遼寧省沈陽(yáng)市藥品不良反應(yīng)和醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)中心（110001）韓峰超 林瑞紅 李晶羽

遼寧省沈陽(yáng)市食品藥品監(jiān)督管理局（110000）班向東

鹽酸氨溴索注射劑在臨床上使用廣泛，主要用于急慢性呼吸道疾病、早產(chǎn)兒及新生兒呼吸窘迫綜合征和術(shù)后肺部并發(fā)癥的預(yù)防性治療。國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)顯示，鹽酸氨溴索注射劑存在一定的安全隱患[1]。沈陽(yáng)市中心收集匯總了近3年來(lái)沈陽(yáng)地區(qū)上報(bào)涉及鹽酸氨溴索注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)病例，從醫(yī)療機(jī)構(gòu)收集涉及8家生產(chǎn)企業(yè)的藥品說(shuō)明書，進(jìn)行匯總分析。

1 鹽酸氨溴索注射劑藥品說(shuō)明書的相關(guān)情況

該品種的8份說(shuō)明書，基本信息均健全，修訂日期均在2012年9月3日《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第49期）警惕鹽酸氨溴索注射劑的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)》發(fā)布之后，已按相關(guān)要求修改符合《藥品說(shuō)明書和標(biāo)簽管理》（局令第24號(hào)）中“及時(shí)修訂”的規(guī)定[2]?！揪妗啃畔⒎稀端幤氛f(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》第八條規(guī)定“提出增加警示語(yǔ)標(biāo)志的，應(yīng)當(dāng)在說(shuō)明書標(biāo)題下以醒目的黑體字注明”的要求。

1.1 各生產(chǎn)企業(yè)在藥品說(shuō)明書的【適應(yīng)癥】項(xiàng)下，均稱適用于“支氣管哮喘的祛痰”。但按藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第49期）建議，在【注意事項(xiàng)】中有“有過(guò)敏史和高敏狀態(tài)(如支氣管哮喘等氣道高反應(yīng))的患者應(yīng)慎用”或“支氣管纖毛運(yùn)動(dòng)功能受阻及呼吸道出現(xiàn)大量分泌物的患者(惡性纖毛綜合征患者等，可能有出現(xiàn)分泌物阻塞氣道的危險(xiǎn))慎用”內(nèi)容，二者存在交叉，僅以正常字體做一般敘述，是否合適值得商榷。臨床應(yīng)用應(yīng)保持警惕，綜合患者實(shí)際情況加以考慮。

1.2 8份藥品說(shuō)明書均有提示“本品不能與PH大于6.3的其它溶液混合使用”，但表述方式存在差別：有的企業(yè)，以黑體【警告】方式，將內(nèi)容置于藥品說(shuō)明書首頁(yè)頂部。但是大多數(shù)企業(yè)，將內(nèi)容置于說(shuō)明書書正文【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下，正常字體標(biāo)注。二者比較，第一種形式中的位置和格式都更直觀醒目，警示效果也更加顯著。

藥品說(shuō)明書是藥品情況最基本、最重要的信息源，是醫(yī)生開方、藥師調(diào)配、護(hù)理給藥，患者治療的重要依據(jù)，是藥品生產(chǎn)和供應(yīng)部門向醫(yī)藥衛(wèi)生人員、人民群眾宣傳介紹藥品特性、安全用藥、指導(dǎo)合理和普及醫(yī)藥知識(shí)的主要媒介[3]。藥品說(shuō)明書中文字描述必須完整、準(zhǔn)確、清晰、易懂。關(guān)鍵信息應(yīng)做到醒目，充分、易理解。

藥品說(shuō)明書格式和表述方式的差異體現(xiàn)了生產(chǎn)企業(yè)的不同理念和對(duì)關(guān)鍵信息的重視程度。這種差別，在傳達(dá)和溝通過(guò)程中，會(huì)直接影響閱讀者接受信息的速度和完整程度，對(duì)安全用藥產(chǎn)生影響。

2 臨床用藥探討

2.1 該品種上市后安全性監(jiān)測(cè)有嚴(yán)重過(guò)敏性休克的報(bào)告，對(duì)特殊人群、有過(guò)敏史和高敏狀態(tài)患者慎用，兒童群體發(fā)生不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)更高[1]。專家建議對(duì)于老年、兒童應(yīng)考慮其他給藥途徑，如口服、霧化吸入等。危重患者在靜脈用藥時(shí)，注意輸液速度不易過(guò)快，并嚴(yán)密觀察。

