馬祥雪 王鳳云 張北華 朱恩林 程正義 田亞欣 唐旭東

(1北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100029;2中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京，100091)

腸易激綜合征(Irritable Bowel Syndrome，IBS)是臨床常見的功能性腸病，以腹痛、腹部不適、排便習(xí)慣改變，伴大便性狀異常為主要臨床特征，癥狀持續(xù)存在或間歇發(fā)作，缺乏可解釋癥狀的組織形態(tài)學(xué)和生物化學(xué)的異常改變［1］。羅馬III診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)大便性狀將其分為腹瀉型(IBS-D)、便秘型(IBS-C)、混合型(IBS-M)和不定型(IBS-U)四個(gè)臨床亞型［2］。流行病學(xué)調(diào)查顯示，IBS全球患病率為7% ～21%［3］，其中以 IBS-D 患病率最高［4］。IBS 發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能與腦-腸功能失調(diào)、內(nèi)臟感覺高敏、胃腸動力異常、遺傳和環(huán)境因素、腸道炎癥、腸道菌群紊亂和社會心理障礙等因素有關(guān)。目前尚無一種藥物可以完全有效的治療IBS-D，近年來臨床常用的解痙劑、止瀉藥、腸道動力感覺調(diào)節(jié)劑、益生菌或抗抑郁藥物僅能針對性改善癥狀［5］，存在治療上的局限性。

IBS-D屬中醫(yī)“泄瀉”“腹痛”“郁病”范疇，現(xiàn)有研究認(rèn)為肝脾不和是IBS-D的主要病機(jī)，肝脾同治是IBS疾病治療的重要特點(diǎn)。痛瀉要方是以調(diào)肝理脾為法治療腹痛泄瀉的代表方劑，廣泛運(yùn)用于IBSD的臨床治療。初步的基礎(chǔ)和臨床研究顯示痛瀉要方及其加減方可能具有多靶點(diǎn)的調(diào)節(jié)作用，故現(xiàn)將痛瀉要方治療腹瀉型腸易激綜合征的藥理學(xué)機(jī)制作一總結(jié)分析，以期為進(jìn)一步深入研究提供思路。

1 調(diào)節(jié)腦腸軸

胃腸道功能受自主神經(jīng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)(Enteric Nervous System，ENS)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central Nervous System，CNS)的共同調(diào)控。ENS含有往來于CNS和胃腸道間的神經(jīng)纖維，通過神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和傳遞形成聯(lián)系胃腸道與CNS的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)，即腦-腸軸。腦腸互動以腦-腸軸為物質(zhì)基礎(chǔ)，視覺、嗅覺或精神刺激等信息通過CNS傳出神經(jīng)產(chǎn)生的神經(jīng)沖動影響胃腸道運(yùn)動、感覺及分泌功能，而內(nèi)臟感覺通過ENS也可影響CNS感知、情緒和行為［6］。腦腸肽(Brain-gut Peptides，BGP)是分布于 CNS、ENS及胃腸道的具有激素和神經(jīng)遞質(zhì)兩重功能的多肽類物質(zhì)，主要包括胃腸激素、胃腸神經(jīng)肽和神經(jīng)肽3類。BGP經(jīng)過血液循環(huán)或局部彌散，作用于胃腸道傳入神經(jīng)纖維末梢或靶細(xì)胞的相應(yīng)受體，聯(lián)系和調(diào)控腦腸軸相互作用的各個(gè)環(huán)節(jié)從而調(diào)節(jié)胃腸道的運(yùn)動、感覺和分泌，并參與情緒的調(diào)控。目前認(rèn)為與IBS密切相關(guān)的胃腸激素主要有 5-羥色胺(5-hydroxytryptophan，5-HT)、血管活性腸肽(Vasoactive Intestinal Peptide，VIP)、生長抑素(Somatostatin，SS)、P物質(zhì)(Substance P，SP)、膽囊收縮素(Cholecystokinin，CCK)、胃動素(Motilin，MOT)等。近年來，不斷有學(xué)者通過觀察痛瀉要方對腦腸軸的影響來探討其對IBS-D的作用機(jī)制。

