孫秋巖，單忠艷，滕衛(wèi)平，姜雅秋

(中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，沈陽 110001)

應激指機體在各種強烈因素刺激時所出現(xiàn)的全身性非特異性適應反應，可分為急性和慢性應激反應［1］。應激的調(diào)控中心位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，當機體受到各種強烈因素影響時，可激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)［2］。越來越多的證據(jù)證明，下丘腦—垂體—甲狀腺軸為急性應激反應的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。在應激反應的調(diào)節(jié)中，下丘腦—垂體—甲狀腺軸發(fā)揮重要作用，并且不同應激狀態(tài)下患者下丘腦—垂體—甲狀腺軸發(fā)生不同功能改變，而其與機體應激之間的密切關系也越來越受到關注?，F(xiàn)將應激對下丘腦—垂體—甲狀腺軸的影響綜述如下。

1 下丘腦—垂體—甲狀腺軸的調(diào)節(jié)

促甲狀腺激素釋放激素(TRH)是一種神經(jīng)肽，可作為神經(jīng)遞質(zhì)，也可作為神經(jīng)激素，在下丘腦—垂體—甲狀腺軸的中心調(diào)節(jié)中起關鍵作用［3］。解剖和藥理學數(shù)據(jù)證明，TRH可作為神經(jīng)調(diào)節(jié)劑參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，可管理各種行為的產(chǎn)生，包括覺醒、運動，并可能減少某些患者恐懼行為的發(fā)生［3］。研究［3］發(fā)現(xiàn)，TRH參與情感方面的調(diào)節(jié)，揭示其可能與某些情感行為調(diào)節(jié)通路相關。TRH可作為丘腦因子調(diào)控垂體合成及釋放促甲狀腺激素(TSH)，并僅受下丘腦室旁核神經(jīng)元調(diào)控，當機體受到刺激時，位于正中隆起的TRH被釋放，經(jīng)垂體門脈系統(tǒng)入血調(diào)節(jié)垂體TSH分泌［4］。TSH經(jīng)血液到達外周靶器官——甲狀腺，甲狀腺釋放甲狀腺激素(TH)，包括三碘甲腺原氨酸(T3)和甲狀腺素(T4)，在機體生長、分化、代謝中發(fā)揮重要作用［5］。脫碘酶被認為是反映甲狀腺功能狀態(tài)的一個指標，使T4向T3轉化，從而改變組織中T4和T3水平，并在甲狀腺激素信號傳導中發(fā)揮關鍵作用［6］。研究［6］發(fā)現(xiàn)，Ⅱ型脫碘酶(D2)在反饋調(diào)節(jié)設定點的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要活性作用，給予脂多糖后可觀察到TRH mRNA水平降低［5］。部分下丘腦神經(jīng)蛋白，如生長抑素(SST)，亦能調(diào)節(jié)TSH的分泌，并抑制 TSH分泌細胞對TRH 的反應［7］。

TH對機體生長、發(fā)育及維持正常機能發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用［8］。體內(nèi)能量平衡的多個事件均涉及TH，包括碳水化合物、脂類和蛋白質(zhì)代謝、組織特異性脂肪酸攝取和氧化調(diào)制，并可影響線粒體生物合成和活性，以及心臟和呼吸功能［8］，其釋放受下丘腦—垂體—甲狀腺軸調(diào)控［5］。哺乳動物血液循環(huán)中的TH主要以T3、T4和逆三碘甲腺原氨酸(rT3)形式存在，其中T4所占比例最大，但T3生物活性最高，rT3無生物活性［5］。

2 急性應激對下丘腦—垂體—甲狀腺軸的影響

越來越多的證據(jù)證明，下丘腦—垂體—甲狀腺軸已確立為急性應激反應神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，相對知之甚少的是其應激調(diào)節(jié)機制。但有研究證明，下丘腦—垂體—甲狀腺軸對壓力的強度及密度較敏感;研究發(fā)現(xiàn)，溫和的刺激可能會導致TH的水平升高，而更強的惡性刺激可能會導致TH 水平下降［5，9］，而且不同的冷應激時間與強度對下丘腦TRH的表達及TH的分泌產(chǎn)生不同影響［10］。急性應激可引起 T3、T4、TSH、rT3和 TRH mRNA 表達、SST、D2等激素水平的變化［5］。

