湖南食品藥品職業(yè)學(xué)院（410208）潘偉男 鄧水秀 賴?yán)?

腎素-血管緊張素系統(tǒng)中所有的血管活性多肽發(fā)揮調(diào)控作用都是通過與靶細(xì)胞上相應(yīng)的特異性受體結(jié)合并激活相應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路實(shí)現(xiàn)的。已發(fā)現(xiàn)的血管緊張素受體有AT1、AT2、AT3和AT4受體，可能存在的有Ang1-7受體、血管緊張素核受體和c-mas原癌基因產(chǎn)物等[1]。

血管緊張素AT1和AT2受體屬于典型的含有7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的G蛋白耦聯(lián)受體（GPCR）超家族成員[2]。AT1受體與二苯咪唑類（氯沙坦等）有高親和性，AT2受體對(duì)四氫咪唑類（PD123319等）親和性高。AT1和AT2受體僅有32% ~ 34%的氨基酸序列同源，其結(jié)構(gòu)包括位于細(xì)胞外N端的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域、7次跨膜的α螺旋和胞內(nèi)含有若干個(gè)絲氨酸/蘇氨酸磷酸化位點(diǎn)的C端[3]。當(dāng)與配體結(jié)合后，血管緊張素受體發(fā)生構(gòu)象改變，引發(fā)胞內(nèi)靶蛋白的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，將細(xì)胞外信號(hào)傳遞至胞內(nèi)及核內(nèi)產(chǎn)生相應(yīng)的效應(yīng)，引起一系列生物學(xué)行為變化[4]。

1 AT1受體的生物學(xué)特征

AT1受體基因首先從大鼠血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）及牛腎上腺克隆出來。人類基因組中的AT1受體基因拷貝僅有1個(gè)，位于3號(hào)染色體3q21-25區(qū)，包含5個(gè)外顯子，cDNA序列全長(zhǎng)1563bp，編碼一段分子質(zhì)量約為41kD含359個(gè)氨基酸的蛋白即AT1受體，AT1受體在人體中表達(dá)是比較穩(wěn)定的[1]。在大鼠和小鼠的組織中AT1受體含有兩種亞型：AT1A和AT1B。大鼠AT1A受體基因位于染色體17q12，長(zhǎng)約84kb，包含4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子，其中第3個(gè)外顯子（約2kb）由編碼AT1A受體所有的序列（1077bp）和兩段較小的非翻譯序列組成，前面2個(gè)外顯子序列可編碼一個(gè)短肽，第4個(gè)外顯子長(zhǎng)約1kb，編碼約39個(gè)氨基酸殘基。在所有AT1受體表達(dá)的組織中均能檢測(cè)到長(zhǎng)約2.3kb的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，它是由外顯子2和3剪接而成，而在VSMC中還含有長(zhǎng)約3.3kb的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，它是由外顯子2、3和4剪接而成。大鼠AT1B受體基因位于染色體2q24，長(zhǎng)約15kb，包含3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物長(zhǎng)度約為2.4kb。AT1B受體的核苷酸序列和氨基酸序列與AT1A受體的相似性達(dá)到92%和95%，兩者具有相似的配體結(jié)合部位和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，不過兩者在組織中的分布和轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制上存在明顯差異。

AT1A受體占AT1受體的90%左右，是AngⅡ作用于心血管系統(tǒng)的主要受體亞型。AT1A受體可在血管、腎上腺、心、肺、肝、腎等多種組織中表達(dá)，而AT1B受體則局限在腎上腺、腦和睪丸中表達(dá)。在大鼠VSMC中，AT1A受體介導(dǎo)AngⅡ所有的生物學(xué)活性，多種因素均可調(diào)節(jié)AT1A受體在細(xì)胞表面的密度和轉(zhuǎn)錄水平。在行卵巢切除術(shù)后的大鼠VSMC表面的AT1A受體表達(dá)水平升高，在應(yīng)用雌激素替代治療后恢復(fù)正常，應(yīng)用高濃度雌二醇處理培養(yǎng)的VSMC能夠使AT1A受體mRNA水平降低大約30%；胰島素能通過促進(jìn)VSMC內(nèi)的酪氨酸磷酸化而上調(diào)AT1A受體表達(dá)；NO能通過非cGMP依賴性途徑顯著降低VSMC的AT1A受體表達(dá)。報(bào)告基因分析表明，NO對(duì)AT1A受體表達(dá)的抑制作用是通過降低反式作用因子與AT1A基因上游啟動(dòng)子區(qū)的結(jié)合而實(shí)現(xiàn)。

2 AT2受體的生物學(xué)特征

血管緊張素AT2受體基因定位于X染色體上。人的AT2受體基因位于Xq22-26，包括3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子，所有編碼區(qū)均位于第3個(gè)外顯子上，并有92.6 %的氨基酸序列與鼠同源。人、大鼠和小鼠AT2受體基因已被克隆[5]，目前未發(fā)現(xiàn)大鼠和小鼠AT2基因存在亞型，AT2與AT1受體的同源性不高，僅有32% ~ 34%的氨基酸序列相同[3]，同源性也主要集中在AngⅡ結(jié)合區(qū)域—跨膜疏水區(qū)域，與AT1受體的顯著區(qū)別位于第三胞內(nèi)環(huán)和C末端[6]，但AT2與AT1受體同屬于7次跨膜的GPCR超家族成員。AT2受體含有363個(gè)氨基酸，是一種包含5個(gè)潛在N端糖基化位點(diǎn)的糖蛋白，分子量為60～140kD。AT2受體主要分布在胚胎組織和新生兒腎中，成年后主要分布于子宮、卵巢、腎上腺髓質(zhì)、心臟和部分腦組織中，而成年哺乳動(dòng)物腎的AT2受體表達(dá)非常低，僅在腎包膜、腎小球系膜細(xì)胞和腎弓形動(dòng)脈及小葉間動(dòng)脈的外膜上表達(dá)。

AT2受體廣泛參與了心血管系統(tǒng)生理和病理生理過程，大多數(shù)研究顯示其在功能上與AT1受體拮抗，對(duì)心血管系統(tǒng)有保護(hù)作用，而進(jìn)一步對(duì)AT2受體分布、生理和病理狀態(tài)的表達(dá)、調(diào)節(jié)、基因多態(tài)性等方面深入研究，將會(huì)對(duì)心血管系統(tǒng)疾病的防治提供新的思路。