張?zhí)鞂?侯鵬高

（皖北衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 人體解剖與組織胚胎學(xué)教研室，宿州234000）

食管癌（carcinoma of esophagus）是最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)腫瘤之一，其死亡率占全國(guó)惡性腫瘤死亡總數(shù)的22．34%，僅次于胃癌，居第二位［1］。流行病學(xué)調(diào)查顯示，在全球范圍內(nèi)食管癌平均死亡率男性為2．5～5．0／10萬(wàn)、女性為1．5～2．5／10萬(wàn)［2］。盡管當(dāng)前已采用了術(shù)前放療、化療來(lái)綜合治療食管癌患者，但效果仍不樂(lè)觀，75%未經(jīng)治療的患者在確診1年內(nèi)死亡，5年生存率僅為5%～10%，嚴(yán)重危害人們的健康。從組織學(xué)上，食管癌可分為食管鱗狀上皮癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）和食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC），兩者流行病學(xué)特征差異明顯。ESCC約占食管癌總數(shù)的80%，主要分布于非洲及亞洲人群；EAC多發(fā)于西方國(guó)家［3］。目前認(rèn)為，食管癌的發(fā)生是一個(gè)涉及多因素、多階段、多基因變異積累及相互作用的復(fù)雜過(guò)程；環(huán)境因素是食管癌發(fā)生的主導(dǎo)因素，但暴露于相似環(huán)境因素的人群，只有少數(shù)人發(fā)病，提示個(gè)人對(duì)食管癌的遺傳易感性不同；另有研究證實(shí)，食管癌的發(fā)生還具有家族性等特點(diǎn)。近年來(lái)，科研人員對(duì)食管癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)因素進(jìn)行了大量研究，本文就食管癌病因?qū)W研究的最新進(jìn)展作一綜述。

1 食管癌與亞硝胺類化合物

亞硝胺類化合物是一大類強(qiáng)烈的化學(xué)致癌物，廣泛分布于人類生活環(huán)境中，而且在霉菌的作用下，還可以在人體內(nèi)合成。經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，已發(fā)現(xiàn)的二三百種亞硝胺類化合物中約80%有致癌作用［4］，可誘發(fā)多種動(dòng)物不同器官的腫瘤，是引起食管癌、胃癌、肝癌的重要原因，其中不對(duì)稱亞硝胺可特異地誘發(fā)動(dòng)物食管癌。陸士新等［5］測(cè)定了食管癌高發(fā)區(qū)河南林縣人胃液標(biāo)本353份，進(jìn)行亞硝胺化合物分析，發(fā)現(xiàn)95%的胃液標(biāo)本中含亞硝胺化合物。并且，胃液中亞硝胺的含量與受檢者食管上皮病變程度呈明顯正相關(guān)。由于居民胃液內(nèi)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)的亞硝胺檢出率及含量明顯高于飲水、糧食和食物中的水平，提示外源性亞硝胺的重要作用；通過(guò)口服維生素C等抗氧化劑可阻斷亞硝胺的胃內(nèi)合成，為食管癌的病因?qū)W預(yù)防提供了科學(xué)依據(jù)。

2 食管癌與真菌、病毒感染

我國(guó)食管癌高發(fā)區(qū)的發(fā)病與真菌對(duì)食物的污染有關(guān)。在河南省林州地區(qū)等食管癌高發(fā)區(qū)的糧食中，發(fā)現(xiàn)了串珠鐮刀霉、黃曲霉等霉菌。這些霉菌除了產(chǎn)生直接的致癌物外，還能還原硝酸鹽為亞硝酸鹽，并且能促進(jìn)亞硝胺的合成，增加食管癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。在食管癌高發(fā)區(qū)和低發(fā)區(qū)的對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)，食管癌高發(fā)區(qū)谷物霉菌污染率明顯高于低發(fā)區(qū)［6］，提示霉菌在食管癌發(fā)病過(guò)程中起到一定的作用。人乳頭瘤病毒（HPV）與食管癌關(guān)系存在較大爭(zhēng)議，不同研究機(jī)構(gòu)對(duì)HPV檢測(cè)的結(jié)果陽(yáng)性率差異很大，從0%～67%不等。盡管如此，但大多數(shù)研究表明，HPV作為食管癌的一個(gè)重要致病因素受到廣泛重視和研究。近年來(lái)，隨著分子流行病學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)HPV具有放大癌基因C-myc和H-ras的作用，并能使抑癌基因p53失活［7］，提示 HPV感染可能在食管癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

