趙冉，袁中尚，鞏光平，高聆，趙家軍，管慶波(1山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南5001;山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院;山東大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院; 濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院)

性激素對(duì)脂代謝的影響及其臨床應(yīng)用進(jìn)展

趙冉1，2，袁中尚3，鞏光平4，高聆2，趙家軍2，管慶波2
(1山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南250014;2山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院;3山東大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院; 4濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院)

摘要:近年來(lái)，與脂代謝紊亂相關(guān)的疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病等發(fā)病率逐漸增高。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，性激素與脂代謝之間存在密切關(guān)系，如男性中睪酮、女性中的雌二醇可降低總膽固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯，升高高密度脂蛋白。但是，性激素對(duì)脂代謝的影響和機(jī)制尚不十分清楚，仍存在較大爭(zhēng)議。激素替代治療中，要掌握適應(yīng)證，個(gè)體化地評(píng)估其利弊。

關(guān)鍵詞:性激素;脂代謝;睪酮;雌二醇

性激素對(duì)脂代謝的影響是目前研究的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，性激素與脂代謝之間存在密切關(guān)系，如男性中的睪酮(T)、女性中的雌二醇可降低TC、LDL和 TG，升高HDL。但是，有些性激素對(duì)脂代謝的影響，如二氫睪酮(DHT)對(duì)HDL的影響，脫氫表雄酮(DHEA)對(duì)LDL的影響以及性激素對(duì)脂代謝影響的作用機(jī)制和激素替代治療(HRT)利弊，目前仍存在較大爭(zhēng)議。本文對(duì)近年來(lái)性激素對(duì)脂代謝的影響

及其臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展進(jìn)行以下綜述。

1　雄激素對(duì)脂代謝的影響

雄激素主要有T、DHT、DHEA和硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)。T在睪丸間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)由膽固醇合成，其生物活性最強(qiáng)，是影響脂代謝的主要雄激素。DHT是T在外周組織經(jīng)5α-還原酶轉(zhuǎn)化而成，其生物活性較強(qiáng)，并且不向雌激素轉(zhuǎn)化。血中的DHEA 和DHEAS由腎上腺皮質(zhì)合成，通過(guò)胞內(nèi)分泌機(jī)制轉(zhuǎn)化為T或DHT發(fā)揮生物學(xué)作用。

1.1 T對(duì)脂代謝的影響研究顯示，男性中的T對(duì)脂質(zhì)代謝起著有益的作用，生理水平的T可減少脂肪堆積，有助于維持脂質(zhì)代謝平衡［1］。男性中T與TC、LDL和TG呈負(fù)相關(guān)，與HDL呈正相關(guān)［2、3］。

對(duì)于T水平下降的中老年男性，HRT可改善代謝紊亂［4］。男性中，雄激素替代治療(TRT)前高水平TC、TG及LDL可在治療后降低，HDL可升高［5］。然而，有些研究得出相反結(jié)果，TRT可降低HDL［6］。因此T濃度和機(jī)體HDL間的關(guān)系一直存在爭(zhēng)議。新近的大樣本臨床研究顯示，男性T水平降低會(huì)導(dǎo)致HDL降低;對(duì)于雄激素水平下降的患者，TRT可明顯升高其HDL水平［7］。T影響脂質(zhì)代謝的機(jī)制: ①T增加脂蛋白酯酶和肝性脂肪酶的活性，促進(jìn)乳糜微粒和TG、VLDL水解，釋放脂肪酸增多;同時(shí)增加肝細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)的攝取，從而為HDL提供前體，降低TC和LDL，升高HDL［8］;②T調(diào)節(jié)脂肪酸合酶進(jìn)而影響膽固醇的合成［9］;③T經(jīng)芳香化生成雌二醇，間接使LDL受體活性增強(qiáng)，促使LDL與其受體結(jié)合，從而使LDL水平降低［10］。

1.2dHT對(duì)脂代謝的影響動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，DHT可降低雄性大鼠血漿TC、HDL和LDL，升高血漿TG，從而影響血脂代謝［11］。而在男性人體研究顯示，在安慰劑組(醫(yī)用玉米油)、DHT低劑量組(0.6mg－1·kg－1·d－1)和高劑量組(6.0mg－1·kg－1·d－1)，隨著血漿DHT水平的升高，血漿TC水平呈下降趨勢(shì)，而血漿TG、HDL水平則呈升高趨勢(shì)，因此說(shuō)明血漿TC、TG、HDL與血漿DHT水平有關(guān)［12］。由于研究較少，DHT對(duì)血脂的影響尚無(wú)一致結(jié)論，機(jī)制尚不十分清楚。DHT影響脂質(zhì)代謝可能機(jī)制是:①DHT激活肝臟脂肪組織的分解代謝，導(dǎo)致肝臟中的脂肪水解，釋放游離脂肪酸和TG，加速肝臟組織中TG的外向性轉(zhuǎn)運(yùn)，與T影響脂質(zhì)代謝可能的機(jī)制相同;②DHT可能影響肝臟脂肪代謝的酶如肝酯酶等，因?yàn)檫@些酶的激活可以影響肝臟細(xì)胞的脂肪、膽固醇代謝，同時(shí)加強(qiáng)乳糜微粒和VLDL中TG的水解，從而導(dǎo)致血漿TG升高［13］。DHT已開(kāi)始應(yīng)用到臨床，并且顯示出一些優(yōu)點(diǎn)，T、DHT都有較強(qiáng)的生物活性，但是DHT不向雌激素轉(zhuǎn)化，由于臨床應(yīng)用有限，尚待進(jìn)一步觀察研究［11］。

