馬亞兵，楊克虎(蘭州大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，蘭州730000;2甘肅省人民醫(yī)院)

氨酚羥考酮與鹽酸曲馬多治療癌癥疼痛的有效性和安全性比較

馬亞兵1，2，楊克虎1
(1蘭州大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，蘭州730000;2甘肅省人民醫(yī)院)

摘要:目的比較氨酚羥考酮與鹽酸曲馬多治療癌癥疼痛的有效性和安全性。方法以“Cancer、malignant、

neoplasm、neoplasia、tumor、tumour、Pain、Ache、oxycodone/acetaminophen、paracetamol、氨酚羥考酮、泰勒寧、癌痛、癌性疼痛、癌癥疼痛、隨機”等為檢索詞，檢索PubMed、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、CNKI、CBM、萬方和維普數(shù)據(jù)庫，檢索時間范圍均從建庫至2014年7月30日。納入氨酚羥考酮與鹽酸曲馬多治療癌癥疼痛的隨機對照試驗，采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具評價納入文獻質(zhì)量并提取數(shù)據(jù)，使用STATA12.0軟件進行Meta分析。結(jié)果檢索獲得163篇文獻，最終納入7篇隨機對照試驗進行Meta分析。與鹽酸曲馬多相比，氨酚羥考酮患者的藥物起效時間短(WMD=－13.20，95%CI:－14.11～－12.29，P=0.000)，生活質(zhì)量高(WMD=7.00，95% CI: 5.08～8.92，P=0.000)。氨酚羥考酮與鹽酸曲馬多治療癌癥疼痛的總有效率(OR=1.48，95%CI: 0.98～2.23，P=0.060)和不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論氨酚羥考酮較鹽酸曲馬多治療癌癥疼痛能縮短藥物起效時間，提高患者生活質(zhì)量。

關(guān)鍵詞:鎮(zhèn)痛藥;氨酚羥考酮;曲馬多;癌癥疼痛; Meta分析

疼痛是惡性腫瘤患者最常見的慢性持續(xù)性癥狀［1，2］。目前，癌痛的治療強調(diào)綜合性的藥物治療，在使用止痛藥物的同時，還應(yīng)當(dāng)輔助使用神經(jīng)精神類藥物、激素和解痙分泌抑制藥物等［1］。然而，疼痛評估和治療效果判斷的主觀性給藥物的使用帶來一定的困難。近年來，在將嗎啡作為經(jīng)典的癌癥疼痛治療藥物同時，還推薦對適宜的病例選擇羥考酮緩釋片等強阿片類藥物。氨酚羥考酮片是含有中樞神經(jīng)鎮(zhèn)痛作用的鹽酸羥考酮和周圍神經(jīng)鎮(zhèn)痛作用的對乙酰氨基酚組成的復(fù)方片劑，具有很強的鎮(zhèn)痛作用［3，4］。前期臨床研究［5］顯示氨酚羥考酮的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于單純的鹽酸羥考酮，被認為是治療癌癥疼痛的有效措施之一。曲馬多是中樞性鎮(zhèn)痛藥物，已成為癌癥疼痛治療的有效藥物之一［3，6］。目前已有一些隨機對照試驗(RCT)評價了兩種藥物的療效，然而各研究結(jié)果間存在差異，且樣本量較小。本研究通過全面收集氨酚羥考酮與鹽酸曲馬多治療癌癥疼痛的RCT，采用循證醫(yī)學(xué)方法，全面、客觀地評價兩種藥物的有效性和安全性，為臨床用藥提供參考。

1　材料與方法

1.1納入及排除標準納入標準:①研究人群為確診的腫瘤伴癌癥疼痛患者，疼痛標準判定采用數(shù)字疼痛分級法(NRS)［7］。②干預(yù)措施:氨酚羥考酮片對照曲馬多緩釋片。③研究類型: RCT，分組時提及“隨機”的試驗均被納入。④結(jié)局指標:疼痛緩解的總有效率、藥物起效時間、藥物持續(xù)時間、KPS評分和不良反應(yīng)。⑤無語言和研究發(fā)表類型的限定。排除重復(fù)發(fā)表或一稿多投、非癌癥疼痛患者、非氨酚羥考酮片與曲馬多緩釋片對照、非RCT、綜述、系統(tǒng)評價/Meta分析、摘要、數(shù)據(jù)不完整或缺失的研究。

1.2檢索方法以“Cancer、malignant、neoplasm、neoplasia、tumor、tumour、Pain、Ache、oxycodone/acetaminophen、paracetamol、氨酚羥考酮、泰勒寧、癌痛、癌性疼痛、癌癥疼痛、隨機”等為檢索詞，采用自由詞與主題詞相結(jié)合的方式，檢索PubMed、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、CNKI、CBM、萬方和維普數(shù)據(jù)庫，并追蹤納入研究的參考文獻，檢索范圍均從建庫至2014年7月30日。

