盛環(huán)良 常 誠

(1 南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京,210029； 2 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，南京,210029)

大黃改善認(rèn)知功能研究進(jìn)展

盛環(huán)良1常 誠2

(1 南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京,210029； 2 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，南京,210029)

認(rèn)知功能減退作為臨床癥狀，主要屬血管性認(rèn)知功能障礙(VCI)和阿爾茲海默病(AD)范疇。中醫(yī)對癡呆的病機(jī)認(rèn)識，認(rèn)為“腦消髓減”為疾病基礎(chǔ)，“痰瘀阻絡(luò)”為標(biāo)，近年更發(fā)展癡呆的“毒損腦絡(luò)”的病機(jī)。大黃具有“以通為補(bǔ)”的作用,并能通腑降濁、活血祛瘀、清熱解毒，能針對癡呆“腦消髓減、痰瘀阻絡(luò)、毒損腦絡(luò)”的病機(jī)，可以很好的運(yùn)用于認(rèn)知功能的改善。近年對大黃成分的藥理研究表明大黃抗氧化作用較為突出，具有抗衰老作用，能改善老年人的認(rèn)知功能。同時，對大黃“蕩滌腸胃”的作用研究顯示，確有“推陳致新”的作用，減少體內(nèi)腸源性內(nèi)毒素的集聚，對認(rèn)知功能有改善作用。

大黃；認(rèn)知功能；老年性癡呆；毒損腦絡(luò)；通腑降濁

大黃為蓼科植物掌葉大黃、唐古特大黃或藥用大黃的干燥根及根莖。性味苦、寒。歸脾、胃、大腸、肝、心經(jīng)。具有瀉下攻積、清熱瀉火、解毒、活血祛瘀之功。臨床上大黃能很好的運(yùn)用于老年認(rèn)知功能的減退，現(xiàn)代藥理成分研究也證實其有抗氧化、清除內(nèi)毒素的作用，對認(rèn)知功能有很好的改善作用。我們對此作一系統(tǒng)綜述。

1 中醫(yī)認(rèn)知功能減退的認(rèn)識

認(rèn)知功能障礙主要屬西醫(yī)的老年性癡呆范疇，包括血管性認(rèn)知功能障礙(VCI)和阿爾茲海默病(AD)。中醫(yī)癡呆命名始見于《景岳全書·雜證謨·癲狂癡呆》：“癡呆證，凡平素?zé)o痰，而或以郁結(jié)，或以不遂，或以思慮，或以疑惑，或以驚恐，而漸至癡呆”。中醫(yī)文獻(xiàn)多有相關(guān)癥狀及病機(jī)的描述，屬中醫(yī)“癡呆”“呆病”“健忘”“善忘”“郁證”“癲狂”“虛勞”“痿證”等病名范疇。一般認(rèn)為癡呆的發(fā)病病位在腦，病機(jī)以“髓海不足，腦消髓減”為本，“痰濁瘀血”為標(biāo)，病理屬本虛標(biāo)實，近人更提出“毒損腦絡(luò)”的病機(jī)。

