柳辰昊，譚志軍(天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院，天津300070;天津市第一中心醫(yī)院)

結(jié)腸癌組織及細(xì)胞中miR-92a的表達(dá)變化及其意義

柳辰昊1，譚志軍2
(1天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院，天津300070;2天津市第一中心醫(yī)院)

摘要:目的觀察結(jié)腸癌組織及結(jié)腸癌細(xì)胞中miR-92a表達(dá)變化，并探討其臨床意義。方法①選擇Ⅱ期合并高危因素及Ⅲ期結(jié)腸癌患者75例為研究對象，采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR方法和2(－ΔΔCt)法測算結(jié)腸癌組織miR-92a的相對表達(dá)量，分析miR-92a相對表達(dá)量與患者臨床病理參數(shù)的關(guān)系。②取常規(guī)培養(yǎng)的結(jié)腸癌細(xì)胞株HT-29接種于96孔板，設(shè)實(shí)驗(yàn)組、陰性對照組、脂質(zhì)體組和對照組，各3個(gè)復(fù)孔。實(shí)驗(yàn)組轉(zhuǎn)染miR-92a抑制劑，陰性對照組轉(zhuǎn)染對照寡核苷酸，脂質(zhì)體組轉(zhuǎn)染脂質(zhì)體，對照組不作任何處理，轉(zhuǎn)染后檢測miR-92a表達(dá)以驗(yàn)證轉(zhuǎn)染效果，轉(zhuǎn)染次日細(xì)胞貼壁生長后加50 μg/mL奧沙利鉑作用24 h，分別在24、48、72 h加入10 μL CCK-8溶液，37℃孵育2 h，在酶標(biāo)儀上讀取各組波長為450nm處的吸光度(A)值。轉(zhuǎn)染48 h后加50 μg/mL奧沙利鉑作用24 h，采用TUNEL法測算各組細(xì)胞凋亡率。結(jié)果結(jié)腸癌組織中miR-92a相對表達(dá)量顯著高于癌旁正常組織。結(jié)腸癌組織中miR-92a的表達(dá)水平與患者性別、年齡、腫瘤部位、浸潤深度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管癌栓和病理分化程度無關(guān)(P均＞0.05)，與術(shù)后局部復(fù)發(fā)及發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)(P＜0.05)。HT-29細(xì)胞轉(zhuǎn)染后24、48、72 h實(shí)驗(yàn)組A值均低于其余三組(P均＜0.05)，細(xì)胞凋亡率高于其余三組(P均＜0.05)。結(jié)論結(jié)腸癌組織中miR-92a表達(dá)水平升高。結(jié)腸癌患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與結(jié)腸癌組織中miR-92a相對表達(dá)量有關(guān)。抑制結(jié)腸癌細(xì)胞中miR-92a表達(dá)可增加結(jié)腸癌細(xì)胞化療敏感性。

關(guān)鍵詞:結(jié)腸癌; miR-92a蛋白;奧沙利鉑;細(xì)胞凋亡

進(jìn)展期結(jié)腸癌的治療應(yīng)以根治性手術(shù)為基礎(chǔ)，但單純根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率很高，所以應(yīng)在手術(shù)的基礎(chǔ)上予以輔助化療，對于化療療效的預(yù)測就應(yīng)甄別出具有高危局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者。microRNA是近年來發(fā)現(xiàn)的含有22～28個(gè)核苷酸的小分子非編碼單鏈RNA，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和侵襲過程。有體外實(shí)驗(yàn)顯示拮抗miR-92a可以引起結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡。2014年3月～2014年12月，我們通過熒光定量PCR技術(shù)檢測結(jié)腸癌根治術(shù)后患者腫瘤組織中miR-92a的表達(dá)，探討其與臨床病理特征的關(guān)系，并觀察轉(zhuǎn)染miR-92a抑制劑對奧沙利鉑處理的結(jié)腸癌細(xì)胞株HT-29細(xì)胞增殖及凋亡的影響。現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料收集天津市第一中心醫(yī)院2010～2012年行結(jié)腸癌根治術(shù)切除的癌組織及癌旁正常組織標(biāo)本75例，均經(jīng)病理證實(shí)。75例患者中男52例，女23例，年齡45～78歲，平均62.3歲。腫瘤分化程度:低分化15例，中分化52例，高分化8例。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)以及國際抗癌協(xié)會(huì)(UICC)結(jié)腸癌分期系統(tǒng)進(jìn)行臨床分期，T3期15例，T4期60例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移57例，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移18例，均無肝肺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.2材料及引物結(jié)腸癌細(xì)胞株HT-29由天津危重癥實(shí)驗(yàn)室提供，胎牛血清、培養(yǎng)液購自美國Gibco公司，miRNA小量提取試劑盒(MiRNeasy Mini Kit)購于德國Qiagen公司，逆轉(zhuǎn)錄試劑盒(和實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)試劑盒(SYBR Premix Ex TaqⅡkit)購于日本TaKaRa公司，轉(zhuǎn)染試劑Lipofectamine 2000購自美國Invitrogen公司TUNEL試劑盒為Roche公司產(chǎn)品，CCK-8試劑盒購自武漢博士德公司?；蛞镉缮虾nvitrogen公司合成，引物序列: U6上游引物序列: 5'-CTCGCTTCGGCAGCACA-3'，下游引物序列5'-AACGCTTCACGAATTTGCGT-3'; miR-92a上游引物序列5'-ACAGGCCGGGACAAGTGCAATA-3'，下游引物序列5'-GCTGTCAACGATACGCTACGTAACG-3'。

