馬瑞松，李元紅，江洪，胡笑容，李雪飛(武漢大學(xué)人民醫(yī)院，武漢430060;恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院)

IL-33對(duì)大鼠I/R損傷心肌炎癥反應(yīng)和細(xì)胞自噬的影響

馬瑞松1，李元紅2，江洪1，胡笑容1，李雪飛1
(1武漢大學(xué)人民醫(yī)院，武漢430060;2恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院)

摘要:目的探討IL-33對(duì)心肌缺血再灌注(I/R)損傷心肌的保護(hù)作用及機(jī)制。方法將32只大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組(n=10)、模型組(n=10)、IL-33組(n=6)及IL-33特異性受體(ST2)抑制劑組(anti-ST2組，n=6)。除假手術(shù)組外，其余各組采用結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支法建立I/R心肌損傷模型。假手術(shù)組僅麻醉、開胸、穿線，但不結(jié)扎。IL-33制模前30 min尾靜脈注射IL-33 10 μg，anti-ST2組注射anti-ST2 0.2 mL(1mg/mL)。再灌注4 h后取血清或心肌組織檢測(cè)各組以下指標(biāo):①血清乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)水平:采用分光光度法檢測(cè);②心肌組織Th1型炎癥因子(TNF-α、INF-γ、IL-6)和Th2型炎癥因子(IL-4、IL-5、IL-13)水平:采用ELISA法檢測(cè);③心肌組織自噬蛋白LC3和beclin-1相對(duì)表達(dá)量:采用Western blot法檢測(cè)。結(jié)果①LDH、CK水平:模型組均明顯高于假手術(shù)組，IL-33組均明顯低于模型組，P均＜0.05; anti-ST2組較模型組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。②心肌組織炎癥因子表達(dá): Th1型炎癥因子模型組及IL-33組均明顯高于假手術(shù)組，IL-33組明顯低于模型組，P均＜0.05; anti-ST2組與模型組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Th2型炎癥因子模型組明顯低于假手術(shù)組，IL-33組明顯高于模型組，anti-ST2組與模型組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;③心肌組織自噬蛋白LC3和beclin-1相對(duì)表達(dá)量:模型組明顯高于、IL-33組明顯低于假手術(shù)組; IL-33組明顯低于模型組(P均＜0.05) ; anti-ST2組與模型組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。IL-33與anti-ST2組各觀察指標(biāo)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均＜0.05)。結(jié)論IL-33可通過抑制細(xì)胞過度自噬，減弱Th1型炎癥反應(yīng)，促進(jìn)Th2型炎癥反應(yīng)而減輕心肌I/R損傷。

關(guān)鍵詞:心肌;缺血再灌注損傷;白介素33;細(xì)胞自噬;炎癥因子

研究證實(shí)，炎癥反應(yīng)和細(xì)胞自噬在心肌缺血再灌注(I/R)損傷發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用［1～4］。IL-33是一種IL-1家族細(xì)胞因子，存在于細(xì)胞核內(nèi)，可調(diào)控細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)錄。當(dāng)細(xì)胞凋亡和壞死時(shí)IL-33被釋放到細(xì)胞外，但凋亡細(xì)胞中活化的Caspase-3會(huì)將IL-33剪切為無生物活性的片段，而完整的IL-33與其特異性受體ST2結(jié)合可發(fā)揮細(xì)胞因子的作用。近期研究證實(shí)，IL-33可誘導(dǎo)幼稚型T細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化，加強(qiáng)Th2型炎癥反應(yīng)，減弱Th1型炎癥反應(yīng);可參與調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬［5，6］。但I(xiàn)L-33是否可通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和細(xì)胞自噬影響心肌I/R損傷尚無相關(guān)報(bào)道。為此，我們于2014年10月～2015年1月進(jìn)行了如下研究。

