田晨，朱磊，王超雨，于泳，張翼鷟(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300060)

高危急性髓系白血病的診療進(jìn)展

田晨，朱磊，王超雨，于泳，張翼鷟
(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300060)

摘要:急性髓系白血病(AML)是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的疾病，其預(yù)后與生物學(xué)分型密切相關(guān)。根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)檢查將AML分為低危、中危及高危。高危AML的生物學(xué)特征是細(xì)胞遺傳學(xué)異常及分子基因的異常，臨床表現(xiàn)為對誘導(dǎo)化療反應(yīng)差，生存期短，易復(fù)發(fā)，并對目前常規(guī)化療方案耐藥。異基因造血干細(xì)胞移植是目前根治高危AML的最好方法，試驗(yàn)性治療可采用細(xì)胞毒性藥物、免疫調(diào)節(jié)藥物、靶向藥物及化療増敏藥物。

關(guān)鍵詞:高危急性髓系白血病;染色體分型;基因突變;危險(xiǎn)分層

急性髓系白血病(AML)是分化受阻于髓系干/祖細(xì)胞的一種白血病。隨著大劑量化療和臨床支持治療的改善，AML的長期無病存活率提高至40%～60%［1，2］。但不同生物學(xué)亞型AML的預(yù)后存在很大差異，其中具有細(xì)胞遺傳學(xué)改變者，如染色體核型為-5、-7、異常3q、t(6; 9)以及復(fù)雜核型的患者預(yù)后很差。此外，難治性AML、由骨髓增生異常綜合征(MDS)轉(zhuǎn)化而來的AML以及治療相關(guān)AML(t-AML)的預(yù)后也極差，都屬于高危AML。高危AML 在AML中占有相當(dāng)比例［3］，其生物學(xué)特征是細(xì)胞遺傳學(xué)異常及分子基因的異常，臨床表現(xiàn)為對誘導(dǎo)化療反應(yīng)差，鞏固治療后生存期短，誘導(dǎo)緩解后多于1年內(nèi)復(fù)發(fā)，并對目前常規(guī)化療方案(如DA、IA)耐藥。現(xiàn)將高危AML的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1　高危AML的診斷

目前對于高危AML的定義，國際上幾大協(xié)作組存在一定差異。根據(jù)2014年美國血液學(xué)年會(ASH)最新報(bào)道，高危AML的特征包括臨床特征和生物學(xué)特征兩方面。臨床特征:年齡＞60歲，有前驅(qū)血液病史，t-AML，初診時(shí)白細(xì)胞升高(＞50× 109/L)，難治或復(fù)發(fā)AML，有微小殘留灶(MRD)。生物學(xué)特征:包括FAB分型，免疫表型，細(xì)胞遺傳學(xué)檢查染色體核型，分子檢測基因突變。FAB分型中，M0、M5、M6、M7預(yù)后較差;免疫表型中，CD15陽性提示預(yù)后良好，CD13、CD14、CD11b、CD34、HLA-DR、CD7、CD56陽性提示預(yù)后較差，尤其是CD+7和CD+56者完全緩解(CR)率低，CR期短，多合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，復(fù)發(fā)率高，總生存期(OS)短，是預(yù)后不良因素。

染色體核型是目前AML分層的最重要因素，根據(jù)染色體核型分為低危［t(15; 17)，t(8; 21)，inv(16)/t(16; 16)］、中危［正常核型，+8，t(9; 11)］和高危［-5/-7，11q23，inv3/t(3; 3)，t(6; 9)，t(9; 22)，3種以上復(fù)雜核型］。t(15; 17)是AML-M3的特異性染色體異常，是三氧化二砷和全反式維甲酸的治療靶點(diǎn)，在M3中應(yīng)用這兩種藥物治療可獲得較長的緩解期及無病生存期。t(8; 21)是8號和21號染色體的異位，可見于15%的AML初診患者，與AMLM2有密切關(guān)系。inv(16)/t(16; 16)可見于5%～8%的初診AML。但根據(jù)染色體核型分析處于同一危險(xiǎn)度的患者，其預(yù)后仍存在很大差異。