3 食管癌與生活、飲食習(xí)慣

吸煙飲酒被認(rèn)為是西方國(guó)家食管癌發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素。越來(lái)越多的證據(jù)表明，吸煙作為食管癌危險(xiǎn)因素已被肯定，患食管癌的風(fēng)險(xiǎn)隨著吸煙量的增加、煙齡增長(zhǎng)而增高，還與煙草的種類、是否戒煙有關(guān)［8］。煙草中的多環(huán)芳烴、苯并芘、亞硝基化合物等致癌物質(zhì)和氧化劑，可造成食管上皮細(xì)胞的DNA損傷或引發(fā)慢性食管炎，最終誘發(fā)食管癌。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，吸煙也是食管癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素；在林縣，有70%左右的成年男性吸煙，不到1%的女性吸煙，但食管癌的發(fā)病率男女幾乎相等［9］。由此可見(jiàn)，吸煙并非是林縣食管癌發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素。飲酒被認(rèn)為是西方國(guó)家食管癌發(fā)病的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素，而國(guó)內(nèi)目前尚存在爭(zhēng)論。有研究表明，飲酒與食管癌的發(fā)病無(wú)關(guān)［10］。但也有研究發(fā)現(xiàn)，食管癌與飲酒量、酒精的烈性程度有明顯的劑量-效應(yīng)關(guān)系，而且煙酒之間具有協(xié)同作用［11］。推測(cè)其原因可能是，乙醇無(wú)直接致癌作用，但可作為促癌劑，能促進(jìn)多環(huán)芳烴等致癌物的溶解，加速食管上皮細(xì)胞DNA損傷。

飲食過(guò)燙亦可能是食管癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，但到目前為止還沒(méi)有令人信服的證據(jù)證明這一點(diǎn)，這可能與難以測(cè)定進(jìn)食時(shí)的溫度有一定關(guān)系。長(zhǎng)期飲食過(guò)燙會(huì)造成局部的炎癥和熱刺激，可能是食管癌發(fā)生的促進(jìn)因素［9］。

4 食管癌與營(yíng)養(yǎng)因素

多數(shù)研究認(rèn)為，營(yíng)養(yǎng)因素與食管癌發(fā)生有關(guān)［12，13］。近20年來(lái)林州地區(qū)居民膳食結(jié)構(gòu)發(fā)生很大變化，其食管癌的發(fā)病率和死亡率也隨之下降［14］，提示膳食營(yíng)養(yǎng)狀況在食管癌發(fā)病中起一定作用。而世界上最貧困地區(qū)的非洲并不是食管癌高發(fā)區(qū)，說(shuō)明營(yíng)養(yǎng)因素并非是食管癌發(fā)病的主要因素。近年來(lái)研究認(rèn)為，某些微量元素硒、鋅、銅、鐵和鈣在體內(nèi)及土壤中的含量的變化與食管癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。營(yíng)養(yǎng)干預(yù)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)［15］，補(bǔ)充維生素、微量元素，尤其是補(bǔ)充硒、β-胡蘿卜素、維生素E等可能會(huì)降低食管癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