1　材料與方法

1.1動(dòng)物分組與處理SPF級(jí)成年雄性SD大鼠32只，體質(zhì)量200～250 g，購于武漢大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心。隨機(jī)分為假手術(shù)組(假手術(shù)組，n=10)、缺血再灌注組(模型組n=10)、白介素33組(n=6)、ST2抑制劑(anti-ST2)組(anti-ST2組，n=6)。除假手術(shù)組外，其余各組均建立心肌I/R損傷模型: 2%戊巴比妥鈉(40 mg/kg)腹腔注射麻醉，仰臥位固定，氣管插管，連接動(dòng)物呼吸機(jī)(呼吸頻率70次/min，吸呼比1︰1.5，潮氣量3～4 mL/100 g)。動(dòng)物心電圖機(jī)記錄Ⅱ?qū)碾妶D。于胸骨左緣開胸暴露心室前壁，剪開心包膜;于左心耳與肺動(dòng)脈圓錐間用小圓針帶5-0線穿過左前降支(LAD)下緣，將前降支與一個(gè)中間帶凹槽的空心乳膠管一起結(jié)扎。以心尖部心肌變蒼白、心電圖Ⅱ?qū)?lián)明顯上抬表明缺血成功。缺血30 min，再灌注4 h。假手術(shù)組僅麻醉、開胸、穿線但不結(jié)扎。IL-33組及anti-ST2組分別于制模前(麻醉后)尾靜脈注射IL-33 10 μg、anti-ST2 0.2 mL(1 mg/mL)。

1.2檢測(cè)項(xiàng)目及方法

1.2.1血清乳酸脫氫酶(LDH)和肌酸激酶(CK)水平采用分光光度法。再灌4 h后各組經(jīng)頸靜脈取血2 mL，3 000 r/min離心15 min，分離血清，－80℃冰箱保存，選用南京建成生物工程研究所試劑盒，按照試劑盒說明書規(guī)范操作檢測(cè)血清LDH和CK。

1.2.2心肌組織Th1、Th2型炎癥反應(yīng)因子表達(dá)再灌4 h后，取各組結(jié)扎線水平以下的心肌，剪除右心室，錫紙包被后－80℃冰箱凍存。制備心肌組織勻漿，選用南京建成生物工程研究所試劑盒，采用ELISA法按照試劑盒說明書規(guī)范操作，檢測(cè)心肌組織中Th1型炎癥反應(yīng)因子(TNF-α、INF-γ和IL-6)和型炎癥反應(yīng)Th2因子(IL-4、IL-5和IL-13)。結(jié)果(pg/mL)用標(biāo)準(zhǔn)曲線法算出。

1.2.3心肌組織自噬蛋白LC3、beclin-1表達(dá)采用Western blot法檢測(cè)。取材方法同1.2.2，檢測(cè)方法參照文獻(xiàn)［9］，根據(jù)分子質(zhì)量配制12%PAGE膠，電泳后轉(zhuǎn)膜，用5%的脫脂奶粉封閉，4℃孵育一抗過夜，用LC3、beclin-1對(duì)應(yīng)的HRP標(biāo)記的二抗孵育后，ECL顯色。以β-actin為內(nèi)參計(jì)算上述蛋白的相對(duì)表達(dá)量。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件。數(shù)據(jù)以珋x±s表示。組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，多組間兩兩比較采用Tukey檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1血清LDH和CK各組血清LDH和CK水平見表1。由表1可見，與假手術(shù)組比較，模型組血清LDH和CK明顯升高(P均＜0.05) ; IL-33組血清CK明顯增高(P＜0.05)，LDH差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與模型組比，IL-33組血清LDH和CK明顯降低(P均＜0.05)，anti-ST2組血清LDH和CK有增高趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2心肌組織Th1、Th2型炎癥因子表達(dá)各組鼠心肌組織Th1型炎癥因子TNF-α、INF-γ、IL-6和Th2型炎癥因子IL-4、IL-5和IL-13見表2。由表2可見，與假手術(shù)組比較，模型組和IL-33組心肌組織TNF-α、INF-γ、IL-6水平明顯升高(P均＜0.05) ;與模型組比較，IL-33組心肌組織上述三種炎癥因子水平明顯降低(P均＜0.05)，anti-ST2組心肌組織上述三種炎癥因子表達(dá)有增高趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與假手術(shù)組比較，模型組心肌組織IL-4、IL-5 和IL-13水平均降低(P均＜0.05) ;與模型組比較，IL-33組心肌組織IL-4、IL-5和IL-13水平均升高(P均＜0.05)，anti-ST2組心肌組織IL-4、IL-5和IL-13水平與模型組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1　各組血清LDH和CK水平比較(±s)