PCR基因檢測與染色體核型分析聯(lián)合應(yīng)用能更好地預(yù)測患者預(yù)后。Flt3基因突變是最常見的AML基因突變，F(xiàn)lt3基因編碼跨膜酪氨酸蛋白激酶，表達(dá)于正常骨髓及造血祖細(xì)胞，在干細(xì)胞生長分化中起重要作用。Flt3基因有兩種突變形式，即內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(ITD)和活化環(huán)酪氨酸激酶區(qū)域的點(diǎn)突變(TKD)，此基因突變提示不良預(yù)后。Flt3-ITD患者通常起病時(shí)白細(xì)胞水平較高，外周血及骨髓中原始細(xì)胞比例高。此外，提示不良預(yù)后的基因突變還有MLL-PTD突變、BAALC過表達(dá)、ERG過表達(dá)、KIT突變、MN1過表達(dá)、EVI1過表達(dá)、WT1過表達(dá)和IDH突變。但并非所有突變都提示不良預(yù)后，比如核仁磷酸蛋白1(NPM1)突變及CEBPA突變就提示預(yù)后良好。在染色體核型正常的AML患者中，

TET2野生型的DFS和OS優(yōu)于TET2突變型，提示TET2突變也是AML的不良預(yù)后因素［6］。RUNX1突變的AML患者還可伴有IDH、MLL-PTD、Flt3-ITD的突變，且RUNX1突變型患者的無事件相關(guān)死亡(EFS)、無復(fù)發(fā)生存期(RFS)、OS均差于RUNX1野生型患者。RUNX1突變型患者誘導(dǎo)緩解后行異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)的生存期較未行allo-HSCT的患者長［7］。PHF6基因突變是急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)的預(yù)后因素之一，但是其與AML預(yù)后的關(guān)系還在研究中。Van等［8］報(bào)道，PHF6在髓系白血病細(xì)胞也有明顯表達(dá)，且在男性AML中的表達(dá)率是女性AML的8倍，認(rèn)為PHF6過表達(dá)是AML的不良預(yù)后因素，且與性別有關(guān)。

因此建議，對AML初診患者一定要進(jìn)行流式細(xì)胞、免疫組化、染色體核型、FISH及基因突變檢測，根據(jù)檢測結(jié)果對AML進(jìn)行分層，選擇合理的治療方案。

2　高危AML的治療

2.1傳統(tǒng)化療及異基因造血干細(xì)胞移植大劑量強(qiáng)化療雖可使高危AML患者達(dá)到暫時(shí)緩解，但OS短且預(yù)后差。allo-HSCT通過移植物抗白血病效應(yīng)(GVL)殺傷白血病細(xì)胞，提高患者的長期生存率，降低復(fù)發(fā)率，是目前根治高危AML的最好方法。NCCN指南建議，高危AML行標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療方案或試驗(yàn)性治療后，應(yīng)盡早行allo-HSCT。

對于難治或復(fù)發(fā)AML，挽救性治療以中大劑量阿糖胞苷(Ara-C)為基礎(chǔ)，劑量0.5～3.0 g/m2，每12 h 1次，4～12次。目前沒有證據(jù)表明Ara-C劑量越大治療效果越好。Ara-C還可與其他非交叉耐藥的藥物聯(lián)合，多為蒽環(huán)類藥物，如米托蒽醌、去甲氧柔紅霉素，還可加用依托泊苷、氟達(dá)拉濱等。

2.2臨床試驗(yàn)性新藥進(jìn)入試驗(yàn)性治療的適應(yīng)證是初診患者有生物學(xué)高危因素，繼發(fā)AML，難治或復(fù)發(fā)AML。目前尚在研究中的新藥有細(xì)胞毒性藥物(氟法拉濱、CPX-351)、免疫調(diào)節(jié)藥物(吉妥單抗)、靶向藥物(法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、組蛋白去乙?；敢种苿lt3拮抗劑)及化療増敏藥物(CXCR4激動劑)。