1.3文獻篩選由2名評價員依據(jù)預(yù)先制定的納入排除標準，對收集獲得的研究的題目和摘要進行逐一閱讀、初篩，排除明顯不符合納入標準的研究。進一步對初篩剩余的研究調(diào)閱全文，最終納入符合要求的研究。文獻篩選過程中每條排除的記錄均需給出排除理由。如遇分歧通過討論解決。

1.4數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價采用Excel2007軟件制定資料提取表，提取條目主要包括納入研究的基本信息(作者、發(fā)表年代、發(fā)表雜志、樣本量、年齡、性別、干預(yù)措施、藥物生產(chǎn)商和癌癥疼痛評價標準等)、結(jié)局指標(疼痛緩解的總有效率、藥物起效時間、藥物持續(xù)時間、KPS評分和不良反應(yīng)等)和質(zhì)量評價信息(隨機分配方法、隱蔽分組、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚來源)。納入研究質(zhì)量評價使用Cochrane Reviewer's Handbook 5.1.0推薦的“偏倚風(fēng)險評估”工具，采用“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)對其進行評價。數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價由2名研究員獨立完成，如遇分歧通過討論解決。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法采用STATA12.0統(tǒng)計軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比(OR)表示，計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)表示，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(CI)表示。各納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗;若P＞0.1且I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并;若P＜0.1且I2＞50%，分析異質(zhì)性的來源，并進行亞組分析，可能產(chǎn)生異質(zhì)性的因素有納入研究樣本量大小、藥物生產(chǎn)廠商等;若研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，只對其進行描述性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。假設(shè)檢驗結(jié)果用森林圖呈現(xiàn)。采用漏斗圖識別發(fā)表偏倚的可能性。

2　結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果根據(jù)預(yù)先制定的檢索策略，獲得163條記錄，導(dǎo)入EndNote X6軟件自動去重后，剩余121條記錄，初篩排除不符合納入標準的研究110篇，對剩余的11篇文獻調(diào)閱全文，排除非目標對照措施研究3篇、重復(fù)發(fā)表文獻1篇，最終納入文獻7篇［3，8～13］，包含771例患者，其中使用氨酚羥考酮患者(試驗組) 387例、鹽酸曲馬朵患者(對照組) 384例，納入研究的一般特征見表1。

2.2納入文獻質(zhì)量評價納入7篇文獻質(zhì)量一般，3篇文獻采用了隨機數(shù)字表法進行隨機分組、4篇文獻未提及隨機分組方法;所有文獻均未提及隱蔽分組和盲法信息; 1篇文獻結(jié)果數(shù)據(jù)不完整，存在高偏倚風(fēng)險。

2.3兩組藥物起效時間和持續(xù)時間比較1篇研究［8］報道了藥物起效時間和持續(xù)時間。與對照組相比，試驗組藥物起效時間更短(WMD=－13.20，95%CI:－14.11～－12.29，P=0.000) ;然而兩組藥物持續(xù)時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=－0.30，95%CI:－0.62～0.02，P=0.069)。

2.4兩組KPS評分比較1篇文獻［8］報道了兩組藥物治療前后KPS評分變化情況，實驗組較對照組癌癥疼痛患者生活質(zhì)量高(WMD=7.00，95% CI: 5.08～8.92，P=0.000)。

2.5兩組總有效率比較7篇文獻均報道了兩組藥物治療癌癥疼痛的總有效率，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各文獻間存在異質(zhì)性的可能性較小(I2=36.5%，P=0.163)，采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并，兩組治療癌癥疼痛患者總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.48，95% CI: 0.98～2.23，P=0.060)。7篇文獻間存在中度的異質(zhì)性，采用Meta回歸方法分別識別異質(zhì)性的來源，顯示樣本量和生產(chǎn)廠商均不是引起異質(zhì)性來源的因素。

2.6兩組不良反應(yīng)比較6篇文獻［3，8～11，13］報道了兩組治療癌癥疼痛的不良反應(yīng)發(fā)生率，各文獻間不具有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2＜50%，P＞0.1)，采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。與對照組相比，試驗組頭暈/嗜睡(OR=0.87，95% CI: 0.53～1.43，P=0.576)、惡心嘔吐(OR=0.75，95% CI: 0.44～1.25，P=0.260)、便秘(OR=0.77，95%CI: 0.44～1.36，P=0.370)和其他不良反應(yīng)(OR=0.67，95% CI: 0.39～1.15，P=0.144)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.7發(fā)表偏倚納入文獻存在發(fā)表偏倚的可能性較小(P=0.504)。