1.3結(jié)腸癌組織miR-92a相對表達(dá)量檢測采用RT-PCR法。?。?0℃保存的新鮮組織標(biāo)本，于液氮中研磨至粉末狀，按照歐米伽公司試劑說明書提取總RNA。紫外分光光度計(jì)檢測RNA純度，A260/A280比值大于1.8的標(biāo)本用于檢測miRNA，1%瓊脂糖凝膠電泳檢測RNA完整性。反轉(zhuǎn)錄反應(yīng):總RNA量為1 μg，反轉(zhuǎn)錄體系為20 μL，U6為內(nèi)參，步驟按說明書進(jìn)行，反應(yīng)條件: 16℃5 min，42℃60 min，82℃5 min，反應(yīng)所得cDNA產(chǎn)物于－20℃保存。實(shí)時(shí)定量PCR反應(yīng)體系為20 μL，步驟參照說明書進(jìn)行，反應(yīng)條件: 95℃5 min，94℃30 s，60℃20 s，72℃20 s，共40個(gè)循環(huán)。每個(gè)樣品做3個(gè)復(fù)孔，PCR產(chǎn)物經(jīng)3%的瓊脂糖凝膠電泳分析，樣品中熒光信號(hào)達(dá)到儀器設(shè)定的閾值的循環(huán)數(shù)即為Ct值。采用2－ΔΔCt法計(jì)算miR-92a在組織中的相對表達(dá)量，其中ΔΔCt=腫瘤組織ΔCt－癌旁正常組織ΔCt腫瘤組織CtmiR-92a－腫瘤組織CtU6。癌旁正常組織ΔCt=癌旁正常組織CtmiR-92a－癌旁正常組織CtU6。

1.4HT-29細(xì)胞轉(zhuǎn)染miR-92a抑制劑后對奧沙利鉑敏感性的影響HT-29細(xì)胞接種于含10%胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基中，置于37℃、5% CO2培養(yǎng)箱中，飽和濕度下傳代培養(yǎng)。設(shè)實(shí)驗(yàn)組、陰性對照組、脂質(zhì)體組和空白組。實(shí)驗(yàn)組轉(zhuǎn)染miR-92a抑制劑，陰性對照組轉(zhuǎn)染對照寡核苷酸，脂質(zhì)體組轉(zhuǎn)染脂質(zhì)體，空白組不作任何處理，轉(zhuǎn)染前1 d根據(jù)實(shí)驗(yàn)需要細(xì)胞鋪板，轉(zhuǎn)染根據(jù)說明書操作，轉(zhuǎn)染后6 h換液，進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)。①取上述分組細(xì)胞分別接種于96孔板(3 000～5 000個(gè)細(xì)胞、100 μL/孔，每組設(shè)3個(gè)復(fù)孔)，過夜貼壁后加入奧沙利鉑處理，濃度為50 μg/mL，作用24 h后，分別在24、48、72 h時(shí)間點(diǎn)加入10 μL CCK-8溶液在37℃孵育2 h，在酶標(biāo)儀上讀取各組吸光度(A)值，測定波長450 nm。②4組細(xì)胞轉(zhuǎn)染后48 h用奧沙利鉑作用24 h，PBS漂洗載玻片，干燥樣本。滴加50 μL TUNEL反應(yīng)液到樣本上，濕盒中37℃孵育60 min。PBS漂洗后，在熒光顯微鏡(激發(fā)波長488 nm，發(fā)射波長550 nm)下分析結(jié)果。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。本研究中miR-92a表達(dá)水平資料為非正態(tài)分布，采用非參數(shù)Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)來比較組間差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