1.3dHEA對(duì)脂代謝的影響DHEA在血液循環(huán)中經(jīng)過(guò)靶器官的調(diào)節(jié)，能轉(zhuǎn)化為雄激素、雌激素、孕激素和皮質(zhì)酮等激素。研究發(fā)現(xiàn)，女性患者絕經(jīng)后DHEA水平較絕經(jīng)前明顯下降，而LDL水平升高，DHEA水平與LDL水平呈顯著負(fù)相關(guān)［14］。絕經(jīng)女性口服DHEA治療12周后，血清TC、LDL和TG水平下降［15］。Srinivasan等［16］在對(duì)57例絕經(jīng)后婦女進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組比較，給予DHEA 50mg/d會(huì)明顯降低HDL水平，而LDL水平無(wú)明顯改變。不同研究結(jié)果之間的差異，可能與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、給藥方法等不同有關(guān)，需設(shè)定隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步觀察。DHEA的作用機(jī)制可能是:①通過(guò)特異受體介導(dǎo)發(fā)揮作用;②轉(zhuǎn)化為雄激素、雌激素和孕激素等其他性激素發(fā)揮作用。

1.4dHEAS對(duì)脂代謝的影響Okamoto測(cè)定990例日本健康居民血清DHEAS及血脂水平，在男女居民中均發(fā)現(xiàn)在校正年齡后DHEAS與HDL呈正相關(guān)，與LDL呈負(fù)相關(guān)［17］。同樣的，也有研究表明在校正年齡及BMI后，在絕經(jīng)后女性中也可發(fā)現(xiàn)DHEAS與HDL呈正相關(guān)［18］，說(shuō)明DHEAS在調(diào)節(jié)人體脂代謝方面具有一定的作用。其調(diào)節(jié)血脂的機(jī)制可能是通過(guò)增加脂蛋白脂肪酶及肝脂肪酶的活性，從而使TG水解，并加快游離脂肪酸被周圍組織利用。

2　雌激素對(duì)脂代謝的影響

雌激素包括雌二醇、雌三醇和雌酮，目前有關(guān)雌酮、雌三醇對(duì)脂代謝影響的研究較少。絕經(jīng)后的婦女體脂增加，脂肪重新分布(由外周轉(zhuǎn)移至內(nèi)臟)，說(shuō)明雌二醇與脂代謝密切相關(guān)［19］。有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，女性中隨著雌二醇水平的下降，TG、TC、LDL逐漸增高，HDL逐漸降低［20，21］。HRT可使TG、TC、LDL降低，HDL升高，改善更年期女性脂類代謝紊亂［22，23］。Giri等［24］對(duì)38例口服雌二醇的健康男性(年齡＞65歲)研究發(fā)現(xiàn)，雌二醇可降低血漿TC、LDL，升高血漿HDL，起到改善血脂、保護(hù)心腦血管的作用。Kohli等［25］的研究結(jié)果顯示，對(duì)健康男性給予雌二醇干預(yù)可以導(dǎo)致TC、LDL升高。Wallentin等在通過(guò)雌二醇抑制雄激素治療前列腺癌的臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，血漿TC、LDL水平降低，而TG沒(méi)有變化。雌二醇影響血漿TC、HDL、LDL水平，其機(jī)制可能是:①通過(guò)影響肝酯酶和膽固醇7α羥化酶的表達(dá)［11］;②通過(guò)雌激素受體促進(jìn)下丘腦神經(jīng)元厭食神經(jīng)肽基因

的表達(dá)，并且抑制攝食神經(jīng)肽基因的表達(dá);③也可能是經(jīng)過(guò)非基因途徑，如膜上雌激素受體通過(guò)磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B及胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)下丘腦神經(jīng)元攝食和厭食神經(jīng)肽的表達(dá)。

3　HRT

有研究顯示，當(dāng)T水平低于正常時(shí)，可出現(xiàn)脂代謝異常、精力不濟(jì)、性欲降低等癥狀，可進(jìn)行雄激素替代治療，但是在開(kāi)始進(jìn)行雄激素替代治療前，應(yīng)進(jìn)行一系列評(píng)估:包括病史、血脂譜測(cè)定、血常規(guī)和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。治療過(guò)程中，應(yīng)每3個(gè)月檢查血常規(guī)、評(píng)估心血管病風(fēng)險(xiǎn)。2010年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)的專家共識(shí)指出外源性雌激素療法會(huì)增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，所以對(duì)于絕經(jīng)后女性絕經(jīng)癥狀(脂代謝異常、骨質(zhì)疏松、潮熱多汗、睡眠障礙)明顯者，開(kāi)始進(jìn)行雌激素替代治療前，還應(yīng)評(píng)估乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)等。治療過(guò)程中，一般每3個(gè)月做乳腺檢查。因此，在HRT的治療過(guò)程中，要掌握HRT的適應(yīng)證，個(gè)體化地評(píng)估其利和弊，讓患者做出知情選擇。要在隨診時(shí)根據(jù)需要給予調(diào)整藥物的種類和劑量，以提高患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生命，降低藥物帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。

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收稿日期:( 2015-05-03)

通信作者:管慶波

文章編號(hào):1002-266X(2015)37-0098-03

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

中圖分類號(hào):R977.1

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.37.040