何 渡，丁千山

0 引言

甘草酸對生物、化學、物理等因素引起的肝細胞損傷具有顯著的保護效應。其可以促進細胞對氧化應激的防御能力，并通過調控炎癥相關分子，減弱炎癥反應、拮抗病毒感染，降低機體損傷［1］。異甘草酸鎂是甘草酸經過堿催化、異構化后成鹽精制而成，已經廣泛用于臨床，是常見的護肝降酶藥物，多項臨床研究已經證實了該藥在護肝應用中的有效性和安全性［2-3］。最近研究發(fā)現(xiàn)，作為具有顯著抗炎、抗氧化效應、抗病原體活性的藥物，異甘草酸鎂的應用前景可能更廣泛。一系列研究已經在動物模型和臨床病例中證實，甘草酸對多種肝外疾病具有潛在的治療效應。本文對相關研究進行綜述，以推動甘草酸及相關制劑在更多疾病中的研究和臨床應用。

1 甘草酸對缺血－再灌注所致器官損傷的保護作用

器官缺血性疾病如心肌梗死、腦梗死、腎前性腎衰等是嚴重危害人類生命的一類疾病。在缺血性疾病的診療過程中，對器官造成損傷主要是由器官恢復血液供應后，過量的氧化自由基攻擊細胞造成的。如何有效保護缺血－再灌注過程中的細胞和組織，是臨床治療中的難題。缺血－再灌注是導致急性腎損傷、慢性腎衰和腎移植失敗的常見原因。利用缺血再灌注腎損傷動物模型，Ye等［1］證實，甘草酸可以抑制一系列炎性因子，如腫瘤壞死因子 α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、干擾素 γ(Interferon γ，IFN-γ)、白介素 1β(Interleukin-1β，IL-1β)和白介素 6(Interleukin-6，IL-6)的表達，降低腎組織中凋亡細胞的數目，顯著降低動物模型血清中的肌酐和尿素氮的水平。

無論是使用內科用藥、介入手術、搭橋手術治療急性冠狀動脈梗阻性疾病，心肌缺血再灌注損傷都是重大的臨床問題。高遷移率族蛋白1(High mobility group box-B1，HMGB1)是一種損傷應激蛋白，甘草酸可以抑制該蛋白的細胞因子活性［4］。利用小鼠動物模型，Zhai等［4］證實甘草酸可以通過抑制HMGB1，阻止磷酸化c-Jun氨基末端激酶/bcl-2相關X蛋白(p-c-Jun N-terminal kinase/BCL2-associated X protein，pJNK/Bax)信號通路，從而抑制心肌細胞的凋亡，表現(xiàn)為缺血－再灌注后，小鼠心肌梗死的面積較對照組顯著減少。而在大鼠大腦缺血－再灌注損傷模型中，甘草酸可以通過抑制HMGB1，調控pJNK、p38信號通路，減少TNF-α，誘導型一氧化氮合酶(Inducible nitricoxide synthase，iNOS)、IL-1β 和 IL-6等炎性因子的釋放，緩解大腦損傷［5］。

2 甘草酸對神經系統(tǒng)損傷的保護作用

甘草酸除了能夠減緩缺血－再灌注損傷導致的腦損傷，對其他多種原因造成神經系統(tǒng)損傷的動物模型均有良好的治療效應。

如LPS誘導小鼠神經系統(tǒng)損傷后，使用甘草酸治療，結果腦組織中炎性因子表達顯著下降;利用水迷宮實驗證實，甘草酸可以改善小鼠的記憶損傷［6］。提示甘草酸可能用于治療神經系統(tǒng)炎癥病變導致的認知障礙，如阿爾茨海默病等。

在小鼠的癲疒間模型中，甘草酸可以通過抑制HMGB1在海馬中的產生和釋放，抑制一系列炎癥因子的表達，從而起到保護神經系統(tǒng)的作用［7］。而在小鼠腦外傷的模型中，甘草酸可以減少HMGB1與晚期糖基化終產物受體(Receptor for advanced glycation end product，RAGE)的結合，降低 TNF-α、IFN-γ、IL-1β 的釋放，降低神經系統(tǒng)損傷［8］。在小鼠缺血性腦卒中模型、海馬損傷等模型中也得出類似的結論［9-11］。

