朱 路，李華榮

德谷胰島素—治療糖尿病的新選擇

朱 路，李華榮

糖尿病需要長(zhǎng)期的藥物治療和患者自我飲食運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)。無(wú)論1型還是2型糖尿病，隨著病程的發(fā)展，注射外源性胰島素都是必須的治療手段。胰島素有低血糖風(fēng)險(xiǎn)，理想的胰島素治療應(yīng)該在改善血糖控制的同時(shí)，降低低血糖的危險(xiǎn)。德谷胰島素是一種新型超長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素，皮下注射后，半衰期接近25 h，只需1次/d給藥，且其在到達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)沒(méi)有胰島素累積現(xiàn)象，峰谷比較其他基礎(chǔ)胰島素低，因此，低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低。本文對(duì)德谷胰島素的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

糖尿??；低血糖；德谷胰島素

0 引言

糖尿病是一種全球性的慢性代謝性疾病，需要終生治療。在遺傳或環(huán)境因素的作用下，胰島B細(xì)胞無(wú)法分泌胰島素或分泌量不足，就會(huì)引發(fā)糖尿病[1]。1型糖尿病患者的胰島B細(xì)胞已經(jīng)喪失，會(huì)降解蛋白質(zhì)和脂肪作為替代的能量來(lái)源，很容易導(dǎo)致酮癥酸中毒。2型糖尿病患者體內(nèi)存在胰島素抵抗，其病情會(huì)隨著胰島B細(xì)胞功能減少而逐漸惡化。早期2型糖尿病患者會(huì)以鍛煉、控制飲食及結(jié)合口服降糖藥為主要治療手段[2]，但是隨著病程的發(fā)展，無(wú)論1型糖尿病還是2型糖尿病，胰島素都是必須的治療手段之一。

1 胰島素治療的不良反應(yīng)

胰島素通過(guò)控制血糖，預(yù)防高血糖及心血管病變。但是，胰島素的不良反應(yīng)-低血糖是治療的障礙。正常人體內(nèi)，當(dāng)出現(xiàn)低血糖時(shí)，胰島α細(xì)胞可以分泌胰高血糖素來(lái)平衡調(diào)控，但在糖尿病患者體內(nèi)，這種調(diào)控機(jī)制是缺失或者無(wú)效的。因此，治療時(shí)，血糖降低超出生理需要時(shí)，容易發(fā)生醫(yī)源性低血糖。Goto等[3]對(duì)903 510例2型糖尿病患者進(jìn)行為期5年的跟蹤調(diào)查，發(fā)現(xiàn)0.6%～5.8%的患者經(jīng)歷過(guò)嚴(yán)重的低血糖反應(yīng)。神經(jīng)性低血糖(大腦短期的血糖降低)會(huì)影響神經(jīng)細(xì)胞功能，改變大腦的功能和行為。長(zhǎng)期、頻繁的神經(jīng)性低血糖會(huì)導(dǎo)致意識(shí)喪失，大腦損傷，甚至死亡。因?yàn)檎{(diào)控機(jī)制的缺失，1型糖尿病患者發(fā)生低血糖的幾率高于2型糖尿病患者。

低血糖會(huì)導(dǎo)致胰島素治療的不堅(jiān)持性。有報(bào)道，33.3%的已經(jīng)使用胰島素的患者放棄胰島素治療[4-5]。對(duì)低血糖的顧慮影響了患者的積極性，也延誤了胰島素治療的時(shí)機(jī)。對(duì)于低血糖風(fēng)險(xiǎn)小的胰島素的需求已經(jīng)越來(lái)越強(qiáng)烈。

2 基礎(chǔ)胰島素的現(xiàn)狀

在降糖藥物濃度達(dá)到峰值時(shí)，容易發(fā)生低血糖。胰島素治療的最終目的是還原生理胰島素平緩、持續(xù)的分泌功能。但是當(dāng)前廣泛使用的基礎(chǔ)胰島素會(huì)產(chǎn)生峰值，容易引起低血糖。中性魚(yú)精蛋白鋅胰島素不僅有峰值，即使在相同時(shí)間、相同劑量注射也會(huì)出現(xiàn)藥效學(xué)的不同與波動(dòng)，雖然甘精胰島素和地特胰島素有較小的峰值和波動(dòng)，且低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低[6]，但在藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)方面仍未達(dá)到滿(mǎn)意效果，其需要每天在相同時(shí)間點(diǎn)注射，影響了長(zhǎng)期的堅(jiān)持性[4]，仍然不能作為理想型基礎(chǔ)胰島素的代表[7]。