5 食管癌與遺傳易感性

一般認(rèn)為，腫瘤的形成是環(huán)境因素與遺傳因素共同作用的結(jié)果。食管癌的發(fā)生也具有遺傳易感性的特點(diǎn)。即使是在食管癌高發(fā)區(qū)，也只有很小一部分人群發(fā)病，且常具有家族聚集性，提示遺傳因素在食管癌發(fā)生中起一定作用。但遺傳因素在食管癌發(fā)病中的機(jī)制還有待研究，王如德等［16］認(rèn)為遺傳因素與日常不良行為習(xí)慣相互作用，是食管癌發(fā)病的重要原因。薛潔皓等［17］應(yīng)用病例對(duì)照研究和免疫組化方法發(fā)現(xiàn)，食管癌的發(fā)生與Bcl-2、P53陽(yáng)性表達(dá)存在明顯相關(guān)性，提示Bcl-2、P53可能在食管癌發(fā)生中起重要作用。

6 食管癌與肥胖、胃食管返流病

肥胖和胃食管返流病被認(rèn)為是食管腺癌發(fā)病的高危因素。肥胖可使腹內(nèi)壓增高，引起胃食管反流，頻發(fā)的反流反復(fù)刺激食管黏膜而導(dǎo)致食管上皮細(xì)胞的慢性損傷，引起B(yǎng)arrett′s食管，而后者是食管腺癌的癌前病變。徐致祥等［18］認(rèn)為，反流液中的牛黃膽酸、鵝膽酸屬于內(nèi)源性二級(jí)胺，能夠與胃液中的亞硝酸鹽反應(yīng)生成致癌物亞硝胺，從而導(dǎo)致食管、賁門(mén)、胃等部位的腫瘤發(fā)生。

7 食管癌與社會(huì)、心理因素

隨著醫(yī)學(xué)模式由單純的生物醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)向生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式，人們?cè)絹?lái)越多地關(guān)注社會(huì)、心理因素對(duì)腫瘤發(fā)生的影響。近年來(lái)我國(guó)正處于社會(huì)轉(zhuǎn)型期，生活節(jié)奏加快、工作壓力增大，導(dǎo)致猝死和腫瘤的發(fā)病增多。有研究發(fā)現(xiàn)負(fù)性生活事件如喪偶、離婚、家庭成員死亡、經(jīng)濟(jì)狀況惡化或長(zhǎng)期處于抑郁狀態(tài)可增加食管癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［19］。其可能的機(jī)制是長(zhǎng)期處于應(yīng)激狀態(tài)，使自主神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)系統(tǒng)等功能紊亂，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能低下、器官代謝紊亂或障礙、DNA自然修復(fù)能力減弱甚至障礙，最終引起腫瘤發(fā)生。

8 食管癌分子細(xì)胞遺傳學(xué)研究

隨著細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)的發(fā)展，很多學(xué)者從基因和染色體水平對(duì)食管癌的發(fā)生進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)在食管癌腫瘤細(xì)胞中TP53、pl6／MTS-1、cyclin D1或Rb基因都有不同程度的異常表達(dá)，這些抑癌基因的突變或雜合性缺失，影響了食管上皮細(xì)胞的正常生長(zhǎng)發(fā)育，導(dǎo)致細(xì)胞在分化過(guò)程中異型性增加，引起細(xì)胞癌變。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）在調(diào)控血管生成中起重要作用。研究表明，20%～70%的食管癌存在VEGF的表達(dá)，并且與食管癌浸潤(rùn)深度、腫瘤分期、靜脈侵入、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)［20］，提示VEGF在食管癌發(fā)生中起重要作用。

9 展望

近年來(lái)，隨著對(duì)食管癌研究的日益深入，目前普遍認(rèn)為食管癌的發(fā)生是一個(gè)多因素、多階段、多基因相互作用的復(fù)雜過(guò)程；其中，我國(guó)食管癌高發(fā)區(qū)的致病因素是以環(huán)境因素為主導(dǎo)，通過(guò)基因起主要作用。然而，食管癌具有顯著的地域性差異，不同地區(qū)發(fā)病原因可能有所不同，但必有一種因素為主導(dǎo)；因此，對(duì)食管癌病因?qū)W研究，探索食管癌發(fā)病的主要因素，對(duì)食管癌的一級(jí)預(yù)防具有重要的理論依據(jù)和實(shí)用價(jià)值。

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