韓月芹，葛延瑱，張風芝，代建華，朱延萍，肖瑩瑩，王金慎，布月青，孫曉靜，楊巧芝(聊城市人民醫(yī)院，山東聊城252000)

強化谷氨酰胺的營養(yǎng)支持治療用于ALL化療患兒效果觀察

韓月芹，葛延瑱，張風芝，代建華，朱延萍，肖瑩瑩，王金慎，布月青，孫曉靜，楊巧芝
(聊城市人民醫(yī)院，山東聊城252000)

摘要:目的探討強化谷氨酰胺(Gln)的營養(yǎng)支持治療改善急性淋巴細胞白血病(ALL)化療患兒營養(yǎng)狀況的可行性。方法將48例ALL化療患兒隨機分為對照組和治療組各24例。兩組均均采用VDLP方案化療4周。治療組化療全程每天予強化Gln 0.4 g/(kg·d)的營養(yǎng)支持治療;對照組營養(yǎng)配方中不添加谷氨酰胺，余與治療組相同?；煹?、2、3、4周比較兩組一般營養(yǎng)指標(體重、身高、三頭肌皮褶厚度)、生化指標［血清白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)、尿肌酐—身高指數(shù)(CHI)及尿羥脯氨酸指數(shù)(UHI)］及水腫發(fā)生情況。結(jié)果營養(yǎng)狀況一般指標:除第3周治療結(jié)束治療組三頭肌皮褶厚度高于對照組(P＜0.05)外，其余時間點兩組一般指標差異無統(tǒng)計學意義。營養(yǎng)狀況生化指標:第1周化療結(jié)束兩組血清ALB、PA、RBP及CHI、UHI差異無統(tǒng)計學意義。第2周治療組PA和RBP高于對照組(P均＜0.05)，兩組ALB及CHI、UHI差異無統(tǒng)計學意義。第3、4周兩組血清ALB、PA、RBP及UHI均高于對照組(P均＜0.05)，兩組CHI差異無統(tǒng)計學意義。水腫發(fā)生情況:兩組患兒水腫發(fā)生率無明顯統(tǒng)計學差異，但治療組嚴重水腫發(fā)生的例數(shù)比對照組少。結(jié)論強化Gln的營養(yǎng)支持治療改善ALL患兒全身營養(yǎng)狀況效果確切。

關(guān)鍵詞:急性淋巴細胞白血病;谷氨酰胺;營養(yǎng)支持治療;視黃醇結(jié)合蛋白;白蛋白;前白蛋白;尿羥脯氨酸指數(shù);肌酐—身高指數(shù)

隨著化療方案的優(yōu)化，目前兒童急性淋巴細胞白血病(ALL)的緩解率、無病生存率大大提高，5年無病生存率已達90%左右［1］。但是強化療同時也增加了營養(yǎng)不良的發(fā)生率，嚴重影響患兒的生存質(zhì)量［2～4］。故旨在減少兒童ALL化療相關(guān)不良反應、提高患兒生存質(zhì)量的個體化治療策略的研究日益興起［5，6］。目前國內(nèi)已有成人腫瘤營養(yǎng)指南［7］，國內(nèi)外已有文獻報道強化谷氨酰胺即添加谷氨酰胺的營養(yǎng)配方的營養(yǎng)治療可改善成人腫瘤患者的營養(yǎng)狀況［8，9］。目前國內(nèi)關(guān)于ALL患兒的營養(yǎng)支持治療指南缺如，且關(guān)于該領(lǐng)域的調(diào)查及研究也甚少。既往兒童ALL化療后，如出現(xiàn)感染、營養(yǎng)狀況低下、體質(zhì)虛弱者，除采用抗感染、高檔抗生素對癥治療外，多靜脈補充白蛋白、血漿、免疫球蛋白等血制品行支持治療，除治療費用昂貴外，也存在血源性疾病傳播的風險。兒童ALL化療后營養(yǎng)狀況的評估及干預的研究臨床醫(yī)師鮮有關(guān)注。2013年1月～2014年12月，我們對24例ALL化療患兒采用強化Gln的營養(yǎng)支持治療，取得較好效果，現(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料我院同期收治的48例ALL患兒，男28例、女20例，年齡14～136個月，中位年齡66個月。其中低、中危ALL 42例，高危ALL 6例，均符合2006年《小兒急性淋巴細胞白血病診療建議(第三次修訂草案)》中的診斷標準，均初次確診且未進行任何治療，無嚴重營養(yǎng)不良或內(nèi)分泌疾病。按2014年《小兒急性淋巴細胞白血病診療建議(第四次修訂草案)》采用VDLP方案化療4周，化療后均達到完全緩解。將48例患兒隨機分為治療組及對照組各24例。所有患兒家長均簽署治療知情同意書。