2.2 該品種說(shuō)明書中均提出了使用時(shí)應(yīng)注意PH值的警告或注意事項(xiàng)，說(shuō)明書中規(guī)定“本品（PH5.0）不能與PH大于6.3的其他溶液混合，因?yàn)镻H值增加會(huì)導(dǎo)致本品游離堿沉淀?！钡?9期信息通報(bào)指出，避免與偏堿性液體、頭孢類抗生素、中藥注射劑等配伍用藥。

《中國(guó)醫(yī)師藥師臨床用藥指南》合理用藥須知，提示有169種注射藥品與鹽酸氨溴索存在配伍禁忌，原因可能與弱酸弱堿鹽隨PH值變化，溶解度降低，析出結(jié)晶有關(guān)。指南中列出配伍禁忌藥品的范圍更廣泛，包括抗壞血酸等。

2.3 第49期信息通報(bào)中明確提出“嚴(yán)禁鹽酸氨溴索注射劑與其他藥品混合同瓶滴注”和“緩慢滴注”等要求，結(jié)合實(shí)際中涉及氨溴索注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告，多伴隨聯(lián)合用藥的情況，臨床用藥時(shí)，對(duì)多品種聯(lián)合用藥，應(yīng)謹(jǐn)慎處理，注意換藥時(shí)藥物殘留對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生的影響。

2.4 歐洲藥品管理局（EMA）藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）在2015年1月14日發(fā)布的評(píng)估結(jié)果證實(shí)了已知的鹽酸氨溴索誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，盡管風(fēng)險(xiǎn)很小，同時(shí)還確認(rèn)了與此藥物相關(guān)的、較低的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。但鑒于嚴(yán)重皮膚反應(yīng)（SCARSs）包括多形性紅斑和史蒂文斯—約翰遜綜合征與鹽酸氨溴索和鹽酸溴已新的藥物存在關(guān)聯(lián)，PRAC建議在產(chǎn)品說(shuō)明書中添加嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)信息，并建議在發(fā)生嚴(yán)重皮膚反應(yīng)癥狀之后立即停藥[4]。

因此，需要臨床工作人員醫(yī)生、護(hù)士、藥師，仔細(xì)閱讀藥品說(shuō)明書，及時(shí)關(guān)注說(shuō)明書更新的變化，關(guān)注《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》等最新提示的藥品風(fēng)險(xiǎn)信息，為臨床合理用藥提供更加有力的保障。

藥品生產(chǎn)企業(yè)亦有責(zé)任及時(shí)關(guān)注、考察上市后藥品的安全性，根據(jù)考察結(jié)果和國(guó)家相關(guān)要求及時(shí)完善藥品說(shuō)明書的信息，及時(shí)告知和反饋給醫(yī)務(wù)人員，做好安全用藥宣傳，促進(jìn)臨床合理用藥。

2.5 鹽酸氨溴索注射劑與其他藥品一樣，存在超藥品說(shuō)明書用藥的問(wèn)題，我們收集的ADR病例報(bào)告中也存在此情況，甚至有嚴(yán)重不合理用藥導(dǎo)致ADR病例的發(fā)生。在國(guó)外，如FDA明確表示“不強(qiáng)迫醫(yī)生必須完全遵守官方批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書用法”。藥品說(shuō)明書用法往往滯后于科學(xué)知識(shí)文獻(xiàn)，若“藥品說(shuō)明書之外的用法”是根據(jù)合理的科學(xué)理論、專家意見或臨床對(duì)照試驗(yàn)獲得的，是為了患者的利益，沒(méi)有欺騙行為，“藥品說(shuō)明書之外的用法”就是合理的。在我國(guó)“藥品說(shuō)明書之外的用法”現(xiàn)象是客觀存在的，在臨床實(shí)踐中具有一定的科學(xué)性、合理性和必要性，但同時(shí)也存在巨大的法律風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)建立規(guī)范使用“藥品說(shuō)明書外的用法”的制度，保證超說(shuō)明書用藥行為的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，在患者獲得充分的知情和同意的基礎(chǔ)上[5]，最大限度的保護(hù)醫(yī)生的醫(yī)療行為。