3 德谷胰島素

德谷胰島素是新型的可溶性、超長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素，已經(jīng)在歐洲、日本、印度、墨西哥上市，在美國(guó)處于批準(zhǔn)上市前階段。德谷胰島素有獨(dú)特的藥理作用[8]，作用時(shí)間超過(guò)42 h[9]。在臨床試驗(yàn)中，德谷胰島素與甘精胰島素效果相當(dāng)，但低血壓風(fēng)險(xiǎn)更低[10-13]。

3.1 結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 在胰島B細(xì)胞中，內(nèi)源性胰島素以六聚體結(jié)合鋅的形式存在。當(dāng)分泌時(shí)，它迅速分解為具有生物活性的單聚體，后者迅速吸收入體內(nèi)循環(huán)，但六聚體或者更大的聚合物吸收緩慢。這個(gè)理論已用于指導(dǎo)研發(fā)胰島素類(lèi)似物，延遲外源性胰島素從注射部位的吸收。德谷胰島素被設(shè)計(jì)為多個(gè)六聚體的混合體[8]，通過(guò)改變?nèi)艘葝u素分子的一個(gè)氨基酸，即去掉其B鏈第30位氨基酸，再通過(guò)1個(gè)谷氨酸連接子，將1個(gè)16碳脂肪二酸的側(cè)鏈連接到B29位上。另外在德谷胰島素的制劑中，添加苯酚、鋅，使各個(gè)六聚體相互作用結(jié)合，形成穩(wěn)定的多六聚體，從而達(dá)到緩慢釋放進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的目的。

3.2 部分藥代學(xué)與藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) 德谷胰島素對(duì)于1型或2型糖尿病的半衰期均接近25 h，對(duì)于1型糖尿病患者，其持續(xù)時(shí)間>42 h[9,14-15]。由于其長(zhǎng)效機(jī)制，每天注射1次可以在2～3 d內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，具有非常平滑穩(wěn)定的藥效學(xué)特點(diǎn)[16]。另外，與甘精胰島素比較，德谷胰島素的降血糖效果的個(gè)體化差異小[17]。在特定人群，如>65歲的老人、兒童及肝腎損傷者中，德谷胰島素的藥動(dòng)學(xué)特征也十分穩(wěn)定[18-20]。胰島素累積是指重復(fù)多次給藥后，胰島素水平堆積到一個(gè)不適當(dāng)?shù)母邼舛?。這種情況通常出現(xiàn)在當(dāng)常規(guī)劑量無(wú)法控制血糖，給予額外的大劑量時(shí)，這種過(guò)度用藥容易導(dǎo)致血糖過(guò)低[21]。對(duì)于長(zhǎng)效胰島素，是否引起胰島素累積而導(dǎo)致低血糖風(fēng)險(xiǎn)，是必須考慮的因素。德谷胰島素的血藥濃度從給藥當(dāng)天開(kāi)始上升，2～3 d內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度[16]，其半衰期相對(duì)于給藥間隔時(shí)間越長(zhǎng)，峰谷比值越低[21]，越穩(wěn)定。在處于穩(wěn)態(tài)時(shí)，給藥間隔長(zhǎng)或短的影響會(huì)被緩沖，不會(huì)引起胰島素累積。

德谷胰島素有2個(gè)濃度：100 U/mL、200 U/mL，2個(gè)濃度的生物等效性相同[22]。高濃度并未使藥代學(xué)和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)改變。因?yàn)樵谄は伦⑸浜螅⑸洳课粫?huì)形成一個(gè)儲(chǔ)存庫(kù)，從中緩慢釋放單聚體進(jìn)入毛細(xì)血管而發(fā)揮作用。單聚體的釋放率(而不是胰島素濃度)決定了德谷胰島素的作用特性[8,14,17]。

3.3 安全與效用臨床試驗(yàn) 在德谷胰島素的Ⅲ期臨床試驗(yàn)過(guò)程中，通過(guò)研究其藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)發(fā)現(xiàn)，與其他基礎(chǔ)胰島素比較，無(wú)論1型還是2型糖尿病，德谷胰島素的低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低[10,11,13,23-27]。在與甘精胰島素的對(duì)比中，德谷胰島素的低血糖發(fā)生率較低(尤其在治療期后的維持期)[12]。

