天津市北辰區(qū)疾病預(yù)防控制中心（300400）孫立艷

腫瘤已成為當(dāng)今死亡率極高，一直困擾人們的頑癥，除手術(shù)治療、放療和化療，免疫治療是治療腫瘤的第四個(gè)重要措施。免疫細(xì)胞識別腫瘤抗原，可刺激產(chǎn)生特異性殺瘤效應(yīng)，這對于抑制腫瘤轉(zhuǎn)移意義更為重要。腫瘤相關(guān)抗原的研究是腫瘤免疫治療學(xué)的一個(gè)熱點(diǎn)，本文從APC遞呈抗原、T淋巴細(xì)胞激活、抗體產(chǎn)生、免疫因子及細(xì)胞因子分泌等方面綜述其進(jìn)展。

1 腫瘤疫苗的作用機(jī)制

腫瘤細(xì)胞可以通過許多的機(jī)制來逃避宿主的免疫防御，如①腫瘤細(xì)胞的免疫原性低；②腫瘤漏逸；③免疫無能狀態(tài)；④腫瘤低表達(dá)或不表達(dá)MHC分子。但畢竟腫瘤細(xì)胞與正常來源的組織細(xì)胞不同，不同類型的腫瘤會(huì)不同程度地表達(dá)一些能被機(jī)體免疫細(xì)胞識別的抗原分子。藉此誘導(dǎo)不同免疫應(yīng)答，激發(fā)宿主的抗腫瘤免疫，不僅能特異性消除擴(kuò)散的腫瘤細(xì)胞，且能提供保護(hù)性的預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的長期免疫記憶功能。鑒于這一機(jī)理的研究認(rèn)為，人們通過研制大量的腫瘤疫苗來提高免疫系統(tǒng)對腫瘤的排斥。運(yùn)用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染一種鼠黑色素瘤細(xì)胞系做成瘤苗，轉(zhuǎn)染后的細(xì)胞可分泌GM—CSF，IL-2，IL-4，IL-7，再將瘤苗接種給同源親本鼠及同源異體鼠。發(fā)現(xiàn)瘤苗的致瘤性明顯下降。且對黑色素瘤細(xì)胞產(chǎn)生明顯抑制作用[5][6]。

2 腫瘤疫苗的類型

2.1 樹突狀細(xì)胞腫瘤疫苗 目前最重要和應(yīng)用最廣的腫瘤細(xì)胞疫苗是樹突狀細(xì)胞腫瘤疫苗[7]。首先樹突狀細(xì)胞（DC）是一種高效的專職性抗原提呈細(xì)胞，表現(xiàn)為攝取和加工抗原的能力減弱，特征性高表達(dá)MHC(I類、Ⅱ類)分子、LFA-39(CD58)、ICAM-l(CD54)、CD40、CD80等T細(xì)胞活化輔助因子。其后，它將離開組織，通過淋巴管遷移至T細(xì)胞富積的引流淋巴結(jié)內(nèi)，在此處DC可分泌趨化因子和細(xì)胞因子來發(fā)揮其獨(dú)特功能。因而DC在腫瘤免疫中起著非常重要的作用。自Caux在1992年提出粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(CM-CSF)和腫瘤壞死因子-a（TNF-a）聯(lián)合應(yīng)用成功誘導(dǎo)人CD34干細(xì)胞分化為DC以來，人們逐漸開始用不同組合的細(xì)胞因子從不同組織分化擴(kuò)增出大量純度較高的DC[1]。張艷[2]等研究聯(lián)合樹突狀細(xì)胞負(fù)載膠質(zhì)瘤細(xì)胞腫瘤疫苗治療腦膠質(zhì)瘤結(jié)果顯示采用樹突狀細(xì)胞負(fù)載膠質(zhì)瘤細(xì)胞腫瘤疫苗聯(lián)合術(shù)后放化療治療腦膠質(zhì)瘤患者療效較好，有重要臨床參考價(jià)值。Goozner M[3]研究腫瘤疫苗Provenge可使受試者總生存期延長約4.1個(gè)月，3年的生存率從不到25%提高到接近33%。2010年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)Provenge用于治療晚期前列腺癌。理想的DC疫苗應(yīng)當(dāng)能夠誘導(dǎo)針對不同腫瘤抗原表位的多克隆反應(yīng)，包括CD8和CD4T細(xì)胞反應(yīng)；不誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)，沒有安全隱患；不受受治者M(jìn)HC型別的限制；易于制備和應(yīng)用。

2.2 腫瘤基因工程疫苗

2.2.1 腫瘤基因疫苗 是以相應(yīng)腫瘤抗原肽的基因結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)制得，它也被稱為DNA疫苗，是將編碼某種腫瘤抗原肽的基因片段導(dǎo)入適當(dāng)?shù)妮d體，再用基因重組后的產(chǎn)物(重組DNA)直接或通過抗原遞呈細(xì)胞(APC)給機(jī)體進(jìn)行免疫接種[8]。

