王珊珊，徐克雷

·前沿進(jìn)展·

維生素D與神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

王珊珊，徐克雷

近年研究發(fā)現(xiàn)，維生素D(vitamin D)可作為一種多能激素參與調(diào)節(jié)細(xì)胞増殖、分化及凋亡，在腦部發(fā)育及其功能維持、血壓調(diào)節(jié)、胰島素分泌、免疫細(xì)胞分化及免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮著重要作用。此外，維生素D還參與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神疾病的病理生理過(guò)程，并在多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展中占有重要地位。但目前來(lái)說(shuō)，尚無(wú)充足的臨床證據(jù)證明維生素D補(bǔ)充療法可以治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神疾病，現(xiàn)有研究得到的結(jié)果及結(jié)論并不樂(lè)觀，仍有待更嚴(yán)格、更合理的臨床試驗(yàn)來(lái)更好地評(píng)估維生素D與神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神疾病的關(guān)系。

維生素D；神經(jīng)系統(tǒng)疾??；精神??；綜述

維生素D(vitamin D)具有鈣磷代謝調(diào)節(jié)作用，近年研究發(fā)現(xiàn)，其可作為一種多能激素參與調(diào)節(jié)細(xì)胞増殖、分化及凋亡，在腦部發(fā)育及其功能維持、血壓調(diào)節(jié)、胰島素分泌、免疫細(xì)胞分化及免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮著重要作用。此外，維生素D還參與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神疾病的病理生理過(guò)程，并在多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展中占有重要地位。維生素D補(bǔ)充療法可提高機(jī)體維生素D含量，具有潛在的治療價(jià)值。本文綜述了近年來(lái)關(guān)于維生素D與神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神疾病關(guān)系方面所取得的研究進(jìn)展。

1 維生素D與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

1.1 維生素D與腦血管疾病 越來(lái)越多的研究表明，維生素D缺乏與心血管疾病、腦血管疾病、腎臟疾病及感染等關(guān)系密切[1]，其中維生素D與腦血管疾病的關(guān)系則是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。大量臨床研究結(jié)果提示，低維生素D水平會(huì)增加腦卒中發(fā)病率及腦卒中不良預(yù)后發(fā)生率。流行病學(xué)研究結(jié)果表明，低維生素D水平與缺血性腦血管疾病的發(fā)病、治療及預(yù)后等有關(guān)，但有學(xué)者認(rèn)為低維生素D水平可能只是反映低戶外活動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不佳的指標(biāo)，因此維生素D與腦血管疾病間的因果關(guān)系尚不明確。開(kāi)展大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以確定維生素D與腦血管疾病的因果關(guān)系、探索維生素D在不同年齡段高危人群中的最佳劑量是未來(lái)研究的重點(diǎn)。由于價(jià)格低廉、給藥途徑方便，如能將維生素D應(yīng)用于腦卒中的預(yù)防、治療及并發(fā)癥防治將會(huì)起到事半功倍的效果。目前，關(guān)于維生素D與腦血管疾病關(guān)系的研究主要集中于歐美人群，針對(duì)亞洲人群的相關(guān)研究較少，由于種族、膚色及血漿維生素D水平等的差異，維生素D補(bǔ)充療法的最佳劑量及國(guó)人最適標(biāo)準(zhǔn)仍是空白，而關(guān)于此方面的研究結(jié)果將為維生素D的臨床應(yīng)用打下基礎(chǔ)。

Kojima等[2]進(jìn)行的一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)34年的研究結(jié)果表明，低維生素D飲食會(huì)增加腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期低維生素D飲食日裔美國(guó)男人腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，研究者據(jù)此得出結(jié)論，認(rèn)為富含維生素D的食物能預(yù)防腦卒中。Sun等[3]通過(guò)Meta分析得出結(jié)論認(rèn)為，盡管有證據(jù)顯示維生素D缺乏可能增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但25-羥維生素D與腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系尚不明確。