甘草酸除了可以保護中樞神經系統(tǒng)，對外周神經系統(tǒng)也有保護作用，如:甘草酸還可以通過下調p75NTR的表達，促進小鼠坐骨神經損傷模型中神經組織的修復［12］。

3 甘草酸對炎癥相關疾病的治療作用

燒傷患者創(chuàng)面的假單胞菌感染是燒傷患者常見的細菌感染，表皮角質細胞分泌的β防御素(βdefensins，HBDs)在此過程中具有重要的天然免疫作用。研究發(fā)現(xiàn)，甘草酸可以抑制動物模型中表皮角質細胞分泌的HBDs拮抗分子，如IL-10和CC族趨化性細胞因子配體2［Chemokine(C-C motif)ligand 2，CCL2］，促進HBDs的分泌，減輕病情的嚴重程度［13-14］。

另外，甘草酸可以抑制黏蛋白粘液素5AC(Mucin 5AC，MUC5AC)的轉錄活性，造成其表達下降，同時抑制呼吸道腺體分泌粘液增多和杯狀細胞過度增殖［15-16］;通過抑制肺上皮細胞線粒體的功能紊亂，減少 Caspase通路的激活、活性氧(Reactive oxygen species，ROS)的形成和還原型谷胱甘肽的消耗，對肺上皮細胞起到保護作用［17］。以上研究結果提示，甘草酸可以緩解由病毒或細菌誘發(fā)的呼吸道炎癥。也有研究直接證實了甘草酸可以抑制病原體，如:甘草酸可以抑制流感病毒進入細胞，并抑制H5N1流感病毒誘導的單核－巨噬細胞釋放炎性因子，如CXC族趨化因子配體10［Chemokine(C-X-C motif)ligand 10，CXCL10］、CCL5和IL-6，并阻遏H5N1誘導的上皮細胞凋亡［18-19］。Ni等［20］在動物模型中證實，甘草酸可以通過抑制環(huán)氧酶(Cyclooxygenase 2，COX-2)和iNOS的表達，緩解細菌細胞壁成分－脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)誘導的急性肺損傷。甘草酸還能夠抑制柯薩奇病毒B3對心肌組織的感染，緩解該病毒誘導的患有心肌炎小鼠的病情［21］。在豬敗血癥模型中，甘草酸可以調控系統(tǒng)炎癥反應，降低一系列炎性因子的表達，可以有效保護重要器官［22］。

除了病原體導致的炎癥，甘草酸還可以緩解其他類型炎癥，如胰腺炎。腺泡細胞被大量白細胞浸潤后出現(xiàn)損傷反應是急性胰腺炎的重要病理過程。有報道，甘草酸治療可以顯著降低小鼠急性胰腺炎模型血清中的單核細胞趨化蛋白1(Monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)、CXCL2、IL-6、TNF-α 和髓過氧化物酶(Myeloperoxidase，MPO)的表達水平;胰腺組織中的單核細胞浸潤減輕，血清中淀粉酶和脂肪酶含量下降，提示甘草酸可能用于治療急性胰腺炎，緩解該疾病的病情［23-24］。

4 甘草酸對免疫功能紊亂相關疾病的治療作用

免疫相關疾病往往伴隨著多種炎性因子的異常表達，作為一種抗炎藥物，甘草酸也可能用于治療免疫相關疾病。

對小鼠哮喘模型進行解剖和肺組織病理檢查發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相較，甘草酸試驗組的小鼠肺組織杯狀細胞數目、肥大細胞數目、基底膜厚度、上皮細胞下平滑肌層數等均減少，表明甘草酸可以抑制哮喘發(fā)病過程中的變態(tài)反應和組織重構;甘草酸試驗組的以上指標與地塞米松治療組比較差異無統(tǒng)計學意義，考慮到激素類藥物的不良反應，甘草酸可能作為治療哮喘的替代藥物，但需要更系統(tǒng)深入的臨床對照研究證實這一假設［25-26］。