注:與假手術(shù)組比較，*P＜0.05;與模型組比較，#P＜0.05;與IL-33組比較，ΔP＜0.05。

組別　n　LDH(U/L)　CK(U/L)假手術(shù)組10　857.988±91.148　1 587.000±179.836模型組　10　1 738.856±88.600*　4 194.760±206.029*IL-33組　6　991.716±11.655#　2 704.333±297.295* #anti-ST2組　6　1 809.073±48.105Δ　4 387.657±200.291Δ

表2　各組心肌組織Th1、Th2型炎癥因子水平比較(pg/mL，±s)

注:與假手術(shù)組比較，*P＜0.05;與模型組比較，#P＜0.05;與IL-33組比較，ΔP＜0.05。

組別　n　Th1 Th2型炎癥因子IL-4　IL-5　IL-13假手術(shù)組　10　110.107±5.290　276.269±9.502　72.455±7.930　945.370±59.134　723.139±88.099　965.473±27型炎癥因子TNF-α　INF-γIL-6 3.834模型組　10　188.820±8.145*　438.230±8.343*　162.119±10.110*　247.720±37.803*　201.609±17.225*165.449±12.407*IL-33組　6　134.636±5.934#　328.496±9.549#　94.527±5.913#　476.320±26.295* #387.003±17.718* #312.966±53.514* #anti-ST2組　6　205.430±5.585Δ　453.681±8.851Δ　167.921±11.461Δ　315.277±31.615Δ　252.973±17.306Δ　179.636±27.056Δ

2.3心肌組織自噬蛋白LC3、beclin-1表達(dá)各組心肌組織自噬蛋白LC3、beclin-1水平見表3。由表3可見，與假手術(shù)組比較，模型組心肌組織中LC3和beclin-1水平明顯升高(P均＜0.05)，IL-33組心肌組織中LC3和beclin-1水平明顯降低(P均＜0.05)。與模型組比較，IL-33組心肌組織中LC3、beclin-1水平明顯降低(P均＜0.05)，anti-ST2組心肌組織中LC3、beclin-1水平與模型組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3　各組心肌組織自噬蛋白LC3、beclin-1表達(dá)比較(相對(duì)表達(dá)量，±s)

注:與假手術(shù)組比較，*P＜0.05;與模型組比較，#P＜0.05;與IL-33組比較，ΔP＜0.05。

組別　n　LC3/β-actin　beclin-1/β-actin假手術(shù)組10　0.319±0.071　0.287±0.043模型組　10　0.409±0.075*　0.424±0.063*IL-33組　6　0.178±0.048* #　0.160±0.021* #anti-ST2組　6　0.545±0.096*Δ　0.496±0.071*Δ