1.2 維生素D與神經(jīng)退行性疾病

1.2.1 阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD) 鞠康等[4]對(duì)113例AD住院患者進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，僅1%患者維生素D充足、8%患者維生素D不足、31%患者維生素D缺乏、60%患者維生素D嚴(yán)重缺乏〔參照2011年美國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院(IOM)維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)〕，且其血清總25-羥維生素D水平(包括25-羥維生素D2、25-羥維生素D3)與認(rèn)知功能呈正相關(guān)，但補(bǔ)充維生素D是否能提高患者認(rèn)知功能仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。Zhao等[5]進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，AD患者血清維生素D水平較同年齡段健康人群明顯降低。Annweiler等[6]進(jìn)行的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析結(jié)果顯示，AD患者血清維生素D水平普遍降低，且AD引起的認(rèn)知功能障礙可能與血清25-羥維生素D水平有關(guān)，血清25-羥維生素D水平可作為AD的一個(gè)潛在生物標(biāo)志物。

1.2.2 非AD認(rèn)知功能障礙 既往研究表明，維生素D缺乏癥與成人認(rèn)知功能損害有關(guān)，維生素D缺乏癥患者存在哪些結(jié)構(gòu)域特異性認(rèn)知功能受損并不清楚。2013年，Annweiler等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，血漿25-羥維生素D水平降低提示執(zhí)行功能障礙，尤其與精神轉(zhuǎn)移、信息更新及處理速度障礙有關(guān)，而血漿25-羥維生素D水平與情節(jié)記憶間的關(guān)系仍不清楚。Whitehouse等[8]進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，孕期維生素D缺乏孕產(chǎn)婦子女語(yǔ)言障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，維生素D缺乏(≤46 nmol/L)孕產(chǎn)婦子女語(yǔ)言障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為維生素D正常(>70 nmol/L)孕產(chǎn)婦子女的近2倍。

1.2.3 帕金森病 Ding等[9]研究發(fā)現(xiàn)，北美地區(qū)帕金森病患者血清25-羥維生素D3水平明顯降低，維生素D缺乏與帕金森病的發(fā)生密切相關(guān)，并提示維生素D缺乏與部分患者跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加直接相關(guān)，有必要對(duì)其關(guān)聯(lián)機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步研究；但帕金森病患者未意識(shí)到維生素D3缺乏的現(xiàn)象仍然很普遍。

1.2.4 低維生素D水平引發(fā)腦損傷 維生素D除具有維持骨骼健康作用外，對(duì)維持包括大腦在內(nèi)的其他器官和組織正常也發(fā)揮著重要作用。在Keeney等[10]進(jìn)行的大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，飼喂中年大鼠低維生素D飲食幾個(gè)月后，其出現(xiàn)明顯的腦自由基損傷癥狀，并伴有多種大腦蛋白質(zhì)受損，提示低維生素D水平可造成腦損傷；研究人員據(jù)此推薦人們?cè)谧稍兤溽t(yī)生時(shí)應(yīng)確定自己體內(nèi)維生素D含量，維生素D缺乏者應(yīng)多食用富含維生素D食物，或服用維生素D補(bǔ)充劑，和/或每天獲得至少10～15 min陽(yáng)光照射，以確保體內(nèi)維生素D含量達(dá)到參考水平，進(jìn)而保護(hù)腦組織免受損傷。

2 維生素D與精神疾病

2.1 孤獨(dú)癥/自閉癥 孤獨(dú)癥/自閉癥是一種嚴(yán)重的廣泛性發(fā)育障礙，維生素D缺乏可能是孤獨(dú)癥/自閉癥的一個(gè)環(huán)境危險(xiǎn)因素[11]。Whitehouse等[8]研究表明，居住在中波紫外線(UVB)水平較高的州的兒童及青少年罹患孤獨(dú)癥/自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)較居住在UVB水平較低的州的兒童及青少年要小的多，且孕期維生素D缺乏孕產(chǎn)婦子女語(yǔ)言障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。