2.1 急性溫和應激對下丘腦—垂體—甲狀腺軸的影響 經(jīng)典學說認為，TH會在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)發(fā)生變化，短期內(nèi)未必能測得。然而，最近的證據(jù)表明TH 可在短期內(nèi)發(fā)生變化［5］。Sui等［11］發(fā)現(xiàn)腹膜內(nèi)給予T3可在2 h內(nèi)導致大鼠海馬BDNF mRNA表達增加，López等［12］發(fā)現(xiàn) T3的中樞藥理作用在 1 h 內(nèi)可使棕色脂肪交感神經(jīng)調(diào)節(jié)發(fā)生變化。這些急性甲狀腺激素的效應可能通過基因組/膜結合受體或非膜結合受體介導［5］。急性應激可引起腦中T3增加，對血漿激素水平影響不大;研究［13］發(fā)現(xiàn)，急性心理應激可引起血清TH與TSH水平升高。大鼠經(jīng)2 min束縛應激后可誘導其血漿TH水平增加［14］。急性注射皮質(zhì)酮可導致下丘腦室旁核TRH表達增加［15］。急性冷應激可迅速增加下丘腦室旁核TRH mRNA表達、正中隆起TRH的釋放［16］，

2.2 急性重度應激對下丘腦—垂體—甲狀腺軸的影響 急性重度應激時，如罹患嚴重創(chuàng)傷、急性心腦血管疾病、感染性疾病等患者，常發(fā)生臨床甲狀腺功能正常而有異常甲狀腺功能參數(shù)改變的一種綜合征，稱為甲狀腺功能正常病態(tài)綜合征(ESS)［17］。ESS引起的甲狀腺功能參數(shù)改變包括血清T3、T4正?；驕p低、TSH正?；蚪档偷龋?7］。ESS可在很多臨床狀態(tài)下發(fā)生，如饑餓、感染、癡呆、創(chuàng)傷、慢性心力衰竭、慢性腎衰竭、腫瘤等［18］。急性強烈刺激引起下丘腦—垂體—甲狀腺軸變化的機制尚未明確，但相關原因可能有:①急性突發(fā)機體重要系統(tǒng)疾病可抑制下丘腦—垂體—甲狀腺軸;②垂體、垂體柄或下丘腦核群的直接損失，或因解剖結構、缺氧、血供障礙等引起下丘腦—垂體—甲狀腺功能異常;③干預TH合成、貯存、碘化、重吸收、分解和釋放的某個過程，而影響TH的形成;④代謝性紊亂抑制活性T3的形成，導致T3水平下降;⑤生理應激、免疫反應或藥物應用等引起，并非一定存在解剖或神經(jīng)化學的障礙［19，20］。對于急性強烈應激導致的重要系統(tǒng)疾病是否加用TH制劑治療及TSH變化正?；蚪档腿跃郀幾h，但多數(shù)學者認為監(jiān)測游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)對于判斷病情、評估預后、觀察療效及指導治療有重要意義［21］。研究［5］發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷尾部電擊的小鼠TRH mRNA及生長抑素mRNA表達水平未見明顯變化，而下丘腦室旁核D2mRNA表達水平增加。以上研究提示并非所有的應激以相同的方式影響內(nèi)分泌系統(tǒng)。

除此之外，急性心理應激包括束縛應激、足部電擊、尾部電擊，抑制下丘腦—垂體—甲狀腺軸的活動，而其他方式的應激則激活該軸的活動。這種二分法不僅根據(jù)應激不同強度、持續(xù)時間、測試的可控性，而且也涉及其他的要求，例如急性心理應激導致運動增加，也可激活下丘腦—垂體—甲狀腺軸的活動［13］。

此外，研究［5］發(fā)現(xiàn)野外動物可發(fā)生與TH水平相關的自發(fā)行為，這些自發(fā)產(chǎn)生的探索行為與外周血TH水平相關。在野外具有較高探索行為的動物個體，其基礎T4水平和其高峰值也較高，這表明具有較高探索行為的動物，TH反應更敏感。動物自發(fā)產(chǎn)生的行為反映甲狀腺激素的活性及其允許作用。某些動物TH水平低下可能是一種防御逃避表現(xiàn)，通過這種表現(xiàn)使動物傾向于以一種風險較小的探索性方式來保持現(xiàn)狀、避免現(xiàn)狀的改變及發(fā)展。相反，具有較高TH水平的動物具有更積極的探索性格，在不同層次的分析，可能發(fā)生更多變化。