國內(nèi)學(xué)者采用急慢性應(yīng)激的方法復(fù)制IBS大鼠模型，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞癌基因fos(cellular oncoggene fos，cfos)在結(jié)腸組織中表達(dá)無改變，在大鼠CNS(額葉、海馬體)中表達(dá)增多影響大鼠的結(jié)腸動力和感覺，提示中樞 c-fos可能是治療 IBS藥物的一個(gè)靶點(diǎn)［7］。該實(shí)驗(yàn)通過心理應(yīng)激方法影響大鼠CNS功能活動繼而對其結(jié)腸動力和感覺產(chǎn)生影響，是腦-腸互動機(jī)制的一個(gè)具體體現(xiàn)。李冬華［8］等采用束縛制動加注射番瀉葉的方法建IBS-D大鼠模型，通過免疫組化法檢測大鼠不同腦區(qū)核團(tuán)c-fos蛋白表達(dá)，同時(shí)通過觀察大鼠糞點(diǎn)數(shù)、玻璃小球排出時(shí)間及小腸墨汁推進(jìn)率檢測大鼠結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)及小腸運(yùn)動功能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，痛瀉要方組c-fos蛋白表達(dá)顯著降低，同時(shí)有效調(diào)節(jié)腸功能亢進(jìn)。c-fos作為CNS中的一種即刻早期基因，是神經(jīng)元活性的標(biāo)志，c-fos蛋白作為其基因表達(dá)產(chǎn)物亦可以客觀的反映神經(jīng)元興奮水平。生理狀態(tài)下c-fos在大多數(shù)細(xì)胞中呈極低水平表達(dá)，而在IBS模型中c-fos則處于高表達(dá)狀態(tài)［9］，因此降低cfos在高級神經(jīng)中樞的表達(dá)則可能是痛瀉要方調(diào)控腦-腸互動，治療IBS的作用機(jī)制之一。

旺建偉［10］等采用經(jīng)乳鼠結(jié)腸刺激方法復(fù)制IBS大鼠內(nèi)臟高敏感模型，通過觀察大鼠結(jié)腸黏膜組織病理學(xué)改變，運(yùn)用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction，RT-PCR)和免疫組化染色法分析結(jié)腸組織中5-HT4mRNA、c-fos mRNA及胃腸激素中SS、VIP蛋白的表達(dá)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)痛瀉要方干預(yù)后，5-HT4受體mRNA表達(dá)增強(qiáng)，c-fos mRNA及SS、VIP表達(dá)均明顯降低，腸道敏感性明顯降低。痛瀉要方可通過調(diào)節(jié)ENS結(jié)腸神經(jīng)元的興奮性，影響胃腸激素的釋放及含量，進(jìn)而調(diào)控慢性內(nèi)臟痛覺應(yīng)激反應(yīng)。許惠娟［11］等采用應(yīng)激與束縛相結(jié)合的方法復(fù)制IBS-D大鼠模型，應(yīng)用免疫組化、RT-PCR檢測結(jié)腸組織 VIP與其受體VPAC1蛋白和mRNA的表達(dá)。與正常組比較，模型組結(jié)腸組織VIP與VPAC1蛋白、mRNA表達(dá)均上調(diào)，與模型組比較，痛瀉要方組結(jié)腸組織 VIP與VPAC1蛋白、mRNA的表達(dá)則下調(diào)。痛瀉要方治療IBS-D的作用機(jī)制與結(jié)腸組織VIP與VPAC1表達(dá)下調(diào)有關(guān)。VIP因具有明顯的擴(kuò)血管作用而被命名為血管活性腸肽，是由28個(gè)氨基酸殘基組成的多肽，屬于非膽堿能非腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)，腸道VIP分布于腸黏膜上皮細(xì)胞基底側(cè)膜上，具有舒張胃腸平滑肌和刺激腺體分泌作用。研究證明，應(yīng)激可導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮、內(nèi)臟血管收縮、腸道局部缺血，代償性刺激VIP的釋放。但隨著缺血時(shí)間延長，VIP呈現(xiàn)病理性增多。痛瀉藥方可能通過降低結(jié)腸VIP與VPAC1的表達(dá)量，解除對結(jié)腸黏膜水通道蛋白表達(dá)的抑制作用，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)腸對水分的吸收而達(dá)到治療腹瀉作用。