2.2 精神疾病 Crews等[12]研究表明，初發(fā)精神疾病(FEP)住院患者體內(nèi)維生素D含量遠(yuǎn)低于健康同齡人，F(xiàn)EP住院患者維生素D缺乏現(xiàn)象非常普遍；Rylander等[13]研究認(rèn)為，精神疾病患者體內(nèi)25-羥維生素D不足或缺乏與情感障礙、認(rèn)知功能障礙及精神病性譜系障礙有關(guān)；Gracious等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在維生素D水平偏低的青少年中，約40%存在精神癥狀，而維生素D水平正常的青少年中僅有16%存在精神癥狀，而有學(xué)者認(rèn)為，雖然黑人維生素D缺乏發(fā)生率較高，但維生素D缺乏與精神癥狀的關(guān)聯(lián)性并無(wú)明顯的種族差異。

2.3 抑郁癥 目前，嚴(yán)重抑郁障礙累及約1/10的美國(guó)人，Hoang等[15]通過(guò)分析庫(kù)珀中心縱向研究數(shù)據(jù)得出結(jié)論，認(rèn)為低維生素D水平與包括抑郁癥在內(nèi)的一系列健康問(wèn)題(從心血管疾病到神經(jīng)系統(tǒng)疾病)相關(guān)。由于庫(kù)珀中心縱向研究是迄今為止規(guī)模最大的關(guān)于維生素D的研究，因此其研究結(jié)果澄清了部分較小規(guī)模的研究得出的維生素D水平與抑郁癥之間無(wú)關(guān)的結(jié)論。Kjrgaard等[16]進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示，英國(guó)老年人抑郁癥狀與維生素D缺乏(血清25-羥維生素D水平<10 μg/L)明顯相關(guān)，并獨(dú)立于年齡、性別、社會(huì)階層、體質(zhì)及季節(jié)，且低維生素D水平是抑郁的結(jié)果而非原因。Grant等[17]進(jìn)行的巢式病例對(duì)照研究和隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，補(bǔ)充維生素D可以降低低血清25-羥維生素D水平女性2型糖尿病患者抑郁評(píng)分，減輕其痛苦和抑郁，存在神經(jīng)性和/或疼痛感的女性在服用3～6個(gè)月維生素D2后癥狀也可得到明顯減輕。一直以來(lái)，女性2型糖尿病患者的高抑郁發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及疼痛感備受關(guān)注，如確能通過(guò)維生素D補(bǔ)充療法減少抑郁發(fā)作及減輕疼痛感，其將具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

3 小結(jié)與展望

目前，盡管有研究顯示局部組織1，25-羥維生素D2含量與血清25-羥維生素D水平并不一定平行，但絕大多數(shù)研究仍使用血清25-羥維生素D水平作為評(píng)估體內(nèi)維生素D含量的指標(biāo)，國(guó)內(nèi)外尚缺乏統(tǒng)一的維生素D缺乏判斷標(biāo)準(zhǔn)。20世紀(jì)90年代，血清25-羥維生素D水平<25 nmol/L被認(rèn)為是維生素D缺乏；2010年，美國(guó)則將血清25-羥維生素D水平≥50 nmol/L定義為維生素D正常。鑒于血清維生素D水平參考范圍的制定主要來(lái)源于維生素D對(duì)骨骼系統(tǒng)作用的研究，其是否適用于維生素D其他作用的研究尚不明確，相關(guān)研究報(bào)道非常少。有Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清25-羥維生素D水平<60 nmol/L時(shí)心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈直線增高趨勢(shì)，因此推薦血清25-羥維生素D水平參考范圍定為≥60 nmol/L。目前，尚缺少關(guān)于我國(guó)人群維生素D水平的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，但維生素D不足或缺乏在我國(guó)人群中非常普遍。盡管維生素D補(bǔ)充療法安全性較高，但鑒于有大劑量應(yīng)用維生素D后發(fā)生嚴(yán)重高鈣血癥的臨床報(bào)道，有學(xué)者認(rèn)為維生素D中毒臨界值應(yīng)為10 000～50 000 U/d。