2.2.2 轉(zhuǎn)基因疫苗 采用轉(zhuǎn)基因手段以某些功能基因修飾腫瘤細(xì)胞，提高其免疫原性或活化效應(yīng)細(xì)胞的能力是腫瘤疫苗研究的一次飛躍。常用的轉(zhuǎn)基因有細(xì)胞因子基因；MCH基因；抑癌基因與凋亡基因；共刺激分子基因；腫瘤相關(guān)抗原基因；多基因聯(lián)合修飾的腫瘤疫苗。

2.3 多肽類疫苗 CD8+淋巴細(xì)胞識別抗原決定簇多肽，可引發(fā)腫瘤排斥反應(yīng)。常見的有熱休克蛋白-肽類復(fù)合物疫苗和重組蛋白疫苗兩種。在此重點(diǎn)了解熱休克蛋白（HSP）-肽類復(fù)合物疫苗，HSP是廣泛存在于原核和真核生物細(xì)胞中的一類高度保守的蛋白質(zhì)，在細(xì)胞生長、發(fā)育，分化、基因轉(zhuǎn)錄等方面發(fā)揮重要作用。在腫瘤細(xì)胞中，一些HSP家族成員表達(dá)增強(qiáng)，用從中提取的HSP-PCs免疫機(jī)體，可在體內(nèi)誘導(dǎo)多個(gè)腫瘤特異的細(xì)胞毒T細(xì)胞(CTL)活性，特異地殺傷腫瘤細(xì)胞。其中HSP70作為疫苗載體具雙重作用。一是載體作用，在腫瘤疫苗的構(gòu)建中，起支架作用，吸收腫瘤肽；二是佐劑作用，HSP70—腫瘤肽一旦進(jìn)入免疫系統(tǒng)，HSP70可發(fā)揮佐劑效應(yīng)，將腫瘤肽高效呈遞給機(jī)體免疫系統(tǒng)。一些來自腫瘤細(xì)胞表面的單純抗原肽和某些致癌病毒侵入正常細(xì)胞后表達(dá)呈現(xiàn)在細(xì)胞表面的肽段只能產(chǎn)生很弱的細(xì)胞免疫應(yīng)答；來自正常組織的單一的HSP(HSP70，HSP60，HSP90等)本身也不能產(chǎn)生腫瘤免疫應(yīng)答，而當(dāng)與HSP結(jié)合形成HSP—肽復(fù)合物后活化CTL的能力是單純肽和HSP的幾百倍。

2.4 其它類型疫苗

2.4.1 核酸疫苗 通過人工構(gòu)建的DNA質(zhì)粒或RNA接種于人體細(xì)胞核．持續(xù)表達(dá)TAA：誘發(fā)免疫反應(yīng)。Malone等制備了RNA疫苗。體外導(dǎo)入細(xì)胞后成功地表達(dá)了翻譯蛋白，Conry在此基礎(chǔ)上構(gòu)建了編碼CEA的mRNA疫苗，體外導(dǎo)入CEA陰性細(xì)胞，細(xì)胞轉(zhuǎn)為CEA陽性．機(jī)注小鼠后產(chǎn)生CEA抗體。

2.4.2 病毒類腫瘤疫苗 ①感染病毒類疫苗現(xiàn)在利用新城雞瘟病毒制備的自體疫苗對患者的治療已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段。②重組病毒疫苗Hamiltn等所進(jìn)行的臨床實(shí)驗(yàn)，將可表達(dá)CEA抗原的重組牛痘疫苗接種于病人．可見患者外周血中針對CEA抗原產(chǎn)生的特異性免疫反應(yīng)的T細(xì)胞增多了。

2.4.3 碳水化合物類疫苗 Carr等[4]選用21例晚期乳癌患者，應(yīng)用嗜神經(jīng)節(jié)苷脂作為疫苗，提高了患者體內(nèi)針對癌細(xì)胞的補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。

3 腫瘤疫苗的發(fā)展

腫瘤疫苗作為治療腫瘤的重要方法，它的發(fā)展不容忽視，目前隨著基因轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)、腫瘤免疫、分子生物學(xué)以及促抗腫瘤反應(yīng)方法的不斷發(fā)展，我們應(yīng)當(dāng)尋求發(fā)展新的更特異的腫瘤疫苗。當(dāng)然，與此同時(shí)，還有很多我們不可忽視的問題，任何一種疫苗都有其缺點(diǎn)，但也不完全排除其注人體內(nèi)致瘤的可能性。因此，在利用腫瘤疫苗治療腫瘤的同時(shí)，我們應(yīng)當(dāng)注意到疫苗本身的不穩(wěn)定性，及其本身存在的風(fēng)險(xiǎn)性，努力做到利用好其治療作用，杜絕其危險(xiǎn)性的發(fā)生。