2 改善內(nèi)臟感覺高敏感

內(nèi)臟感覺高敏是指內(nèi)臟組織對各種機(jī)械、化學(xué)刺激的感受性增強(qiáng)，擴(kuò)張刺激時(shí)結(jié)直腸的容量和壓力閾值明顯降低，致敏的腸道表現(xiàn)為痛覺過敏或痛覺異常。內(nèi)臟高敏性是IBS重要的病理特征之一，是產(chǎn)生IBS多樣化癥狀的病理基礎(chǔ)［12］。因此，降低內(nèi)臟敏感性可能是痛瀉要方干預(yù)IBS-D起效的作用機(jī)制之一。

晁冠群［13］等采用腹腔注射雞卵清蛋白致敏和樟腦丸氣味刺激結(jié)合肢體束縛刺激兩種造模方法復(fù)制內(nèi)臟高敏感大鼠模型，發(fā)現(xiàn)兩種大鼠模型均出現(xiàn)內(nèi)臟高敏感狀態(tài)，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(Corticotropin Releasing Factor，CRF)在模型大鼠神經(jīng)中樞多個(gè)部位表達(dá)上調(diào)，提示CRF可能與應(yīng)激相關(guān)，且在內(nèi)臟刺激信號的傳入過程中起重要作用。痛瀉要方可有效減少由應(yīng)激引起的CRF的釋放，其機(jī)制可能是通過減少結(jié)腸感覺感受器的興奮性，減少下丘腦CRF的過度表達(dá)，調(diào)節(jié)與CRF表達(dá)相關(guān)影響內(nèi)臟感覺和運(yùn)動的神經(jīng)遞質(zhì)或胃腸激素的釋放，進(jìn)而調(diào)節(jié)結(jié)腸運(yùn)動、降低腸道敏感性，從而改善腹痛、腹瀉的癥狀。蔣霞［14］等以灌服番瀉葉煎劑加束縛限制活動的方法建立IBS大鼠內(nèi)臟高敏感模型，采用冰凍切片免疫組化對大鼠腦干進(jìn)行染色，觀察各組大鼠腦干孤束核降鈣素基因相關(guān)肽(Calcitonin Gene Related Peptide，CGRP)的表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟高敏感大鼠腦干孤束核CGRP表達(dá)上調(diào)，經(jīng)痛瀉要方干預(yù)后其表達(dá)明顯下降。既往研究已證實(shí)CGRP在腦干核團(tuán)的表達(dá)參與痛覺過敏的形成，而在內(nèi)臟高敏感大鼠腦干中有多個(gè)核團(tuán)尤其是孤束核的CGRP表達(dá)明顯增加［15］。由此提示降低CGRP在高級神經(jīng)中樞孤束核的表達(dá)可能是痛瀉要方降低內(nèi)臟敏感性、治療IBS的又一作用機(jī)制。

3 調(diào)節(jié)免疫功能

近年研究認(rèn)為免疫調(diào)節(jié)異常與IBS發(fā)病密切相關(guān)，IBS患者結(jié)腸黏膜存在免疫細(xì)胞(CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞等)數(shù)量增多，并伴有細(xì)胞因子(IL-5、IL-3、IL-6、IL-1β、TNF-α 等)表達(dá)增加。同時(shí)細(xì)胞因子又可以通過局部及或全身免疫途徑介導(dǎo)肥大細(xì)胞(Mast Cells，MC)活化。MC是廣泛分布于腸道黏膜和黏膜下層中，既具有免疫活性又能分泌多種遞質(zhì)的重要的免疫細(xì)胞，參與腸道的免疫調(diào)節(jié)。研究顯示結(jié)腸MC浸潤和遞質(zhì)釋放與IBS患者內(nèi)臟高敏感密切相關(guān)，MC活化在遠(yuǎn)端腸段的增加與IBS癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)［16］。因此，機(jī)體免疫調(diào)節(jié)異常，MC活化、釋放遞質(zhì)并促進(jìn)神經(jīng)纖維釋放神經(jīng)肽對IBS的發(fā)病起著關(guān)鍵作用。

