān)，而高眼壓之外，缺血性損害也是重要因素[15]。青光眼眼部視網(wǎng)膜中央動脈、睫后短動脈等動脈血流量減少，阻力增加，灌注不足，導(dǎo)致脈絡(luò)膜、視乳頭缺血[16]。兩組治療4周后，視網(wǎng)膜中央動脈EDV、PSV 較治療前顯著升高，RI則顯著降低，拉坦噻嗎治療效果則優(yōu)于單用拉坦前列腺素，EDV、PSV、RI的改善更為顯著，提示拉坦噻嗎和拉坦前列腺素均能有效提高眼部動脈血管血流速度，降低血管阻力，改善視網(wǎng)膜血流灌注，減少視神經(jīng)缺血性損害，在降低眼壓的同時進一步保護視神經(jīng)，拉坦噻嗎的效果更好。

綜上所述，拉坦噻嗎與拉坦前列腺素均能有效降低原發(fā)性開角型青光眼患者眼壓，控制24 h眼壓曲線波動，改善眼血流，拉坦噻嗎各時段眼壓、眼壓波動的控制效果及改善眼血流的效果均優(yōu)于拉坦前列腺素，值得臨床推廣應(yīng)用。

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