1.1 髓海不足 早在《靈樞·海論》就有論述：“腦為髓?！韬２蛔悖瑒t腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩暈，目無所見，懈怠安臥。”提出“腦消髓減”是基本病機(jī)?！夺t(yī)學(xué)心悟》[1]曰:“腎主智，腎虛則智不足”。王清任指出“年高無記憶者，腦髓漸空”。汪昂在《本草備要·辛夷》[2]中指出“：人之記性，皆在腦中。小兒善忘者，腦未滿也，老人善忘者，腦漸空也”。說明腎精虧虛，腦髓消減，神機(jī)失用是癡呆認(rèn)知減退的基本病機(jī)。心為君主之官，主神明，是人精神意識思維活動的主宰。腎藏精生髓充腦，“靈機(jī)記性在腦”。《醫(yī)方集解·補(bǔ)養(yǎng)之劑》曰：“人之精與志，皆藏于腎，腎精不足則志氣衰，不能上通于心，故迷惑善忘也”。陳士鐸《辨證錄》曰：“人有老年而健忘者，近事多不記憶，雖人述其前事。猶若茫然，此真健忘之極也，人以為心血之涸，誰知腎水之竭乎”。說明心與腎在癡呆發(fā)病中密切相關(guān)，特別指出腎精不足在發(fā)病過程中的基礎(chǔ)作用。張春燕等[3]臨床觀察補(bǔ)腎益智湯對VCI患者的療效，結(jié)果補(bǔ)腎益智湯組Berg評分、MMSE評分優(yōu)于對照組，總有效率高于對照組。安紅梅等[4]對補(bǔ)腎填精方的實驗研究，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期受到影響，減緩了細(xì)胞衰老,并可改善D半乳糖衰老模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，提高腦組織的抗氧化能力，減緩腦細(xì)胞衰老的進(jìn)程；顯著改善Aβ1-40老年癡呆大鼠模型海馬CA1區(qū)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，減少突觸喪失。說明腎精虧虛、髓海不足是老年癡呆癥的基本病機(jī)。

1.2 痰濁瘀血 《素問·調(diào)經(jīng)論》：“血并于下，氣并于上，亂而善忘?！敝赋鰵庋鎭y，神機(jī)失用也可致病。《傷寒論·辨陽明病脈證并治法》[5]云：“陽明證，其人喜忘者，必有蓄血。所以然者，本久有瘀血，故令喜忘”說明瘀血可致發(fā)病。清.王清任《醫(yī)林改錯》也提出瘀血為病理因素可引發(fā)認(rèn)知減退：“凡有瘀血也，令人善忘”。清.陳士鐸其《辨證錄》[6]曰：“大約其始也，起于肝之郁；其終也，由于胃之氣衰。肝郁則木克土，而痰不能化；胃衰則土不制水，而痰不能消。于是痰積于胸中，盤踞于心外，使神明不清而成呆病矣”，指出肝郁痰阻在發(fā)病過程中的作用，提出“開郁逐痰，健胃通氣”的治法。羅佳琪等[7]發(fā)現(xiàn)活血化痰方組治療后的MMSE積分明顯提高，其血清總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白水平較對照組相比明顯下降，凝血酶時間水平明顯延長，對非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙有效。侯仙明等[8]用活血、補(bǔ)腎、化痰三種方法對血管性癡呆大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)三種方法均能提高血管性癡呆鼠腦組織的超氧化物歧化酶活性、降低一氧化氮含量的作用,而且活血法優(yōu)于補(bǔ)腎法，補(bǔ)腎法優(yōu)于化痰法。說明痰濁瘀血為老年性癡呆發(fā)病的重要因素。