3　討論

研究證實(shí)，IL-33可誘導(dǎo)幼稚T細(xì)胞分化為Th2型細(xì)胞，并可作為Th2細(xì)胞的趨化因子促進(jìn)Th2細(xì)胞聚集;還可直接作用于Th2細(xì)胞，促進(jìn)Th2型炎癥因子的分泌［7～9］。Li等［5］報(bào)道，IL-33可通過抑制Th1型炎癥反應(yīng)(降低INF-γ)、誘導(dǎo)Th2型炎癥反應(yīng)(升高IL-4、IL-5和IL-13)抑制肝臟I/R。Yin等［10］研究發(fā)現(xiàn)，IL-33可通過誘導(dǎo)Th2型炎癥反應(yīng)明顯延長小鼠心臟移植后心臟的存活時(shí)間。本研究結(jié)果顯示，在心臟I/R過程中，IL-33可通過抑制Th1炎癥反應(yīng)(降低TNF-α、INF-γ和IL-6)，誘導(dǎo)Th2炎癥反應(yīng)(升高IL-4、IL-5和IL-13)達(dá)到降低血清LDH和CK水平、保護(hù)心肌的目的。這與前期的研究一致。近期有文獻(xiàn)報(bào)道，IL-33可促進(jìn)Th1型免疫反應(yīng);亦可影響CD+8型抗病毒T細(xì)胞的發(fā)育［11］。但本研究中未發(fā)現(xiàn)IL-33可升高Th1相關(guān)炎癥因子水平，提示IL-33可能僅在抗腫瘤和抗慢性病毒性疾病時(shí)激活Th1型免疫反應(yīng)［11］，而在心肌I/R中不能激活Th1型免疫反應(yīng)。

近期大量的研究表明，細(xì)胞自噬在心肌I/R中起著非常重要的作用［6，12，13］。心肌I/R導(dǎo)致的ATP耗竭、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和蛋白降解均可導(dǎo)致心肌細(xì)胞自噬。但自噬對(duì)心肌I/R的利與弊取決于具體環(huán)境，適度激活自噬對(duì)心肌細(xì)胞有保護(hù)作用，但過度激活自噬會(huì)造成細(xì)胞死亡［12］。目前普遍認(rèn)為，在缺血階段適度激活自噬可處理受損蛋白質(zhì)，是一種細(xì)胞自我保護(hù);在再灌注階段自噬過度激活可加重心肌I/R損傷［12，13］。Matsui等［14，15］的研究表明，心肌I/R階段自噬過度激活，表現(xiàn)為beclin-1表達(dá)升高，Bcl-2表達(dá)顯著下調(diào)，可導(dǎo)致細(xì)胞死亡。本研究模型組心肌組織LC3、beclin-1水平明顯高于假手術(shù)組，提示I/R損傷可導(dǎo)致心肌細(xì)胞過度自噬; IL-33組心肌組織LC3、beclin-1水平明顯低于模型組，提示IL-33可通過抑制I/R引起的心肌細(xì)胞過度自噬，保護(hù)心肌。ST2為IL-33特異性受體，anti-ST2可特異性阻斷內(nèi)源性IL-33的作用。本研究結(jié)果顯示，anti-ST2組和模型組大鼠血清及心肌組織各指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是內(nèi)源性IL-33含量低所致。心肌中IL-33由血管內(nèi)皮細(xì)胞及心肌成纖維細(xì)胞分泌，含量極低;同時(shí)在心肌I/R過程中心肌細(xì)胞損傷以凋亡為主，而完整的IL-33在細(xì)胞凋亡時(shí)，會(huì)被活化的Caspase-3剪切為無活性的片段，進(jìn)一步降低IL-33水平，而極低的IL-33表達(dá)水平，不足以表現(xiàn)出心肌保護(hù)作用。

關(guān)于IL-33的具體作用機(jī)制，目前認(rèn)為可能與Bcl-2和活性氧(ROS)有關(guān)。研究證實(shí)，饑餓刺激時(shí)，Bcl-2可調(diào)節(jié)beclin-1介導(dǎo)的細(xì)胞自噬［16］，ROS也參與調(diào)節(jié)beclin-1的表達(dá)，且抗氧化劑可以明顯減少beclin-1的表達(dá)［17］。此外，ROS還可通過抑制自噬相關(guān)基因4(Atg4)的活性，促進(jìn)LC3脂質(zhì)化和激發(fā)自噬［18］。IL-33可促進(jìn)Bcl-2表達(dá)［19］，減少ROS生成［20］，而二者進(jìn)一步調(diào)節(jié)再灌注階段LC3、beclin-1的表達(dá)。beclin-1是心肌缺血后再灌注階段調(diào)節(jié)自噬最重要的蛋白［14，15］。再灌注階段beclin-1高表達(dá)可過度激活自噬，造成細(xì)胞損傷;而通過siRNA轉(zhuǎn)染抑制beclin-1的表達(dá)可抑制過度自噬保護(hù)心?。?1，22］。故我們推測(cè)IL-33可通過調(diào)控Bcl-2 和ROS的表達(dá)調(diào)節(jié)LC3和beclin-1表達(dá)，抑制過度自噬，保護(hù)I/R心肌。但其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