1.2營養(yǎng)支持治療治療組化療全程予添加強化Gln 0.4 g/(kg·d)的營養(yǎng)支持治療，對照組營養(yǎng)配方不添加谷氨酰胺，余與治療組相同(應用左旋門冬酰胺酶期間均低脂飲食)。營養(yǎng)科專職醫(yī)師根據(jù)兩組患兒入院時病情、營養(yǎng)狀況、胃腸功能制定個體化營養(yǎng)治療方案。熱量供給兩組相同?？诜M食量少于正常量60%以上者予腸外營養(yǎng): 20%脂肪乳注射液(英脫力匹脫特)、氨基酸注射液(樂凡命)、20%力肽［0.4 g/(kg·d)，L-丙氨酰-L-谷氨酰胺］、水溶性維生素(水樂維它)、脂溶性維生素(知維保)。營養(yǎng)液中添加胰島素、氯化鉀、氯化鈉等;腸外營養(yǎng)3～10 d根據(jù)患兒胃腸道耐受性逐步過渡到腸內(nèi)營養(yǎng)，在患兒無惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等胃腸功能障礙的情況下給予全腸內(nèi)營養(yǎng)。腸內(nèi)營養(yǎng)采用鼻胃管飼，先以短肽型腸內(nèi)營養(yǎng)制劑為主(小百肽)，3 ～5 d改用整蛋白型兒童營養(yǎng)制劑(小佳膳) ;谷氨酰胺、乳清蛋白粉(西安立邦公司)配成流質(zhì)勻漿，每100 mL勻漿含熱量100 kcal、蛋白質(zhì)3.5g、脂肪3 g、糖類14.75 g。營養(yǎng)治療時間共4周。

1.3營養(yǎng)狀況觀察

1.3.1一般營養(yǎng)指標治療第1周、第2周、第2周及第4周觀察兩組體質(zhì)量、身高及三頭肌皮褶厚度。

1.3.2營養(yǎng)狀況生化指標上述時間段留取兩組空腹靜脈血，分離血清。采用溴甲酚綠法檢測血清白蛋白(ALB)、速率散色比濁法測前白蛋白(PA)及視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)。血清RBP、PA、ALB的正常參考值分別為30～70 mg/L、200～400 mg/L、35 ～55 g/L。上述時間段收集檢測前24 h尿液，留取10 mL采用苦味酸法檢測尿肌酐、并計算尿肌酐—身高指數(shù)(CHI)。CHI=24 h尿中肌酐排出量(mg)/相同身高健康人24 h尿肌酐排出量(mg)。用比色法測定24 h尿羥脯氨酸，計算尿羥脯氨酸指數(shù)(UHI)。UHI=尿羥脯氨酸(mol/mL)×體重(kg)/尿肌酐(mol/mL)。

1.3.3水腫發(fā)生情況兩組患者均予營養(yǎng)治療，故水腫發(fā)生總例數(shù)較少。部分化療反應較重的患者出現(xiàn)不同程度的水腫，個別病例出現(xiàn)Ⅲ度以上的水腫:如腹腔積液、陰囊水腫、腹壁水腫。水腫分度方法:Ⅰ度:足部及小腿有明顯的凹陷性浮腫，休息后仍不消失。Ⅱ度:除Ⅰ度外，同時伴有大腿水腫，皮膚緊張。Ⅲ度:水腫波及腹部及外陰，皮膚緊張發(fā)亮。Ⅳ度:全身浮腫，有時伴有腹水。