3 慢性應激對下丘腦—垂體—甲狀腺軸的影響

隨著現(xiàn)代社會生活節(jié)奏的不斷加快，人體持續(xù)長久或過于強烈地處于應激狀態(tài)，超出個體所承受的能力，就會影響人體的正常生理和心理活動，損害機體的身心健康，表現(xiàn)為焦慮、緊張、失眠、抑郁甚至是疾病，這些因素使機體處于一種慢性應激狀態(tài)［22］。慢性應激可誘發(fā)復雜疾病，其中涉及神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的改變［23］。毫無預兆的慢性輕度應激可誘導大鼠產(chǎn)生顯著抑郁樣行為［24］，并且慢性輕度應激(CMS)模型已被提出作為內(nèi)源性抑郁癥的一種相對有效的動物模型，這滿足構造、預測效度標準［25］。在這一領域多數(shù)研究主要集中在經(jīng)典應激激素(糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺)，當發(fā)生慢性應激時，可使TH改變［24］。研究［26］表明甲狀腺功能變化與抑郁癥相關，在臨床上，很多抑郁癥患者由于血清T3和T4水平降低所造成的社會壓力表現(xiàn)為免疫力下降、易疲勞［27］。補充酪氨酸可增加腦中去甲腎上腺素的水平和誘導TRH神經(jīng)元以釋放更多的TRH，TRH作用于垂體，以釋放更多的TSH，結果TH的合成和釋放增加［27］。

據(jù)報道，CMS可使兩種品系不同大鼠血清T4和T3水平升高，并且蔗糖攝入量及對外界事物的興趣降低，但血清TSH和游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)的水平并沒有增加［25］。當CMS發(fā)生時，由于甲狀腺激素結合蛋白增加，這種蛋白可能是血液中某種特定蛋白(甲狀腺結合球蛋白、白蛋白或球蛋白)，導致T4和T3升高［25］。而在發(fā)生CMS時，該蛋白可能與甲狀腺激素結合，導致血清TSH和FT4并未發(fā)生變化。CMS不但可使小鼠產(chǎn)生抑郁樣行為，還可以改變下丘腦—垂體—甲狀腺軸的日常節(jié)律，但產(chǎn)生這種現(xiàn)象的機制尚不明確［24］。

因此當發(fā)生慢性輕度應激時，TSH水平未見明顯變化，而當暴露于慢性束縛應激時，血清TSH水平降低，TSH和下丘腦TRH mRNA表達降低。另一方面，當發(fā)生冷應激1 d后，血清TSH水平升高并持續(xù) 5 d［25］。

綜上所述，應激對下丘腦—垂體—甲狀腺軸的影響復雜，依賴于應激的類型，并與應激持續(xù)時間、強度、可預測性、生物流體、激素的采樣時間、動物菌株最終被應用的時間相關［24，25］。應激誘發(fā)的激素變化可由最初的自適應發(fā)展為不適當或過度，并可能導致應激相關疾病。所以適時發(fā)現(xiàn)激素變化并能采取措施，防止其過度發(fā)展至關重要。

［1］Greenberg MS，Tanev K，Marin MF，et al.Stress，PTSD，and dementia［J］.Alzheimers Dement，2014，10(3 Suppl):155-165.

［2］周曉莉，饒一武.應激狀態(tài)下患者下丘腦—垂體—腎上腺軸功能的變化［J］.醫(yī)學綜述，2014，20(13):2439-2440.

［3］Gutiérrez-Mariscal M，de Gortari P，López-Rubalcava C，et al.A-nalysis of the anxiolytic-like effect of TRH and the response of amygdalar TRHergic neurons in anxiety［J］.Psychoneuroendocrinology，2008，33(2):198-213.

［4］Fekete C，Lechan RM.Central regulation of hypothalamic-pituitary-thyroid axis under physiological and pathophysiological conditions［J］.Endocr Rev，2014，35(2):159-194.

［5］Helmreich DL，Tylee D.Thyroid hormone regulation by stress and behavioral differences in adult male rats［J］.Horm Behav，2011，60(3):284-291.

［6］Lisboa PC，de Oliveira E，Manh?es AC，et al.Effects of maternal nicotine exposure on thyroid hormone metabolism and function in adult rat progeny［J］.J Endocrinol，2015，224(3):315-325.

［7］Diamanti-Kandarakis E，Bourguignon JP，Giudice LC，et al.Endocrine-Disrupting Chemicals:An Endocrine Society Scientific Statement［J］.Endocrine Reviews，2009，30(4):293-342.