相對于癌旁正常組織，miR-92a在結(jié)腸癌組織中的相對表達(dá)量為(3.57±14.15)。本組患者臨床病理參數(shù)與miR-92a表達(dá)量的關(guān)系見表1。由表1可見，miR-92a相對表達(dá)量與結(jié)腸癌患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，與患者年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無脈管癌栓及腫瘤分化程度無關(guān)，P均＞0.05。

表1　miR-92a表達(dá)與結(jié)腸癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系(±s)

臨床病理參數(shù)　n　miR-92a相對表達(dá)量性別男52　3.3±2.7 女23　3.8±2.1年齡(歲) ＞50　49　3.4±2.7 ＜50　26　2.8±2.1腫瘤部位左半結(jié)腸　33　3.1±2.5右半結(jié)腸　42　3.7±2.7 T分期T3　15　3.3±1.5 T4　60　3.9±1.4 N分期57　3.5±1.3 N1+ N2　18　3.7±2.2脈管癌栓有25　3.6±2.9 無50　3.2±1.3分化程度高中分化　60　3.3±2.1低分化　15　3.4±2.2術(shù)后有無局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有　32　4.0±2.8 無N0 43　2.2±1.5

各組培養(yǎng)24、48、72 h后細(xì)胞增殖情況及細(xì)胞凋亡率見表2。由表2可見，實(shí)驗(yàn)組培養(yǎng)后24、48、72 hA值均高于其余三組(P均＜0.05)，細(xì)胞凋亡率高于其余三組(P均＜0.05)。

表2　各組大鼠培養(yǎng)24、48、72 h后細(xì)胞增殖情況及細(xì)胞凋亡率比較(±s)

注:實(shí)驗(yàn)組相比，*P＜0.05。

組別　24 h后A值48 h后A值72 h后A值72 h后凋亡率(%)空白組　0.625±0.062*1.458±0.063*1.876±0.056*13.9±3.2*脂質(zhì)體組　0.633±0.047*1.463±0.078*1.823±0.025*14.5±3.4*陰性對照組　0.604±0.038*1.345±0.015*1.798±0.064*11.8±4.5*實(shí)驗(yàn)組　0.434±0.035 1.056±0.022 1.224±0.035　34.5±4.6

3　討論

miRNA是一類內(nèi)源性表達(dá)的長度為17～25個(gè)核苷酸的非編碼小分子RNA，主要通過與靶基因3'端非編碼區(qū)發(fā)生不完全配對，從而抑制靶基因mRNA翻譯，參與調(diào)控個(gè)體發(fā)育、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖和分化等生命活動(dòng)，與腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、耐藥等病理進(jìn)程密切相關(guān)。已證實(shí)，miRNA在組織和細(xì)胞中的表達(dá)有顯著的腫瘤相關(guān)性、組織特異性和表達(dá)穩(wěn)定性。結(jié)腸癌細(xì)胞中特異性miRNA過表達(dá)或沉默與結(jié)腸癌的發(fā)展、腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及耐藥性有關(guān)。

miR-92a作為miR-17-92簇的重要成員，在多種腫瘤中存在異常表達(dá)［1～5］，并與腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及腫瘤細(xì)胞的增殖和凋亡相關(guān)［6～10］。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞中miR-92a高表達(dá)與化療耐藥及不良預(yù)后相關(guān)［11］。結(jié)腸癌患者血漿和組織中miR-92a顯著高表達(dá)，術(shù)后血漿miR-92a水平降低，檢測血漿miR-92a水平有助于預(yù)判結(jié)腸癌的治療效果和復(fù)發(fā)情況［12～15］。結(jié)腸癌患者大便中也可檢測到miR-92a的高表達(dá)［16］，檢測大便中miR-92a有助于鑒別進(jìn)展期腺瘤、結(jié)腸癌和正常人［17］。在結(jié)腸癌患者中miR-92a高表達(dá)與較晚的分期、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后相關(guān)［18，19］。拮抗miR-92a可以引起結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡［20］。這些證據(jù)表明miR-92a在結(jié)腸癌發(fā)展中起到了重要的作用。

本研究結(jié)果證實(shí)，結(jié)腸癌患者腫瘤組織標(biāo)本中miR-92a的表達(dá)高于癌旁正常黏膜組織，且腫瘤組織中miR-92a的高表達(dá)與術(shù)后局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)相關(guān)，與患者年齡、性別、腫瘤大小、部位、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分期、脈管有無癌栓、分化程度無關(guān)。凋亡是化療藥物發(fā)揮細(xì)胞毒性的最初作用形式。文獻(xiàn)報(bào)道，結(jié)腸癌患者血漿及切除腫瘤組織標(biāo)本中miR-92a呈高表達(dá)，與化療后反應(yīng)不良及較短的生存期相關(guān)，我們推測miR-92a與結(jié)腸癌細(xì)胞耐藥相關(guān)，拮抗miR-92a的表達(dá)可增加結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡率，抑制增殖，進(jìn)而增加化療藥物的敏感性。

