龔云輝，胡蝶，劉希靖，張倩雯，周容(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院，成都6004;西藏自治區(qū)政府駐成都辦事處醫(yī)院)

血清視黃醇結(jié)合蛋白4在代謝相關(guān)性疾病發(fā)生發(fā)展中的作用研究進(jìn)展

龔云輝1，胡蝶2，劉希靖1，張倩雯1，周容1
(1四川大學(xué)華西第二醫(yī)院，成都610041;2西藏自治區(qū)政府駐成都辦事處醫(yī)院)

摘要:血清視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)是由肝臟及脂肪細(xì)胞分泌的一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)。血清中RBP4水平與胰島素抵抗、妊娠期糖尿病、糖尿病并發(fā)癥(糖尿病視網(wǎng)膜病、糖尿病腎病)、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、脂代謝、代謝綜合征等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

關(guān)鍵詞:血清視黃醇結(jié)合蛋白4;糖尿病;胰島素抵抗;心血管疾病;代謝性疾病

血清視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)是一種單肽鏈的蛋白質(zhì)，受全反式視黃醇刺激后主要由肝臟分泌，負(fù)責(zé)將視黃醇及其衍生物從肝臟中轉(zhuǎn)運(yùn)至靶組織;也由脂肪細(xì)胞分泌，參與肥胖和胰島素抵抗的發(fā)生［1］。血清RBP4結(jié)合視黃醇和甲狀腺素運(yùn)載蛋白(TTR)的能力受諸多因素影響，包括視黃醇狀態(tài)、急性時(shí)相反應(yīng)(APR)、蛋白能量平衡、肝腎功能等［2］，它能夠影響相關(guān)代謝激酶如磷脂酰肌醇3激酶(PI3Ks)及基因表達(dá)，參與代謝性相關(guān)性疾病的發(fā)生發(fā)展［3］。

1　RBP4　與糖尿病

1.1胰島素抵抗Yang等［3］發(fā)現(xiàn)，敲除胰島素抵抗小鼠模型GLUT4基因后其脂肪組織RBP4 mRNA水平和血清RBP4表達(dá)水平明顯上調(diào)，而轉(zhuǎn)染RBP4基因的小鼠則呈現(xiàn)胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，人為降低小鼠血清RBP4水平可以逆轉(zhuǎn)其胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。RBP4影響胰島素抵抗的機(jī)制考慮如下:一方面，RBP4通過抑制PI3Ks活性和胰島素受體底物1 (IRS1)酪氨酸磷酸化，誘導(dǎo)磷酸烯醇式丙酮酸激酶(PEPCK)基因的表達(dá)，影響肌肉對葡萄糖的利用，增加肝糖輸出，干預(yù)胰島素受體的IRS1-Ras-MAPK信號傳導(dǎo)通路，從而參與胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)病過程［3］。另一方面，視黃醇是合成維甲酸受

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體和類維甲酸受體配體的前體，而類維甲酸受體是過氧化物酶體增殖體激活受體(PPAR-γ)的配體，調(diào)節(jié)包括糖、脂代謝在內(nèi)的多個(gè)基因表達(dá)，故RBP4有可能通過上述途徑下調(diào)肝臟及肌肉內(nèi)脂肪酸的代謝，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗［4］。另有研究［3］表明，胰島素抵抗者體內(nèi)RBP4水平升高同時(shí)伴有葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4(Glut4)水平的降低，從而推測RBP4有可能通過降低Glut4水平而導(dǎo)致葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，誘導(dǎo)胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)生，但其相關(guān)性還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.2妊娠期糖尿病(GDM) GDM是妊娠期發(fā)生或首次發(fā)現(xiàn)的不同程度的糖代謝異常，可嚴(yán)重危及母嬰健康，并與多種不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)。其病因尚不明確，目前普遍認(rèn)為胰島β細(xì)胞分泌異常減少與胰島素抵抗是其主要病理生理基礎(chǔ)，高齡產(chǎn)婦是其危險(xiǎn)因素之一。研究［5，6］顯示，GDM孕婦血清RBP4水平明顯高于正常孕婦，且其升高水平與胰島素抵抗、血糖和血脂代謝呈正相關(guān)。另有研究［7］則提示，孕早期血清RBP4水平的升高與GDM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，且隨孕婦年齡的增長而升高。且有研究表明，只有在年齡≥35歲的孕婦中，RBP4與GDM才存在相關(guān)性。但也有研究［8］認(rèn)為血清RBP4水平與GDM患者胰島素抵抗無相關(guān)性。