1.3 近代研究 王永炎[9]院士經(jīng)長期實踐，對中風(fēng)病提出“毒損腦絡(luò)”理論，認(rèn)為內(nèi)生濁毒系臟腑功能和氣血運(yùn)行失常使體內(nèi)的生理或病理產(chǎn)物不能及時排出，蘊(yùn)積體內(nèi)過多而生成。李澎濤課題組[10]對“毒損腦絡(luò)”理論進(jìn)行深入研究，并有所發(fā)揮。傳統(tǒng)認(rèn)為絡(luò)脈是氣血運(yùn)行的通道，氣血通過絡(luò)脈滲灌營養(yǎng)全身，營衛(wèi)之氣在絡(luò)脈交匯協(xié)調(diào)。基于這種絡(luò)脈微循環(huán)的認(rèn)識，“毒損腦絡(luò)”理論最初是對中風(fēng)病機(jī)提出的理論，在血管性癡呆的中醫(yī)研究中得到發(fā)展，二者在病理上一脈相承。王永炎院士[11]認(rèn)為，“絡(luò)脈應(yīng)包括氣絡(luò)和血絡(luò)，氣絡(luò)與血絡(luò)相伴而行，絡(luò)脈之血絡(luò)大致相當(dāng)于西醫(yī)微循環(huán)系統(tǒng)，而氣絡(luò)的結(jié)構(gòu)的定位并非微循環(huán)系統(tǒng)，其內(nèi)涵是否與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)有關(guān)還有待探討”。據(jù)此，蘇芮等[12]認(rèn)為“毒損腦絡(luò)”的“絡(luò)”所涵括的病位不僅僅是微循環(huán)系統(tǒng)，“絡(luò)”有“網(wǎng)絡(luò)”“聯(lián)絡(luò)”之意，絡(luò)脈分布廣泛，不僅是血液運(yùn)行的通道，而且還是氣機(jī)上下內(nèi)外運(yùn)行的通路，神經(jīng)細(xì)胞膜有信息傳遞功能，當(dāng)屬“氣絡(luò)”范疇，由此將“毒損腦絡(luò)”理論指導(dǎo)阿爾茲海默病的研究中。正常生理條件下大腦神經(jīng)元會產(chǎn)生少量Aβ蛋白，Aβ異常沉積被認(rèn)為是阿爾茲海默病的重要原因，并且產(chǎn)生慢性炎癥、氧自由基等病理過程，可以歸屬到“毒”的范疇。針對“毒損腦絡(luò)”的病機(jī)，現(xiàn)代醫(yī)家提出“解毒通絡(luò)”的治法，通腑化痰法在中風(fēng)病急性期的應(yīng)用是這一治法最早的體現(xiàn)。王昀等[13]觀察不同劑量的解毒通絡(luò)方對腦缺血損傷后大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響，提示解毒通絡(luò)方能夠明顯改善血管性癡呆大鼠的空間探索與定向能力，提高其學(xué)習(xí)與再學(xué)習(xí)能力。劉洋[14]在基于“毒損腦絡(luò)”病機(jī)理論在阿爾茲海默病的機(jī)制研究中，運(yùn)通Aβ1-40蛋白片段造模，在解毒通絡(luò)藥物對擬AD損傷大鼠腦組織的保護(hù)作用研究，發(fā)現(xiàn)以通絡(luò)救腦注射液為代表的解毒通絡(luò)方藥能夠減輕AD大鼠認(rèn)知功能障礙,緩解腦部組織結(jié)構(gòu)及功能的損傷。

2 大黃在改善認(rèn)知的研究

2.1 大黃的中醫(yī)臨床研究 田金洲等[14]研究復(fù)方大黃制劑對老年人記憶影響的研究，結(jié)果顯示治療組改善記憶，縮短排便時間，降低血過氧化脂質(zhì)(LPO)含量，提高紅細(xì)胞中過氧化物歧化酶(SODS)活性。說明復(fù)方大黃制劑能夠改善老年人排便，排毒降濁，能抗氧化衰老、改善老年人記憶。田金洲[15]認(rèn)為大黃有以通為補(bǔ)的功效，促進(jìn)胃腸系統(tǒng)降濁受納，并認(rèn)為“濁”是腸道內(nèi)毒素，可能損傷機(jī)體，促進(jìn)氧化衰老。大黃“以通為補(bǔ)”之說，不僅說明在大黃復(fù)方制劑中大黃能夠促進(jìn)補(bǔ)益藥物的補(bǔ)益作用，更好的發(fā)揮“補(bǔ)腎填精”的作用，而且大黃具有活血化瘀的功效，能消痰濁瘀血通絡(luò)，能通腑降濁，解火熱毒邪，對應(yīng)中醫(yī)“腦消髓減、痰瘀阻絡(luò)、毒損腦絡(luò)”的癡呆病機(jī)，為大黃運(yùn)用于癡呆等認(rèn)知功能減退的復(fù)方中提供了理論依據(jù)。符為明教授[16]創(chuàng)制的“腦絡(luò)通”沖劑以大黃為君藥，佐以化痰祛瘀、補(bǔ)益肝腎藥物治療老年性血管性癡呆，臨床研究驗證病例168例,其中腦絡(luò)通沖劑組106例,愈顯率為66.04%,對照組62例,愈顯率為41.94%,經(jīng)Ridit檢驗,2組療效有統(tǒng)計學(xué)意義(R1=0.4621,R2=0.5648,U=2.23,P<0.05)。