miR-92a發(fā)揮生物學(xué)作用的具體生物學(xué)機(jī)制目前還不完全明確。miR-92a基因位于13q13。有研究［21］表明miR-17-92簇可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、抑制凋亡，促進(jìn)腫瘤血管形成，加速腫瘤發(fā)展進(jìn)程。Niu等［22］發(fā)現(xiàn)miR-92a在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中通過靶向BCL2L11家族中Bim蛋白抑制細(xì)胞的凋亡。Tsuchida等［23］發(fā)現(xiàn)miR-92a可以通過靶向Bcl-2家族促進(jìn)結(jié)腸癌組織中癌細(xì)胞的凋亡。Zhang等［24］發(fā)現(xiàn)miR-92a通過靶向PTEN促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞株SW480的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移。單個(gè)miRNA的靶基因可能有多個(gè)，而且在不同腫瘤細(xì)胞中通過不同的信號(hào)通路發(fā)生作用，也有可能幾個(gè)miRNA共同作用發(fā)揮癌基因或抑癌基因的作用，其具體分子生物學(xué)機(jī)制還需實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步闡明。

綜上所述，miR-92a在結(jié)腸癌組織中顯著高表達(dá)，與術(shù)后局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，降低miR-92a的表達(dá)可以增加結(jié)腸癌細(xì)胞化療藥敏性，預(yù)示著miR-92a可能成為化療療效的預(yù)測標(biāo)記物或成為分子治療的靶點(diǎn)，關(guān)于miR-92a發(fā)揮作用的分子學(xué)機(jī)制及其是否可以作為結(jié)腸癌患者的預(yù)測標(biāo)志物有待進(jìn)一步研究闡明。

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Expression changes of miR-92a in colon cancer tissues and cells and its significance

YANG Chen-hao，TAN Zhi-jun
(The First Central Clinical College of Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China)

Abstract:Objective To observe the expression changes in levels of miR-92a in the colon cancer tissues and cells and to explore its clinical significance.Methods①The relative expression levels of miR-92a in the tissues of 75 patients with stagesⅡwith high risk factors or stagesⅢcolon cancer was detected by real-time q-PCR and was calculated by using the equation 2(－ΔΔCt)，and its association with clinicopathological parameter was evaluated.②HT-29 cells were plated onto 96-well plates and were divided into the experimental group，negative control group，liposome group and control group，each group set up three holes.The experimental group was transfected with miR-92a inhibitor，the negative control group was transfected with miR-92a negative control oligonucleotide，and liposome group was transfected liposome.We detected the expression changes of miR-92a to evaluated the effects of transfection.Then the cells were treated with 50μg/mL oxaliplatin for 24 h，and at different time points (24，48 and72 h)，the culture medium was removed and replaced with culture medium containing 10 μL CCK-8 solution.After incubation at 37℃for 2 h，the absorbance at 450 nm on each well was measured by an enzyme immunoassay analyzer.After the transfection for 48 h and being treated by oxaliplatin for 24 h，the apoptosis rate was detected and measured by TUNEL.Results The expression of miR-92a was significantly higher than that of the normal adjacent mucosa.The expression of miR-92a was not related with gender，age，tumor location，depth of invasion，lymph node metastasis，cancer embolus or tissue differentiation (all P＞0.05)，but was related with local recurrence and distant metastases (P＜0.05).The experimental groups＇A value of HT-29 were lower and the apoptosis rate was higher as compared with that of the other three group at different time points (24，48 and 72 h) after transfectionbook=21,ebook=483(all P＜0.05).Conclusions The expression of miR-92a in the colon cancer tissues is increased.The relative expression of miR-92a in the colon cancer tissues is related with local recurrence and distant metastases.Suppressing the expression of miR-92a can increase the chemosensitivity of colon cancer cells.

Key words:colonic carcinoma; miR-92a protein; oxaliplatin; apoptosis

(收稿日期:2015-03-12)

通信作者簡介:譚志軍(1972-)，男，博士，主任醫(yī)師，研究方向?yàn)槲改c腫瘤的基礎(chǔ)與臨床。E-mail: zhijuntan2013@163.com

作者簡介:第一柳辰昊(1988-)，男，在讀研究生，研究方向?yàn)槲改c腫瘤。E-mail: liuchenh1988@163.com

基金項(xiàng)目:天津市衛(wèi)生局科技基金資助項(xiàng)目(2013ZK023)。

文章編號(hào):1002-266X(2015)22-0020-04

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

中圖分類號(hào):R735.3

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.22.006