1.3糖尿病并發(fā)癥病程超過10 a糖尿病患者常合并程度不等的糖尿病視網(wǎng)膜病(DR)，DR是失明的主要原因之一。血液中的RBP4有少許比例以全視黃醇RBP4(holo-RBP4)形式存在，在一定條件下可誘發(fā)胚胎組織中非特異性視黃醇過度表達(dá)，影響視黃醇受體信號以及基因調(diào)控，損傷視網(wǎng)膜毛細(xì)血管并導(dǎo)致新生血管形成，參與DR的發(fā)?。?］。DR患者血清RBP4較糖尿病非DR患者高，且增殖性DR患者較簡單性DR患者升高更明顯。糖尿病腎病(DN)是慢性腎臟病變的一種重要類型，與高血糖導(dǎo)致血管損傷、多元醇途徑激活、晚期糖基化終末產(chǎn)物形成增加、蛋白激酶C途徑激活及已糖胺通路激活有關(guān)。DN是導(dǎo)致終末期腎衰的常見原因，亦是1型糖尿病的主要死因，在2型糖尿病其嚴(yán)重性僅次于心腦血管疾病。在DN早期，尿RBP4排泄增加先于微白蛋白尿出現(xiàn)，被認(rèn)為是反映早期腎損害的標(biāo)志。研究［10］表明，2型糖尿病患者血清RBP4水平與腎功能不全呈正相關(guān)。Ziegelmeier等［11］的研究也發(fā)現(xiàn)，血清RBP4水平與腎功能密切相關(guān)，且在終末期腎病升高明顯。多因素回歸分析［12］顯示，eGFR對RBP4是一個(gè)獨(dú)立的決定因素，提示2型糖尿病患者血漿RBP4水平與進(jìn)展性的腎臟損傷有密切關(guān)系，可能成為DN診斷及治療的一個(gè)特異性標(biāo)志物。

2　RBP4　與心血管疾病

RBP4的基因表達(dá)是炎癥反應(yīng)的重要標(biāo)志［13］。動(dòng)脈粥樣硬化常見特點(diǎn)是動(dòng)脈管壁增厚變硬、失去彈性和官腔縮小，位居全球死因之首，是心肌梗死、中風(fēng)和周圍血管疾病發(fā)生最主要的病理因素。動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(IMT)是臨床上常用的亞動(dòng)脈粥樣硬化評價(jià)指標(biāo)，Xiao等［14］對284例2型糖尿病患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示血清RBP4和脂聯(lián)素2水平與頸動(dòng)脈IMT和亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化呈正相關(guān)。RBP4水平的升高意味著動(dòng)脈粥樣硬化斑塊由穩(wěn)定向不穩(wěn)定轉(zhuǎn)化，有望成為評價(jià)亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的可靠血清標(biāo)志物。另一方面，高胰島素血癥是動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，RBP4可以通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞胰島素活性，使血管舒張依賴的水平下降，促進(jìn)血管內(nèi)皮功能紊亂，促進(jìn)大血管病變的發(fā)生發(fā)展［15］。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(CHD)是動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致器官病變的最常見類型，也是嚴(yán)重危害人類健康的常見病。RBP4表達(dá)及活性增加可促進(jìn)胰島素抵抗發(fā)生，誘發(fā)急性冠脈綜合征(ACS)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測RBP4可作為CHD早期診斷、治療、預(yù)后和預(yù)防的定期篩選及監(jiān)測指標(biāo)［16］。Li等［17］的研究提示，單純冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)組血清中的RBP4水平與正常組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但CAD合并高胰島素血癥組的血清RBP4明顯升高，且與BMI、血脂、尿酸、穩(wěn)態(tài)胰島素評價(jià)指數(shù)等心血管疾病危險(xiǎn)因素呈正相關(guān)。RBP4可通過調(diào)節(jié)大鼠主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(RASMC)增殖，促進(jìn)ERK1/2、JAK2和STAT3磷酸化，進(jìn)而增強(qiáng)ERK1/2和JAK2/STAT3通路的信號傳導(dǎo)［18］。這些結(jié)果表明，RBP4可能在胰島素誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)增殖相中發(fā)揮了重要作用，提示RBP4有可能導(dǎo)致高胰島素血癥患者的血管重塑，進(jìn)而引起動(dòng)脈粥樣硬化及心血管病的發(fā)生。

3　RBP4　與脂代謝異常

脂聯(lián)素(APN)是目前發(fā)現(xiàn)對人體有保護(hù)性作用的脂肪細(xì)胞因子，具有改善胰島素抵抗、糖代謝的作用［19］，通過增加骨骼肌脂肪酸氧化、抑制肝糖異生和脂肪組織中TNF-α信號傳導(dǎo)等途徑來增加胰島素的敏感性，既是胰島素的增敏劑，亦是GDM的保護(hù)因子。有研究［20］表明，RBP4在脂代謝中起著比在胰島素抵抗中更為重要的作用。脂代謝或體脂分布異常是引起胰島素抵抗與2型糖尿病的重要環(huán)節(jié)，肥胖的發(fā)生大量地增加了心血管疾病的發(fā)病率及病死率。研究［21］表明，RBP4水平與甘油三酯呈正相關(guān)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)，推測RBP4通過調(diào)節(jié)肝臟甘油三酯的合成和VLDL釋放入血提高胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，同時(shí)RBP4可影響脂肪酸的代謝，脂肪酸代謝失調(diào)與胰島素抵抗關(guān)系密切。

4　RBP4　與代謝綜合征

代謝綜合征是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群，其中心環(huán)節(jié)是肥胖和胰島素抵抗，是糖尿病、心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素。研究［22～24］發(fā)現(xiàn)，血清RBP4升高與氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎性因子增加相關(guān)，進(jìn)而參與代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展。Tschoner等［25］的研究表明，血清RBP4水平的變化程度與代謝綜合征的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且腹部肥胖患者減脂術(shù)后RBP4水平顯著下降，考慮與內(nèi)臟脂肪減少有關(guān)。

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(收稿日期:2014-10-23) 2014-10-07)

通信作者:周容

基金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81300512) ;成都市科技惠民工程項(xiàng)目(2013惠民工程-06)。

文章編號:1002-266X(2015) 19-0098-03

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

中圖分類號:R587.1

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.19.038