李蒙等［17］采用結(jié)直腸擴(kuò)張聯(lián)合束縛刺激建立IBS大鼠模型，觀察痛瀉要方對IBS大鼠腸道MC及細(xì)胞因子表達(dá)的影響，探討痛瀉要方的作用機(jī)制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，痛瀉要方可使大鼠腸黏膜IL-4及血清IL-9表達(dá)水平明顯降低，并減少腸黏膜MC數(shù)量，降低腸道的高敏感性。其可能的機(jī)制是痛瀉要方通過作用于與MC相關(guān)的細(xì)胞因子，減少M(fèi)C脫顆粒，從而降低內(nèi)臟高敏感，改善IBS的癥狀。旺建偉等［18］采用乳鼠直腸擴(kuò)張刺激法結(jié)合乳鼠與母鼠短暫分離制備IBS內(nèi)臟高敏性大鼠模型，觀察痛瀉要方對結(jié)腸組織MC形態(tài)學(xué)、密度及SP、SP mRNA表達(dá)的影響，結(jié)果顯示痛瀉要方可改善MC活化程度，降低SP釋放，調(diào)控結(jié)腸SP、SP mRNA表達(dá)，通過調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)和免疫細(xì)胞關(guān)系，而降低IBS內(nèi)臟高敏性，亦進(jìn)一步為免疫系統(tǒng)參與IBS的發(fā)病機(jī)制提供有力的依據(jù)。

4 抑制腸道平滑肌收縮

腸道動力異常是IBS重要發(fā)病機(jī)制之一，腸道平滑肌運(yùn)動亢進(jìn)可導(dǎo)致IBS-D腹瀉、腹部不適等癥狀。細(xì)胞內(nèi)CD2+濃度與平滑肌收縮密切相關(guān)。細(xì)胞內(nèi)CD2+濃度增加主要來源于細(xì)胞外液CD2+內(nèi)流及細(xì)胞內(nèi)貯存CD2+釋放。因此調(diào)節(jié)鈣動員可能是痛瀉要方的作用機(jī)制之一。

袁建業(yè)等［19］從影響鈣動員角度，探討痛瀉要方抑制大鼠結(jié)腸平滑肌收縮的作用機(jī)制。應(yīng)用離體平滑肌張力測定方法，觀察痛瀉要方對乙酸膽堿、氯化鉀和細(xì)胞內(nèi)鈣庫耗竭后細(xì)胞外CD2+內(nèi)流對大鼠結(jié)腸平滑肌收縮的影響。研究發(fā)現(xiàn)痛瀉要方能夠抑制KCI和細(xì)胞內(nèi)鈣庫耗竭后細(xì)胞外CD2+內(nèi)流，從而減弱大鼠結(jié)腸平滑肌收縮，緩解平滑肌運(yùn)動亢進(jìn)情況。痛瀉要方的干預(yù)機(jī)制可能是通過阻斷電壓門控鈣通道、鈣庫調(diào)控性鈣通道和受體操縱性鈣通道，抑制胞外CD2+內(nèi)流從而抑制大鼠結(jié)腸平滑肌的收縮。魏睦新等［20］觀察痛瀉要方拆分成分防風(fēng)、白術(shù)和白芍對離體大鼠結(jié)腸平滑肌的影響，并探討其部分機(jī)制。發(fā)現(xiàn)痛瀉要方主要成分白術(shù)和白芍對大鼠結(jié)腸平滑肌均有促進(jìn)收縮的作用。防風(fēng)有抑制作用，其作用機(jī)制與腎上腺素能α受體有關(guān)，與膽堿能M受體可能也有一定關(guān)系。

5 調(diào)控水通道蛋白表達(dá)

水通道蛋白(Aquaporin，AQP)又稱水孔蛋白，是細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)運(yùn)水的特異孔道，在哺乳動物機(jī)體中已發(fā)現(xiàn)有13個(gè)AQP亞型的表達(dá)，廣泛分布于機(jī)體腎、腦、消化道、腺體等水代謝活躍的組織器官。研究發(fā)現(xiàn)AQP3及AQP8對腸道水液的吸收和分泌起重要的調(diào)節(jié)作用［21］。既往基礎(chǔ)或臨床研究發(fā)現(xiàn) IBS-D模型大鼠或患者結(jié)腸 AQP3和AQP8表達(dá)均下調(diào)［22，24］。國外研究亦表明IBS-D患者降結(jié)腸和升結(jié)腸AQP8 mRNA表達(dá)顯著下降，且其在結(jié)腸的表達(dá)水平與排便頻率、病程長度和大便性狀密切相關(guān)［22］。病程越長，排便頻率就越高，大便含水量越多，結(jié)腸AQP8 mRNA表達(dá)量就越低。由此，AQP3、AQP8介導(dǎo)的水液轉(zhuǎn)運(yùn)障礙可能是IBS發(fā)生的重要原因，而上調(diào)結(jié)腸組織AQP3、AQP8表達(dá)則可能是痛瀉要方治療IBS的又一作用機(jī)制。