2.2 大黃的實驗研究

2.2.1 抗氧化與認(rèn)知改善 氧自由基損傷是人衰老的重要學(xué)說之一。腦神經(jīng)元細(xì)胞膜含豐富的脂質(zhì)，容易受自由基氧化損傷，是抗衰老研究的重點(diǎn)，也是神經(jīng)保護(hù)研究的熱點(diǎn)。自由基主要通過以下幾個環(huán)節(jié)引神經(jīng)細(xì)胞損傷：1)自由基引起膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，攻擊細(xì)胞膜中不飽和脂肪酸分子的丙烯雙鍵，造成細(xì)胞間成分的交聯(lián)，破環(huán)膜的正常結(jié)構(gòu)，促進(jìn)自由基及前列腺素、血栓素、白三烯等的生成，減少ATP生成，細(xì)胞能量代謝障礙加重；2)自由基不僅使蛋白質(zhì)喪失原有的結(jié)構(gòu)與功能，還可干擾和抑制蛋白質(zhì)的合成，進(jìn)而導(dǎo)致許多重要酶系的失活；3)破壞核酸與染色體；4)自由基攻擊核酸堿基，造成堿基的化學(xué)修飾，還可以導(dǎo)致蛋白質(zhì)與DNA或DNA鏈之間產(chǎn)生交聯(lián)，使細(xì)胞正常功能受損。人體內(nèi)存在抗氧化的系統(tǒng)，維持人體自由基氧化的平衡，主要包括超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase，SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione Peroxidase，GSH-Px)、過氧化氫酶(Catalase，CAT)、谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶(Glutathione S-transferase，GST)等，這些酶類促進(jìn)氧自由基的轉(zhuǎn)化，清除自由基，對機(jī)體的氧化、抗氧化平衡起著至關(guān)重要的作用，保護(hù)機(jī)體免受損傷，其活性間接反應(yīng)了機(jī)體抗氧化能力。丙二醛(Malondialdehyde，MDA)是細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化裂解產(chǎn)物之一，測試丙二醛的量不僅可反映出組織內(nèi)脂質(zhì)過氧化的程度，還能間接反映出細(xì)胞損傷的程度，因此，SOD、GSH-PX與MDA常同時被用來評價抗氧自由基的價值。羅志毅等[17]采用電子自旋共振技術(shù)(ESR)分別檢測大黃相關(guān)成分對O2-的清除作用，清除能力大黃酸>大黃酚>大黃素>大黃素甲醚>蘆薈大黃素。說明大黃相關(guān)成分具有抗氧化作用。

張艷超等[18]探討大黃素對缺氧腦損傷及大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響，實驗發(fā)現(xiàn)缺氧環(huán)境下大鼠腦SOD活性降低、MDA水平及腦組織含水量上升，提示缺氧性腦水腫及自由基損傷。大黃素組腦MDA水平及鼠腦組織含水量低于對照組，能提高腦SOD活性，縮短避潛伏期及逃避路徑。王樹、張丹參等[19]建立缺血再灌注損傷模型，大黃酚組電擊次數(shù)、電擊時間均小于對照組，主動避讓時間較對照組縮短，大黃酚組的SOD和GSH-PX活性高于對照組，說明大黃酚能提高機(jī)體抗氧化能力；同時大黃酚組能明顯延長NaNO2注射小鼠的缺氧生存時間，說明大黃酚有抗缺氧作用。