3　討論

1986年，WHO頒布的《癌癥疼痛治療指南》提出“三階段癌癥疼痛治療原則”。目前國內(nèi)外實踐證明，85%～90%的癌癥疼痛患者經(jīng)“三階梯”療法規(guī)范化治療后可以緩解疼痛、提高生活質(zhì)量。然而在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，輕中度癌癥疼痛患者使用阿片類藥物會心存顧慮，且非甾體類藥物所致的不良反應(yīng)較多［14］;重度癌癥疼痛患者對強阿片類藥物使用量大［15］。因此，阿片類和非甾體類藥物的復(fù)方制劑由于結(jié)合了兩者的優(yōu)點而在癌癥疼痛治療中得到了廣泛應(yīng)用。氨酚羥考酮中羥考酮為嗎啡的衍生物，屬于中效阿片類鎮(zhèn)痛止咳藥，吸收完全，效果好，一般120 min血藥濃度可達高峰，生物利用度達到了60%～80%，具有中樞神經(jīng)止痛作用，但無明顯的抗炎作用，胃腸道反應(yīng)、嗜睡、頭暈、食欲不振及便秘等不良反應(yīng)也較其他藥物小。氨酚羥考酮中的對乙酰氨基酚為非甾體類抗炎藥，可以抑制炎癥介質(zhì)如前列腺素和組胺等的合成及釋放而發(fā)揮作用，具有周圍神經(jīng)止痛作用;還可以產(chǎn)生高于單一藥物以雙倍劑量給藥的疊加鎮(zhèn)痛效應(yīng)，產(chǎn)生的不良反應(yīng)少于給予單一組分等效劑量所產(chǎn)生的不良反應(yīng)［16］。鹽酸曲馬多屬胺苯環(huán)醇類，為弱阿片類藥物，具有阿片和非阿片特性，主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)與疼痛相關(guān)的特異受體，可抑制神經(jīng)元對去甲腎上腺素的再吸收、增加5-羥色胺的釋放，從而增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)對疼痛下行傳導(dǎo)的抑制作用，無致平滑肌痙攣和明顯呼吸抑制作用，在周圍、中樞兩個水平上同時起作用，已廣泛用于中晚期癌癥疼痛的第二階段治療［6］。兩種藥物無論從化學(xué)結(jié)構(gòu)還是作用機制上均存在很大差異，一方面氨酚羥考酮屬于強阿片類鎮(zhèn)痛藥物，鹽酸曲馬多則是弱阿片類鎮(zhèn)痛藥物;另一方面氨酚羥考酮不僅有阿片類藥物的作用，還有非甾體類抗炎藥的特性。故氨酚羥考酮無論在緩解癌癥疼痛治療療效和提高患者生活質(zhì)量上，還是在減少不良反應(yīng)發(fā)生方面均具有獨特優(yōu)勢。然而尚缺乏大樣本RCT或循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。

目前已發(fā)表的氨酚羥考酮對比鹽酸曲馬多治療癌癥疼痛的臨床試驗結(jié)果間存在差異，甚至得出相悖的結(jié)論。本研究納入7篇RCT進行Meta分析，結(jié)果顯示，比較鹽酸曲馬多治療癌癥疼痛，氨酚羥考酮片可以縮短藥物起效時間，明顯改善患者生活質(zhì)量，然而在提高患者有效率和降低患者不良反應(yīng)發(fā)生率方面差異并不明顯。在納入RCT方法學(xué)質(zhì)量方面，57.14%的RCT未提及隨機分組的方法，提示存在選擇性偏倚的可能性較大。疼痛評估和治療效果判斷的主觀性較強［17］，這就需要試驗設(shè)計和實施過程中嚴格執(zhí)行隱蔽分組和盲法，然而納入7篇RCT均沒有描述患者隱蔽分組和施盲信息，勢必會引起實施偏倚和測量偏倚。

本研究使用Meta分析方法比較氨酚羥考酮與鹽酸曲馬多治療癌癥疼痛的有效性和安全性，對主要的中英文數(shù)據(jù)庫進行了全面檢索，納入了7篇RCT進行定量分析;比較單個的原始研究，達到增大樣本量，使得藥物療效計算更為精確;且異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示納入研究間存在的同質(zhì)性較好，Meta分析得出的結(jié)論較為可靠。然而，本研究尚存在一些不足:第一，盡管未對文獻檢索的語言和發(fā)表類型進行限制，但并未發(fā)現(xiàn)符合納入標準的非中文研究，提示存在一定發(fā)表偏倚的可能性。第二，僅1篇文獻報道了藥物起效時間和持續(xù)時間，得出的結(jié)論具有局限性。氨酚羥考酮在癌癥疼痛治療方面的療效尚需要更多、更嚴格的多中心隨機雙盲對照試驗進一步證實。此外，研究者應(yīng)當(dāng)嚴格根據(jù)CONSORT聲明(2010版)［18］嚴格設(shè)計和完整報告相關(guān)信息，尤其是隨機化分組、隱蔽分組和盲法信息，以提高RCT的報告質(zhì)量。

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通信作者:楊克虎

文章編號:1002-266X(2015)19-0038-04

文獻標志碼:B

中圖分類號:R730.5

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.19.013