許惠娟等［23］采用應(yīng)激與束縛的方法復(fù)制大鼠腸易激綜合征模型，分別給予痛瀉要方和VIP受體拮抗劑，檢測大鼠糞便含水量，采用RT-PCR法和免疫組化法檢測結(jié)腸組織AQP8的表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn):與正常組比較，模型組AQP8表達(dá)下調(diào);與模型組比較，中藥組AQP8表達(dá)上調(diào)。痛瀉要方治療IBS-D的藥理學(xué)機(jī)制可能通過VIP途徑調(diào)節(jié)AQP8的表達(dá)實(shí)現(xiàn)。痛瀉要方上調(diào)結(jié)腸組織AQP8的表達(dá)，促進(jìn)結(jié)腸內(nèi)水的轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)由于結(jié)腸殘存的水液減少還可以降低結(jié)腸組織的高敏感性，從而減輕或緩解IBS-D的腹痛、腹瀉等癥狀。騰超［24］等采用慢性應(yīng)激與束縛相結(jié)合方法建立IBS-D大鼠模型，用免疫組化法檢測AQP3含量;RT-PCR法檢測AQP3 mRNA的表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組比較，模型組和痛瀉要方組結(jié)腸組織中AQP3表達(dá)顯著下調(diào);與模型組比較，痛瀉要方與方中去陳皮組的結(jié)腸組織中AQP3表達(dá)均上調(diào)。因此痛瀉要方補(bǔ)脾止瀉的作用制之一可能與上調(diào)結(jié)腸組織AQP3表達(dá)有關(guān)。

6 保護(hù)腸黏膜屏障

腸黏膜屏障具有吸收營養(yǎng)、抵御病原微生物入侵及參與腸道局部免疫的功能。各種原因?qū)е履c黏膜屏障受損，影響腸上皮細(xì)胞和細(xì)胞間的完整連接結(jié)構(gòu)，會導(dǎo)致腸上皮通透性增加，出現(xiàn)腹瀉等癥狀。譚許朋等［25］應(yīng)用蛋白酶激活受體2(Protease Activated Receptors-2，PAR-2)激動劑(胰蛋白酶)誘導(dǎo)Caco-2細(xì)胞建立腸上皮細(xì)胞屏障功能障礙模型，以跨膜電阻(TEER)和熒光黃透過率為指標(biāo)評價(jià)其屏障通透性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)痛瀉要方可顯著升高Caco-2細(xì)胞屏障的TEER值，降低細(xì)胞屏障熒光黃透過率，痛瀉要方對腸上皮Caco-2細(xì)胞屏障起保護(hù)作用。PAR-2廣泛分布于腸上皮細(xì)胞，可被腸道的多種蛋白酶(主要為胰蛋白酶)激活，進(jìn)而損傷腸上皮細(xì)胞屏障，增加腸黏膜上皮通透性，進(jìn)而導(dǎo)致腹瀉等癥狀發(fā)生。PAR-2的活化與腸道黏膜細(xì)胞的離子運(yùn)輸、腸道滲透性等密切相關(guān)，由此，抑制或減少腸道PAR-2活化，保護(hù)腸上皮Caco-2細(xì)胞屏障可能是痛瀉要方的又一藥理學(xué)機(jī)制。

7 其他可能的機(jī)制

丁鶯等［26］應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)方法觀察痛瀉要方對內(nèi)臟高敏感大鼠結(jié)腸黏膜蛋白質(zhì)表達(dá)譜的影響。采用樟腦丸氣味刺激聯(lián)合結(jié)直腸擴(kuò)張和經(jīng)典肢體束縛建立大鼠內(nèi)臟高敏感模型。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后提取結(jié)腸黏膜總蛋白，應(yīng)用熒光差異雙向凝膠電泳技術(shù)篩選差異蛋白質(zhì)，基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)鑒定差異蛋白質(zhì)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與模型組和對照組相比，痛瀉要方組內(nèi)臟敏感性明顯降低。對照組和治療組中共有61個(gè)蛋白點(diǎn)存在表達(dá)差異，治療組23個(gè)蛋白點(diǎn)的表達(dá)上調(diào)，38個(gè)蛋白點(diǎn)表達(dá)下調(diào)。從5個(gè)明顯差異表達(dá)的蛋白點(diǎn)中鑒定出3個(gè)特異蛋白質(zhì)，其中Transgelin蛋白和乙醛脫氫酶2為表達(dá)上調(diào)的蛋白質(zhì)，表達(dá)下調(diào)的蛋白質(zhì)為角蛋白8。痛瀉要方可下調(diào)某些炎癥相關(guān)蛋白的表達(dá)，這也可能是其降低大鼠內(nèi)臟敏感性的機(jī)制之一。