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Effect of interleukin 33 on inflammation response and autophagy in rats with myocardial ischemia-reperfusion injury

MA Rui-song1，LI Yuan-hong，JIANG Hong，HU Xiao-rong，LI Xue-fei
(1 Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the protective effect of interleukin 33 (IL-33) on myocardial ischemia-reperfusion (I/R) injury and the mechanism.Methods Thirty-two rats were randomly divided into 4 groups: the control group (n=10)，I/R group (model group，n=10)，IL-33 group (n=6) and anti-ST2 group (n=6).In addition to the control group，the left anterior descending coronary artery ligation method was adopted to establish the myocardial I/R injury model in the other groups (the sham operation group only received anesthesia，open-chest and threading，but not ligation).Rats in the IL-33+ I/R group and anti-ST2+ I/R group were separately injected to the caudal vein with 10 μg IL-33 and 0.2 mL anti-ST2 (1 mg/mL) 30 min before modeling.After reperfusion for 4 h，we obtained the serum or myocardial tissues to detect the following indicators of each group: (1) the serum lactate dehydrogenase (LDH) and creatine kinase (CK) level: using spectrophotometry，(2) Th1 inflammation factors in the myocardial tissues (TNF-α，INF-γ and IL-6) and Th2 inflammatory cytokines (IL-4，IL-5 and IL-3) : using the ELISA，(3) the relative expression of autophagy protein LC3 and beclin 1 in the myocardial tissues: using Western blotting.Results(1) LDH and CK level: the model group was significantly higher than the control group，IL-33 group was significantly lower than the model group (P＜0.05)，and no statistical difference was found between the anti-ST2 group and the model group.(2) the inflammation factor expression in thebook=2,ebook=464myocardial tissues: Th1 type inflammation factor expression: the model group and IL-33 group were significantly higher than the control group，IL-33 was significantly lower than the model group (all P＜0.05)，and no difference was found between the anti-ST2 group and the model group.Th2 type inflammation factor expression: the model group was significantly lower than the control group，IL-33 group was significantly higher than the model group，and no statistical difference was found between the anti-ST2 group and the model group.(3) The relative expression of autophagy protein LC3 and beclin-1 in the myocardial tissues: the model group was significantly higher，IL-33 group was significantly lower than the control group，IL-33 was significantly lower than the model group (all P＜0.05)，no significant difference was found between the anti-ST2 group and the model group.Statistically significant differences were found in all indexes between the IL-33 and anti-ST2 group.Conclusion IL-33 may attenuate myocardial I/R injury by inhibiting the excessive autophagy，weakening Th1 inflammatory response and enhancing Th2 inflammatory response.

Key words:Myocardium; ischemia-reperfusion injury; interleukin 33; autophagy; inflammatory factor

(收稿日期:2015-03-11)

通信作者簡介:李元紅(1956-)男，博士，主任醫(yī)師，教授，研究方向?yàn)樾碾娚砗凸谛牟?。E-mail: lyholol@ vip.163.com

作者簡介:第一馬瑞松(1988-)，碩士在讀，研究方向?yàn)楣谛牟?。E-mail: maruisong@ outlook.com

基金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81370308)。

文章編號(hào):1002-266X(2015)22-0001-04

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

中圖分類號(hào):R543.1

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.22.001