［8］Uribe RM，Jaimes-Hoy L，Ramírez-Martínez C，et al.Voluntary exercise adapts the hypothalamus-pituitary-thyroid axis in male rats［J］.Endocrinology，2014，155(5):2020-2030.

［9］Kilburn-Watt E，Banati RB，Keay KA.Altered thyroid hormones and behavioural change in a sub-population of rats following chronic Constriction injury［J］.J Neuroendocrinol，2010，22(8):960-970.

［10］王金濤，張久麗，張洪濤.冷應激對雛雞下丘腦—垂體—甲狀腺軸的影響［J］.中國畜牧雜志，2008，44(9):39-48.

［11］Sui L，Ren WW，Li BM.Administration of thyroid hormone increases reelin and brain-derived neurotrophic factor expression in rat hippocampus in vivo［J］.Brain Res，2010，(1313):9-24.

［12］López M，Varela L，Vázquez MJ，et al.Hypothalamic AMPK and fatty acid metabolism mediate thyroid regulation of energy balance［J］.Nat Med，2010，16(9):1001-1008.

［13］Gutiérrez-Mariscal M，Sánchez E，García-Vázquez A，et al.Acute response of hypophysiotropic thyrotropin releasing hormone neurons and thyrotropin release to behavioral paradigms producing varying intensities of stress and physical activity［J］.Regul Pept，2012，179(1-3):61-70.

［14］Li SX，Liu LJ，Jiang WG，et al.Morphine withdrawal produces circadian rhythm alterations of clock genes in mesolimbic brain areas and peripheral blood mononuclear cells in rats［J］.J Neurochem，2009，109(6):1668-1679.

［15］Sotelo-Rivera I，Jaimes-Hoy L，Cote-Vélez A，et al.An acute injection of corticosterone increases thyrotrophin-releasing hormone expression in the paraventricular nucleus of the hypothalamus but interferes with the rapid hypothalamus pituitary thyroid axis response to cold in male rats［J］.J Neuroendocrinol，2014，26(12):861-869.

［16］Uribe RM，Cisneros M，Vargas MA，et al.The systemic inhibition of nitric oxideproduction rapidly regulates TRH mRNA concentration in theparaventricular nucleus of the hypothalamus and serum TSH concentration.Studies in control and cold-stressedrats［J］.Brain Res，2011，(1367):188-197.

［17］Bello G，Ceaichisciuc I，Silva S，et al.The role of thyroid dysfunction in the critically ill:a review of the literature［J］.Minerva Anestesiol，2010，76(11):919-928.

［18］楊丹英，趙詠桔.老年住院患者正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征的發(fā)生率及臨床特點［J］.中華老年醫(yī)學雜志，2010，29(4):271-275.

［19］陳中珍，吳思榮，李向東，等.急性顱腦創(chuàng)傷患者垂體功能的改變及其臨床意義［J］.蘇州大學學報(醫(yī)學版)，2012，32(1):101-106.

［20］黃丹丹，吳輝耀，盧常盛.急性腦卒中患者甲狀腺激素的變化及意義［J］.中國綜合臨床，2001，17(8):587-588.

［21］李潔茹，白斌，曹娟，等.老年急性缺血性腦卒中患者下丘腦腺垂體激素水平與預后相關性分析［J］.山西醫(yī)藥雜志，2014，43(14):1611-1614.

［22］李密輝.慢性應激介導的神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)變化及對腫瘤的影響［J］.醫(yī)學綜述，2014，20(23):4225-4228.

［23］Scantamburlo G，Scheen AJ.Role of psychosocial stress in complex diseases［J］.Rev Med Liege，2012，67(5-6):234-242.

［24］Guo TY，Liu LJ，Xu LZ，et al.Alterations of the daily rhythms of HPT axis induced by chronic unpredicted mild stress in rats［J］.Endocrine，2015，48(2):637-643.

［25］Kioukia N，Bekris S，Antoniou K，et al.Effects of chronic mild stress(CMS)on thyroid hormone function in two rat strains［J］.Psychoneuroendocrinology，2000，25(3):247-257.

［26］Yu D，Zhou H，Yang Y，et al.The bidirectional effects of hypothyroidism and hyperthyroidism on anxiety-and depression-like behaviors in rats［J］.Horm Behav，2015，(69):106-115.

［27］Wang Z，Li J，Wang Z，et al.L-tyrosine improves neuroendocrine function in a mouse model of chronic stress［J］.Neural Regen Res，2012，7(18):1413-1419.