在一項(xiàng)為期52周、隨機(jī)、開(kāi)放、無(wú)劣性的臨床試驗(yàn)中，一組每周3次早餐前或晚餐時(shí)使用德谷胰島素，另外一組使用甘精胰島素1次/d，結(jié)果兩組患者糖化血紅蛋白(HbA1c)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]，說(shuō)明德谷胰島素3次/周的效果與甘精胰島素1次/d相同。

Mathieu等[24]將糖尿病患者分為3組，1組按不同的給藥間隔(8～40 h)給予德谷胰島素，2組給予德谷胰島素1次/d，3組給予甘精胰島素1次/d。結(jié)果顯示，雖然在第52周三組都有低血糖現(xiàn)象出現(xiàn)，但靈活時(shí)間給藥德谷胰島素組夜間低血糖發(fā)生率顯著降低。表明德谷胰島素給藥間隔在8～40 h內(nèi)，靈活的給藥時(shí)間并未給安全性帶來(lái)影響，但前提是給藥間隔不能少于8 h[15]。

另外，德谷胰島素的劑量不是固定不變的。在開(kāi)始滴定期時(shí)，容易發(fā)生低血糖，故在滴定期劑量應(yīng)該少于試驗(yàn)中的使用劑量。對(duì)于使用其他基礎(chǔ)胰島素的患者，過(guò)渡到德谷胰島素時(shí)，如原來(lái)1次/d使用甘精胰島素的患者，改用德谷胰島素時(shí)劑量無(wú)變化；但原來(lái)2次/d使用魚(yú)精蛋白鋅等胰島素的患者，改用德谷胰島素后，劑量需要減少20%；或者HbA1c<8%時(shí)，也需要減量使用。同時(shí)使用口服降糖藥物時(shí)，劑量也需要調(diào)整。需要根據(jù)血糖變化，做到個(gè)性化給藥。

3.4 獲益人群 調(diào)查顯示，患者放棄胰島素治療的理由包括：工作繁忙，旅行，飲食不規(guī)律，壓力，在公眾場(chǎng)所難以注射，不能堅(jiān)持準(zhǔn)時(shí)注射。因此，靈活的給藥時(shí)間是特定人群堅(jiān)持胰島素治療的前提，特別是經(jīng)常處于不同的時(shí)區(qū)而需要倒時(shí)差的患者，以及需要照顧的老年患者。相比甘精胰島素，德谷胰島素在老年患者中的夜間低血糖更低[29]。

4 結(jié)語(yǔ)

醫(yī)源性低血糖是控制血糖的障礙，對(duì)治療糖尿病有很大的影響。另外，每天準(zhǔn)時(shí)給藥也為糖尿病患者帶來(lái)不便。德谷胰島素作為新一代的超長(zhǎng)效、可溶性、基礎(chǔ)胰島素，血藥濃度平穩(wěn)，給藥時(shí)間和部位靈活[27]。其藥理作用減少了夜間低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，且安全性并未因?yàn)殪`活的給藥時(shí)間而受到影響。這對(duì)于特定的糖尿病患者，比如旅行中、工作時(shí)間不固定、生活不能自理者，是十分有價(jià)值的。而且，其安全、靈活性等特點(diǎn)并沒(méi)有因種族不同而改變[30]。隨著研究的更加深入，德谷胰島素將有可能成為新一代超長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素的代表及首選藥物。

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Insulin degludec:a new choice for diabetes therapy

ZHU Lu,LI Hua-rong

(Department of Pharmacy,Jingzhou Center Hospital,Jingzhou 434020,China)

Diabetes requires ongoing medical care and patients′ self-management.Exogenous insulin therapy is necessary for both type 1 diabetes and type 2 diabetes.With the course of diabetes developing,hypoglycemia is one of the risks of exogenous insulin therapy.Therefore,the optimal insulin therapy should minimize the risk of hypoglycemia while improving glycemic control.Insulin degludec (IDeg) is a novel basal insulin,the terminal half-life is nearly 25 h.Thus,it requires only once-daily dosing.Besides,there is no insulin accumulation of once-daily IDeg in the circulation after reaching steady state,and the peak-trough ratio of IDeg is lower than the other basal insulins,thus,the risk of hypoglycemia is lower.The article reviews the research development of IDeg.

Diabetes;Hypoglycemia;Insulin degludec

2014-07-03

湖北省荊州市中心醫(yī)院藥劑科，湖北 荊州 434020

10.14053/j.cnki.ppcr.201504027