氟法拉濱是第二代嘌呤類似物，兼具氟達(dá)拉濱和克拉屈濱的細(xì)胞毒作用。Faderl等［10］比較大劑量阿糖胞苷單藥或聯(lián)合氟法拉濱(在氟法拉濱或安慰劑治療結(jié)束3 h后給予Ara-C，1 g/m2，連續(xù)5d)治療老年復(fù)發(fā)難治AML的治療效果，發(fā)現(xiàn)兩組中位OS分別為6.6、6.3個(gè)月，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;但氟法拉濱組的反應(yīng)率(46.9%)、CR率(35.3%)、EFS率(37.7%)均較對照組(22.9%，17.8%，16.6%)明顯改善。CPX-351是Ara-C和DNR(5∶1)的脂質(zhì)體制劑，臨床Ⅰ期實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CPX-351可增加AML患者的CR率;臨床Ⅱ期實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CPX-351的最佳劑量為101 U/m2［11］。

吉妥單抗是抗CD33抗體。Castaigne將280例50～70歲初治AML患者分為兩組，對照組采用DA3 +7方案，實(shí)驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上，于第1、4、7天加入吉妥單抗3mg/m2。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組CR為81%，對照組為75%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;實(shí)驗(yàn)組EFS、RFS、OS較對照組均明顯增加，說明加入小劑量吉妥單抗可改善AML的預(yù)后［12］。

在靶向藥中研究最多的是針對Flt3突變的藥物。Quizartinib是Flt3-ITD的特異性抑制劑，但部分Flt3-ITD突變AML患者對此藥耐藥［13］。索拉菲尼是包括Flt3-ITD在內(nèi)的多個(gè)激酶抑制劑，對Flt3-ITD突變的AML有治療作用。一項(xiàng)針對allo-HSCT治療后復(fù)發(fā)的Flt3-ITD突變AML患者(10例)的實(shí)驗(yàn)中，比較了索拉菲尼單藥與索拉菲尼聯(lián)合化療藥物的療效，發(fā)現(xiàn)80%的患者對治療有反應(yīng)，但無一例達(dá)到CR，僅3例達(dá)到PR，其中2例進(jìn)行了2次allo-HSCT，但移植后3個(gè)月均復(fù)發(fā)。OS均＜1年，中位OS為83d。說明allo-HSCT后復(fù)發(fā)的Flt3-ITD突變AML患者，索拉菲尼無明顯治療作用，僅可在allo-HSCT后應(yīng)用以預(yù)防復(fù)發(fā)［14］。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在初治高危AML中將索拉菲尼(400mg，口服，2 次/d，共7d)與阿糖胞苷(1.5 g/m2，靜滴，共4d)，去甲氧柔紅霉素(IDA 12 g/m2，靜滴，共3d)聯(lián)用，51例患者中38例達(dá)到CR，CR率75%。說明索拉菲尼與化療藥聯(lián)用治療Flt3-ITD突變AML患者可獲得較高的CR率［15］。

化療藥増敏劑普樂沙福是CXCR4的激動劑，目前已完成臨床Ⅰ、Ⅱ期實(shí)驗(yàn)。在Ⅰ期實(shí)驗(yàn)確定了其最大劑量可達(dá)0.24mg/(kg·d)，而沒有不良反應(yīng);Ⅱ期實(shí)驗(yàn)證實(shí)，普樂沙福與MAE方案聯(lián)用可增加患者對化療藥的反應(yīng)，CR率可達(dá)46%［16］。

3　小結(jié)

AML是一種高度異質(zhì)性疾病，對AML的治療越來越趨于個(gè)體化，根據(jù)AML患者的免疫組化、染色體核型、基因突變等檢測結(jié)果進(jìn)行危險(xiǎn)分層，進(jìn)而選擇合理的治療方案，有助于提高高危AML的誘導(dǎo)緩解率，進(jìn)而延長患者的OS。

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收稿日期:( 2015-01-08)

通信作者:張翼鷟

基金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(31301161，81270603)。

文章編號:1002-266X(2015)34-0094-03

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

中圖分類號:R733.7

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.34.042