2.2.2 通腑降濁與認(rèn)知改善 田金洲等[15]的研究，通腑益智的中醫(yī)理論基礎(chǔ)為“以通為補(bǔ)、降濁益智”，認(rèn)為腑氣不通影響氣血生化，糟粕濁邪內(nèi)留，導(dǎo)致清竅失養(yǎng)，濁毒上擾，老年人記憶力減退。相關(guān)研究表明，腸道內(nèi)毒素與老年性癡呆有一定的相關(guān)性。腸道菌群中有很多革蘭氏陰性菌，能不斷于腸內(nèi)釋放內(nèi)毒素。正常情況下，只有少量內(nèi)毒素經(jīng)門靜脈入肝，經(jīng)肝臟枯否細(xì)胞的解毒作用而對機(jī)體無損害。氨基半乳糖與少量內(nèi)毒素合用能造成肝臟損害，影響內(nèi)毒素的清除，使小鼠對二者的敏感性大幅度提高。徐嘉紅、鄧文龍研究[20]大黃通腑瀉毒作用，體外實驗大黃具有很弱的抗內(nèi)毒素作用，小鼠實驗中對內(nèi)毒素所致的小鼠死亡不能有保護(hù)作用，但對氨基半乳糖致敏的小鼠內(nèi)毒素血癥有較好的保護(hù)作用，提示可減少內(nèi)毒素的吸收。同時，在小鼠腸系膜動脈夾閉的缺血腸缺血再灌注損傷，模擬人應(yīng)激下的腸生理病理變化，結(jié)果表明模型中全血及門靜脈血中內(nèi)毒素都明顯升高(提示通過除門靜脈以外的其他途徑入血)，大黃組則顯著降低，說明內(nèi)毒素吸收減少。韓德五教授[21]曾提出肝功能衰竭機(jī)制的腸源性內(nèi)毒素假說，認(rèn)為內(nèi)毒素刺激肝枯否細(xì)胞反應(yīng)，使得急慢性肝炎發(fā)展成肝功能衰竭。王峰等[22]發(fā)展這一學(xué)說，探討腸源性內(nèi)毒素血癥在阿爾茨海默病發(fā)病中作用及相關(guān)機(jī)制研究，通過腹腔注射D-半乳糖及Alcl3建立AD模型。AD模型的理論依據(jù)有自由基損害假說、炎癥機(jī)制假說、膽堿能假說等，這在模型動物中都能體現(xiàn)。實驗研究表明：1)AD大鼠伴有腸源性內(nèi)毒素，其腦組織及血漿中TNF-α、IL-lβ、IL-10含量明顯高于對照組(P<0.05)，說明可能腸源性內(nèi)毒素參與了AD的病理反應(yīng)過程，促成慢性炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)；2)AD模型大鼠血腦屏障下降，通透性增高，使得正常情況下不能通過血腦屏障的內(nèi)毒素進(jìn)入腦內(nèi)，引發(fā)局部炎癥；3)AD模型大鼠腸黏膜屏障功能及枯否細(xì)胞吞噬功能明顯降低，使得入血內(nèi)毒素增多，枯否細(xì)胞的清除功能下降，形成腸源性內(nèi)毒素血癥，內(nèi)毒素進(jìn)一步刺激枯否細(xì)胞炎性反應(yīng)，加重腸黏膜功能障礙，形成惡性循環(huán)。這個研究表明腸源性內(nèi)毒素在AD形成中有重要作用。韓柏等[23]研究丹參大黃合劑，發(fā)現(xiàn)其能提高擬老年癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，降低海馬β淀粉樣前體蛋白(APP)、早老素1(PS-1)mRNA表達(dá)的影響。

大黃具有瀉下、減少腸道內(nèi)毒素的聚集功能，因而認(rèn)為對癡呆的形成有間接影響，具有改善作用。腸源性內(nèi)毒素能否歸于“毒損腦絡(luò)”毒的范疇？在對“毒損腦絡(luò)”的概念厘清后，發(fā)現(xiàn)“毒損腦絡(luò)”之毒是“內(nèi)生毒邪”，腸道內(nèi)毒素起源于腸道，經(jīng)吸收到達(dá)腦部，經(jīng)絡(luò)脈輸布，引起腦部炎癥與氧化應(yīng)激，不屬于“內(nèi)生毒邪”范疇，故不能歸為“毒損腦絡(luò)”病機(jī)。目前研究缺乏證據(jù)顯示腸源性內(nèi)毒素血癥引發(fā)“腦絡(luò)受損”，進(jìn)而影響腦的功能異常，引起認(rèn)知功能減退，在一些病理條件下，或許可以引發(fā)“腦絡(luò)受損”而發(fā)病；然而“腦絡(luò)受損”確實能夠使得腸源性內(nèi)毒素作用于腦引發(fā)病理過程，對認(rèn)知功能產(chǎn)生影響。