1.4統(tǒng)計學方法采用SPSS 14.0統(tǒng)計軟件。計量資料用珋x±s表示，組間比較采用t檢驗，率的比較應用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1一般營養(yǎng)指標除第3周治療組三頭肌皮褶厚度高于對照組(P＜0.05)外，其余時間點兩組體質(zhì)量、身高、三頭肌皮褶厚度差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1　兩組一般營養(yǎng)指標比較(±s)

組別　n　體質(zhì)量(kg)　身高(cm)三頭肌皮褶厚度(mm)治療組24 第1周　28.98±3.00 116.74±4.33　12.12±1.87 第2周　27.46±2.53 116.76±4.36　11.45±1.79 第3周　29.65±3.24 116.79±4.34　12.62±1.86 第4周　30.78±3.76 116.80±4.32　13.45±1.73對照組　24 第1周　29.21±2.83 117.26±3.99　11.97±1.21 第2周　28.57±2.14 117.29±3.95　10.78±1.15 第3周　30.02±3.51 117.31±3.86　10.34±1.24 第4周29.53±3.21 117.32±3.82　11.12±1.12

2.2營養(yǎng)狀況生化指標兩組化療過程中血清ALB、PA、RBP及CHI、UHI見表2。由表2可見，第1周時兩組血清ALB、PA、RBP及CHI、UHI差異無統(tǒng)計學意義。第2周治療組PA和RBP高于對照組(P均＜0.05)，兩組血清ALB及尿CHI、UHI差異無統(tǒng)計學意義。第3、4周治療組血清ALB、PA、RBP 及UHI均高于對照組(P均＜0.05)，兩組CHI差異無統(tǒng)計學意義。見表2。

表2　兩組營養(yǎng)狀況生化指標比較(±s)

組別　n　血清ALB(g/L)　血清PA(mg/L)　血清RBP(mg/L)UHI　CHI治療組24 第1周　29.34±3.53　107.52±22.47　19.42±1.94　1.39±0.55　76.21±12.15 第2周　28.69±2.72　113.47±20.56　21.76±1.89　1.35±0.51　72.54±13.21 第3周　30.78±2.75　130.52±22.31　22.34±2.15　1.42±0.55　75.88±14.16 第4周　32.57±3.05　145.71±23.25　24.59±5.30　1.49±0.57　78.22±14.57對照組　24 第1周　29.11±3.42　110.44±20.54　20.13±2.02　1.28±0.46　75.59±12.08 第2周　28.77±3.09　100.85±19.78　19.78±2.11　1.26±0.41　73.14±12.79 第3周　26.90±3.54　112.62±20.01　20.05±2.52　1.15±0.38　72.21±12.58 第4周　27.15±3.29　110.57±21.22　19.52±2.49　1.18±0.36　72.75±12.93

2.3水腫情況治療組水腫發(fā)生率20.83%，對照組水腫總的發(fā)生率50%，兩組相比差異無統(tǒng)計學意義。

3　討論

近年來兒童ALL完全緩解率、無病生存率的極大提高得益于MICM的準確分型及患兒危險程度的正確評估，更得益于左旋門冬酰胺酶(L-ASP)等化療藥物的應用。L-ASP是一種強力抗腫瘤藥物，目前廣泛用于兒童ALL的化療［10～12］，導致蛋白質(zhì)合成障礙是其主要作用機制［13］;但L-ASP在殺傷腫瘤細胞的同時可導致如骨髓抑制、超敏反應、血凝異常、胃腸道癥狀等一系列不良反應。ALL患兒處于分解代謝占優(yōu)勢的狀態(tài)，熱量、蛋白攝入嚴重不足且機體蛋白質(zhì)消耗增加;腫瘤細胞浸潤肝組織導致肝功能損傷進一步影響蛋白質(zhì)合成，最終導致營養(yǎng)不良，機體免疫功能下降，病死率增加，嚴重影響后續(xù)化療。Owens等［14］提出，化療后營養(yǎng)狀況下降是白血病患兒預后不良的危險因素。目前尚無針對白血病化療患兒營養(yǎng)不良的最佳營養(yǎng)處方。2009年美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學會(ASPEN)發(fā)布了腫瘤患者營養(yǎng)指南［15］，強調(diào)無證據(jù)表明營養(yǎng)支持治療會促進腫瘤細胞的生長。此為在ALL患兒化療期間的營養(yǎng)支持治療提供了理論依據(jù)。