8 討論

痛瀉要方最早記載于《丹溪心法·二卷》泄瀉，原文為:治痛泄，炒白術(shù)三兩，炒芍藥二兩，炒陳皮兩半，防風(fēng)一兩。原方無方名，張景岳稱為“治痛瀉要方”，故有今名。其主治病證為:腸鳴泄瀉，瀉必腹痛，瀉后痛緩，復(fù)如故?！毒霸廊珪ば篂a》云:“凡遇怒氣便作泄瀉者，必先以怒時(shí)夾食，致傷脾胃，故但有所犯，即隨觸而發(fā)，此肝脾二臟病也。蓋以肝木克土，脾氣受傷使然”。《醫(yī)方考》云:“瀉責(zé)之脾，痛責(zé)之肝，肝責(zé)之實(shí)，脾責(zé)之虛，脾虛肝實(shí)故令痛瀉”。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為脾胃虛弱及情志失調(diào)導(dǎo)致肝木乘脾是IBS-D發(fā)病的兩個(gè)主要病機(jī)。因痛瀉要方的組方原則與IBS-D的病機(jī)特點(diǎn)相符合，故痛瀉要方成為目前臨床治療IBS以及基礎(chǔ)研究最多的中藥復(fù)方。

我們從調(diào)控腦-腸互動、調(diào)節(jié)胃腸激素、改善內(nèi)臟感覺高敏感、調(diào)節(jié)免疫、抑制腸道平滑肌收縮、調(diào)控水通道蛋白表達(dá)及保護(hù)腸黏膜屏障等多個(gè)角度探討痛瀉要方干預(yù)IBS-D起效的藥理學(xué)機(jī)制及研究進(jìn)展。雖然眾學(xué)者分別從不同角度進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)以探討其藥理學(xué)機(jī)制，但不難發(fā)現(xiàn)，各可能的作用機(jī)制間存在相互聯(lián)系與相互影響。如痛瀉要方通過調(diào)控腦-腸互動，可調(diào)節(jié)胃腸激素的釋放，胃腸激素又與內(nèi)臟感覺密切相關(guān)。同時(shí)，某些胃腸激素可能影響水通道蛋白的表達(dá)，而水通道蛋白又與腸黏膜屏障密切相關(guān)。此外已有的研究也表明某些胃腸激素可影響肥大細(xì)胞的活化導(dǎo)致免疫反應(yīng)的發(fā)生。上述種種機(jī)制都與IBS-D的腹痛、腹瀉的臨床癥狀密切相關(guān)。因此與IBS復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制相對應(yīng)，痛瀉要方的起效機(jī)制也可能涉及多個(gè)層面且相互聯(lián)系。IBS復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制和痛瀉要方多層面的藥理學(xué)作用機(jī)制提示，應(yīng)從基于腦-腸軸的神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)調(diào)控功能異常這一整體框架認(rèn)識IBS的發(fā)病機(jī)制及其復(fù)雜多樣的臨床表現(xiàn)。對于治療IBS藥物的藥理學(xué)機(jī)制的科學(xué)研究，也應(yīng)基于這一框架，從整體及各層面進(jìn)行探索，以更好地認(rèn)識疾病和治療疾病。

雖然目前的研究已深入到基因水平，但大部分是針對模型的動物實(shí)驗(yàn)，因此無論是IBS的發(fā)病機(jī)制還是相關(guān)藥物的藥理學(xué)機(jī)制都有待于進(jìn)一步臨床研究的證實(shí)。此外，近年來腸道微生態(tài)環(huán)境紊亂被認(rèn)為是IBS又一重要的發(fā)病機(jī)制，那么痛瀉要方在調(diào)節(jié)腸道菌群方面是否存在作用及其作用機(jī)制是進(jìn)一步需要探討的問題。

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