維生素D缺乏及維生素D補(bǔ)充療法已成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)之一，對(duì)其作用機(jī)制的深入研究及積極探索其臨床應(yīng)用價(jià)值將為多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神疾病的預(yù)防、治療提供新方向。鑒于當(dāng)前研究結(jié)果只反映出維生素D與腦血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、感染、免疫反應(yīng)、退行性疾病等有關(guān)而并不能完全確定是疾病自身發(fā)展伴隨維生素D水平改變還是維生素D水平改變是導(dǎo)致這些疾病的原因，且維生素D補(bǔ)充療法對(duì)上述疾病的治療結(jié)果及結(jié)論并不樂(lè)觀，尚無(wú)充足的臨床證據(jù)證明維生素D補(bǔ)充療法可以治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神疾病，因此維生素D補(bǔ)充療法的推廣應(yīng)用價(jià)值仍有待商榷。當(dāng)前的多數(shù)臨床研究會(huì)采用試驗(yàn)設(shè)計(jì)因素來(lái)解釋不理想的維生素D補(bǔ)充療法的治療結(jié)果，如維生素D劑量、性別、種族差異、合并用藥等，因此仍有待更嚴(yán)格、更合理的臨床試驗(yàn)來(lái)更好地評(píng)估維生素D與神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神疾病的關(guān)系，探討維生素D補(bǔ)充療法對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神疾病的防治作用。

【最新研究成果】

目前，血清25-羥維生素D正常臨界值尚存在爭(zhēng)論，內(nèi)分泌協(xié)會(huì)認(rèn)為該值至少>75 nmol/L，美國(guó)醫(yī)學(xué)研究所認(rèn)為該值為30～50 nmol/L。近期發(fā)表在J Clin Endocrinol Metab雜志上的一項(xiàng)來(lái)自荷蘭阿姆斯特丹VU大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Sohl教授及其團(tuán)隊(duì)的研究亦對(duì)血清25-羥維生素D正常臨界值進(jìn)行了探討。

該研究數(shù)據(jù)來(lái)自阿姆斯特丹縱向衰老研究(LASA)，其共納入1 164例平均年齡為75.2歲的荷蘭人，主要觀察指標(biāo)為跌倒、骨折、高血壓、心血管疾病、甲狀旁腺素(PTH)、握力、身體活動(dòng)能力、體質(zhì)指數(shù)(BMI)及病死率，研究者通過(guò)建立樣條回歸模型的方法確定不同人群血清25-羥維生素D正常臨界值：首先，確定是否存在臨床相關(guān)差異；第二，確定非線性關(guān)系；第三，通過(guò)觀察推測(cè)正常臨界值；最后，通過(guò)最佳模型擬合確定正常臨界值。研究最終得出血清25-羥維生素D最理想的臨界值范圍為46～68 nmol/L。女性血清25-羥維生素D正常臨界值低于男性，男性為40～68 nmol/L，女性為40～58 nmol/L。年齡對(duì)血清25-羥維生素D正常臨界值也有影響，<75歲人群血清25-羥維生素D正常臨界值為51～72 nmol/L，≥75歲人群為38～61 nmol/L。BMI<25 kg/m2人群血清25-羥維生素D正常臨界值為46～76 nmol/L，BMI≥25 kg/m2人群為42～62 nmol/L。而由于BMI較高人群25-羥維生素D主要儲(chǔ)存于脂肪細(xì)胞，因此血清25-羥維生素D水平并不能反映總25-羥維生素D水平；年長(zhǎng)者由于慢性疾病等會(huì)影響血清25-羥維生素D水平。

研究者據(jù)此認(rèn)為，血清25-羥維生素D正常臨界值應(yīng)根據(jù)不同臨床研究目的和人群而制定，未來(lái)的指南制定時(shí)需要考慮更多的臨床背景；不支持女性、老年人及BMI較高人群血清25-羥維生素D正常臨界值更高的假說(shuō)。

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(本文編輯：鹿飛飛)

300011 天津市職業(yè)病防治院(天津市工人醫(yī)院)

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