Gln是肌肉中最豐富的非必需氨基酸，約占人體游離氨基酸總量的60%。目前已證明Gln的作用是多方面的，但其具體作用機制尚未完全闡明。Gaurav等［16］研究發(fā)現(xiàn)，Gln可減輕放、化療后急性白血病患者的黏膜損傷及5-FU等導致的胃腸道毒性，減輕紫杉醇相關(guān)的肌痛和關(guān)節(jié)痛，預防紫杉醇的神經(jīng)毒性，減輕實驗動物甲氨喋呤化療后的免疫低下狀態(tài)，促進粒系白血病患者化療后中性粒細胞水平的恢復。Sornsuvit等［17］也證實腸外補充Gln雙肽可改善粒系白血病患者的中性粒細胞功能，減輕化療相關(guān)的口腔黏膜炎，并可改善患者的營養(yǎng)狀況。Goto等［18］認為Gln可能通過氧化還原平衡作用在三羧酸循環(huán)中發(fā)揮能量代謝作用; Emadi等［19］發(fā)現(xiàn)Gln的選擇性抑制作用可使伴IDH基因缺陷的粒系白血病細胞增殖受抑。以上研究為臨床上將Gln用于白血病的輔助治療提供了理論依據(jù)。但目前Gln 對ALL兒童營養(yǎng)狀況影響的研究報道較少，僅有個別作者進行了小樣本、短療程的觀察［22］。

白血病患兒化療后營養(yǎng)狀況的評價極其復雜，常用指標的評估效果不佳。如類固醇治療后出現(xiàn)的水腫可掩蓋營養(yǎng)不良(液體潴留導致體重增加)，從而導致體重作為營養(yǎng)評估指標準確性降低;血清蛋白標志物判斷結(jié)果受感染和膿毒癥的影響出現(xiàn)偏差。RBP是反映機體蛋白質(zhì)營養(yǎng)狀態(tài)最靈敏的指標;腎功能正常時，CHI是測定肌蛋白消耗量的一項可靠生化指標;肌酐是肌酸的代謝產(chǎn)物，其排出量與肌肉總量、體表面積和體重密切相關(guān)，不受輸液與體液儲留的影響，比氮平衡、ALB等指標靈敏。羥脯氨酸是膠原代謝產(chǎn)物，兒童營養(yǎng)不良和體內(nèi)蛋白質(zhì)虧損者，其尿中羥脯氨酸排出量減少，因而可將UHI作為評定兒童蛋白質(zhì)營養(yǎng)狀況的可靠生化指標。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后營養(yǎng)狀況一般指標及生化指標改善均好于對照組，兩組水腫的發(fā)生率雖無明顯統(tǒng)計學差異，但治療組重度水腫發(fā)生病例低于對照組。表明強化Gln配方的營養(yǎng)支持治療的確能改善ALL患兒化療后的營養(yǎng)狀況。關(guān)于Gln應用的安全性，Wong等［23］對60只大鼠進行了為期13周的谷氨酰胺慢性毒性試驗(3 832～4 515 mg/kg.d，未發(fā)現(xiàn)明顯毒性反應。證實Gln長期應用較為安全。

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(收稿日期:2015-03-08)

文章編號:1002-266X(2015) 22-0080-04

文獻標志碼:B

中圖分類號:R733.7

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.22.033