腎病綜合征是一種自身免疫性疾病，在患者體內有異常的免疫反應。研究發(fā)現(xiàn)，甘草酸可以減緩腎病綜合征大鼠模型腎臟組織中炎性細胞浸潤，抑制組織中炎癥相關分子如層粘連蛋白(Laminine，LN)、纖維連接蛋白(Fibronectin，F(xiàn)N)、膠原蛋白(Collagen，COL)、轉化生長因子 β1(Transforming growth factor beta1，TGF-β1)和結締組織生長因子(Connective tissue growth factor，CTGF)的表達，降低大鼠血清肌酐、尿素氮等指標［27］。銀屑病患者常使用紫外治療，但是紫外治療可提高基底膜蛋白的免疫源性，導致自身抗體的形成，進而導致大皰性天皰瘡的發(fā)生。出現(xiàn)以上癥狀的患者較為罕見，因而也缺少標準的治療方案。Si等［28］證實，在使用甲氨蝶呤結合甘草酸治療后，1例有上述癥狀的患者，病情得到了顯著緩解。

除以上疾病，甘草酸還對患有炎癥性腸?。?9-30］、過敏性鼻炎［31］的動物模型有良好的治療作用，經過治療，甘草酸治療組的動物病灶或血清的炎性浸潤減少，病情緩解。

5 甘草酸在其他疾病中的應用

患有代謝綜合征的大鼠肌肉組織中，過氧化物酶體增殖活化受體γ(Peroxisome proliferator activated receptor gamma，PPAR-γ)及葡萄糖轉運蛋白4(Glucose transporter 4，Glut-4)表達水平下降，而對動物腹腔注射甘草酸后，以上2種蛋白的表達上調，動物的胰島素抵抗和高血糖得到緩解［32］。結果表明，甘草酸可以調節(jié)脂肪酸氧化及糖代謝穩(wěn)態(tài)，可作為治療代謝綜合征的潛在藥物。Sen等［33］得到相似結論，甘草酸可緩解鏈脲霉素誘導的糖尿病小鼠的病情。

甘草酸在腫瘤治療中的作用。Huang等［34］研究證實，甘草酸可以通過抑制血栓素合成酶(Thromboxane synthase，TxAS)的表達和活性，抑制肺腺癌細胞系A549細胞增殖。另有研究證實，甘草酸可以在體外誘導前列腺癌細胞系DU-145、LNCaP，肝癌細胞系HLC，早幼粒細胞系白血病HL60和胃癌細胞系KATOⅢ的凋亡［35-36］。動物試驗證實，甘草酸可以降低雌激素相關子宮內膜癌在小鼠中的發(fā)病率［37］。

6 結語

以往國內外對于甘草酸在治療肝炎、肝硬化、藥物性等致肝損害的研究較多，但近年研究發(fā)現(xiàn)甘草酸的應用價值可能更廣。本文系統(tǒng)總結了甘草酸在肝外疾病中的研究進展。未來對甘草酸的研究，可以從以下3個方向開展。

首先，如前文所述，甘草酸在肝外疾病的研究大多是基于動物模型或者細胞實驗，尚缺少嚴謹的臨床研究。由于甘草酸的安全性已經得到證實，若要研究甘草酸在治療某一種疾病中的功效，可以開展更嚴謹的多中心、大樣本的隨機對照臨床研究，為甘草酸的臨床應用提供直接的循證醫(yī)學證據。

其次，甘草酸的功能不僅限于直接治療疾病，還可能用于緩解其他藥物使用過程中產生的不良反應。如皮質醇類藥物可以誘導眼內壓增高，對于敏感者會造成青光眼或者加重青光眼的癥狀。有報道，甘草酸可以顯著抑制皮質醇類藥物－曲安奈德誘導的新西蘭白兔眼內壓增高［38］。提示對于敏感患者，甘草酸可以作為皮質醇藥物的補充藥物，預防或治療后者造成的眼內壓增高。此外，甘草酸可以提高多種藥物的治療作用，其機制是可以增加細胞膜的通透性，促進細胞對藥物的生物利用率［39］。目前，關于甘草酸在這兩個領域的研究較少，所以在臨床中，甘草酸與其他藥物配伍對療效的影響，也是非常有意義的研究方向。

最后，需要注意的是，目前應用于護肝降酶治療的異甘草酸鎂具有高度的肝臟親和性。所以，如何通過對甘草酸進行改構和修飾，提高藥物在其他器官和組織中的富集程度，對于推廣甘草酸類藥物的應用具有決定性意義。

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