3 小結(jié)

認(rèn)知功能減退主要屬于西醫(yī)老年性癡呆病范疇，主要是血管性認(rèn)知功能障礙(VCI)和阿爾茲海默病(AD)。中醫(yī)對癡呆的病機(jī)認(rèn)識，認(rèn)為“腦消髓減”為疾病基礎(chǔ)，“痰瘀阻絡(luò)”為標(biāo)，近年更發(fā)展癡呆的“毒損腦絡(luò)”的病機(jī)。大黃具有“以通為補(bǔ)”的作用,并能通腑降濁、活血祛瘀、清熱解毒，能針對癡呆“腦消髓減、痰瘀阻絡(luò)、毒損腦絡(luò)”的病機(jī)，可以很好的運(yùn)用于認(rèn)知功能的改善。近年對大黃成分的藥理研究表明大黃抗氧化作用較為突出，具有抗衰老作用，能改善老年人的認(rèn)知功能。同時，對大黃“蕩滌腸胃”的作用研究顯示，確有“推陳致新”的作用，減少體內(nèi)腸源性內(nèi)毒素的集聚，對認(rèn)知功能有改善作用。對中醫(yī)“毒損腦絡(luò)”的病機(jī)的豐富內(nèi)涵，進(jìn)一步進(jìn)行擴(kuò)展提出“毒損絡(luò)脈”理論，已有文獻(xiàn)報道[24]其在肺病及腎病中的運(yùn)用，對于其現(xiàn)代生化基礎(chǔ)需進(jìn)一步的研究?！澳c源性內(nèi)毒素”理論的提出可能對人體多系統(tǒng)疾病都有所影響，大黃的“通腑泄?jié)帷庇写谘芯績?nèi)容的不斷充實。或許在今后的研究中，“毒損絡(luò)脈”病機(jī)與“腸源性內(nèi)毒素”理論在某些疾病的研究中有密切的相關(guān)性。

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(2014-12-24收稿 責(zé)任編輯：張文婷)

Review of Research Progress on Rhubarb's Efficacy in Improving Cognitive Function

Sheng Huanliang1，Chang Cheng2

(1NanjingUniversityofChineseMedicine.Nanjing210029,China; 2NeurologyDepartmentofJiangsuProvinceHospitalofTCM,Nanjing210029,China)

As a clinical symptom, cognitive impairment belongs to vascular cognitive impairment (VCI) or Alzheimer's Disease (AD). Traditional Chinese Medicine(TCM) regards that “brain and marrow insufficiency” is the root cause and “collateral obstruction by phlegm” is the manifestation for dementia. Recent studies regard that “brain collateral damage due to toxin” is the mechanism of dementia. TCM believes that Rhubarb can tonify the body by removing stasis, and can relax bowels and reduce turbid, activate blood and remove stasis, and clear heat and expel toxin, and thus to be used in treating dementia. Recent pharmacology studies suggest that Rhubarb excel in antioxidant and anti-aging, which can be used to improve the cognitive function of elder people. Also, studies on Rhubarb's function to clear turbid in intestine showed that it can remove stasis and promote regeneration, especially eliminate enterogenous endotoxin. Consequently, it can contribute to the improvement of cognitive function.

Rhubarb; Cognitive function; Senile dementia; brain collateral damage due to toxin; Relaxing bowels and reduce turbid

江蘇省六大高峰人才資助項目(編號:2013WS-034)

盛環(huán)良(1989—)，男，江西景德鎮(zhèn)人，南京中醫(yī)藥大學(xué)2012級碩士研究生，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療認(rèn)知障礙，腦血管病等，E-mail：shenghuanliang007@126.com

常誠(1967—)，男，醫(yī)學(xué)博士,主任醫(yī)師,碩士生導(dǎo)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合腦血管病，E-mail：chch1967@163.com，Tel：(025)86617141轉(zhuǎn)71200

R285

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.06.039