賈鳳玉 綜述 龔德華 審校

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·腎臟病基礎(chǔ)·

終末期腎病患者甲狀旁腺激素水平目標(biāo)值的設(shè)定

賈鳳玉 綜述 龔德華 審校

甲狀旁腺激素(PTH)由甲狀旁腺分泌，是反映慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)的重要指標(biāo)。PTH值受個體差異、飲食、采血時間及不同檢測方法的影響存在變異性。終末期腎病(ESRD)患者PTH目標(biāo)值范圍主要根據(jù)骨折發(fā)生率和死亡率劃定，但尚無確鑿證據(jù)說明PTH與死亡率的因果關(guān)系。用PTH的變化趨勢而非單次檢測結(jié)果來指導(dǎo)臨床，結(jié)合其他影響因素綜合理解CKD-MBD是目前的研究熱點。2009年，KDIGO指南制定ESRD患者的PTH目標(biāo)值范圍較2003年K/DOQI指南放寬，帶來PTH均值呈升高趨勢。規(guī)范檢測方法、探索有益生存的目標(biāo)值范圍是今后研究的方向。

甲狀旁腺激素 終末期腎病 慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常 變異性

甲狀旁腺激素(PTH)是甲狀旁腺主細(xì)胞分泌的堿性單鏈多肽類激素，由84個氨基酸組成，主要作用于骨和腎臟，調(diào)節(jié)鈣磷代謝，促使血鈣升高，血磷降低?；颊叱霈F(xiàn)慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)時，甲狀旁腺功能異常是其重要的病理機制之一。終末期腎病(ESRD)和透析患者的CKD-MBD常表現(xiàn)為繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)，PTH水平升高，伴隨骨折風(fēng)險的增加；也有患者出現(xiàn)甲狀旁腺功能低下，表現(xiàn)為低PTH血癥，常與低動力骨病有關(guān)。如果PTH目標(biāo)值設(shè)定不恰當(dāng)，與其有關(guān)的治療可能促進(jìn)ESRD患者的心血管鈣化和心血管疾病，進(jìn)而導(dǎo)致預(yù)后不良[1]。設(shè)定PTH目標(biāo)值的目的是希望通過控制PTH在一定范圍，盡量維持ESRD患者正常的骨轉(zhuǎn)運和骨礦化[2-4]，并希望以此改善預(yù)后。然而，不同的PTH檢測法導(dǎo)致檢測結(jié)果的變異性較大，增加了臨床醫(yī)師對結(jié)果解讀的難度。再者，即使將PTH控制在目前設(shè)定的范圍內(nèi)，異常的骨重塑仍會發(fā)生。為此，KDIGO的CKD-MBD指南將探索適宜的PTH水平列為推薦的研究課題。

由于個體差異和檢測方法本身的變異度造成PTH值沒有臨床意義的波動稱為生物變異性。一項研究給22個穩(wěn)定透析患者連續(xù)檢測PTH(2次/周)，結(jié)果證實由于生物變異性的存在，PTH值只有波動>70%才具有臨床意義[5]。這一發(fā)現(xiàn)很有意義，因為根據(jù)目前指南的要求，PTH較小幅度的變化就可能帶來治療措施的變化，而無法排除是否受到了生物變異性的干擾。解決方法首先是統(tǒng)一檢測前的飲食條件、抽血方法和改進(jìn)檢測方法，盡量減小生物變異性。飲食可影響PTH水平，夜間PTH水平會升高，因此檢測PTH應(yīng)在夜間空腹后次日晨抽血。其次是探索更為合理地目標(biāo)值范圍，動態(tài)觀察檢測值的變化趨勢，并對檢測結(jié)果給予更合理地解讀。

PTH檢測法和變異性

PTH在血循環(huán)中有4種形式：全段PTH(iPTH)(1-84 PTH)、氨基端片段PTH(N端片段)、中間段PTH及羧基端片段PTH(C端片段)，后兩者無生物活性。PTH的檢測已有50年的歷史，第一代檢測法的原理是以人PTH取代與牛(豬)抗PTH抗體結(jié)合的碘標(biāo)記牛PTH[6]，用標(biāo)記的未結(jié)合牛PTH水平間接反映人PTH的水平。這種方法主要檢測C端片段的PTH，但C端片段在慢性腎衰竭時發(fā)生蓄積，不能代表功能性的iPTH分子的水平。第二代檢測法部分克服了這一局限性，用雙抗體免疫夾心放免法，一個抗體檢測PTH的C端，另一個抗體為標(biāo)記抗體，檢測PTH的N端，最終測得的是iPTH，不足之處是二代法在測1-84PTH的同時，也檢測了很多7-84PTH[7]，而7-84 PTH 與1-84PTH的生物活性恰恰相反，導(dǎo)致二代法有可能高估患者甲狀旁腺功能亢進(jìn)的程度。最早出現(xiàn)的二代法為Nichols’ Allegro法，隨后相繼有多種放免或非放免二代法問世。新型的第三代PTH檢測法也是雙抗體法，其標(biāo)記抗體檢測的是前4個或6個氨基酸表位[8]，因而只檢測1-84PTH而不包括7-84PTH片段。

除每一種檢測法自身的變異性外，由于檢測的具體成分不同，不同檢測法之間得出的PTH值變異性也很大。一項研究使用多種二代法[Nichols’ Allegro iPTH IRMA,Nichols Advantage iPTH immunochemiluminescent assay (ICMA),Scantibodies’ Total Intact PTH IRMA,DiaSorin’s N-tact iPTH IRMA,DPC’s Coat-A-Count iPTH IRMA,Roche’s Elecsys iPTH ICMA,and DSL’s Active iPTH IRMA]檢測46例血液透析患者的PTH，結(jié)果其他二代法的檢測結(jié)果為使用Nichols’ Allegro法檢測結(jié)果的60%～152%[9]。三代法檢測的PTH值約為二代法的50%。PTH 檢測法的不統(tǒng)一，不僅無法解決變異性問題，也導(dǎo)致了臨床研究結(jié)果不具備可比性。Lehmann等[10]研究證明，第三代檢測法沒能比二代法為預(yù)測骨重塑提供更多信息，二代法與三代法在預(yù)測ESRD骨轉(zhuǎn)化方面有同等效力，而且第三代方法尚存在標(biāo)準(zhǔn)化的問題。有學(xué)者曾建議同時采用兩種方法，認(rèn)為1-84PTH/7-84PTH的比值比任一單獨的檢測法有更好的預(yù)測骨轉(zhuǎn)化能力[11]。這一發(fā)現(xiàn)在隨后的研究中未能得到證實，因而未被廣泛接受。

PTH的目標(biāo)值

早期發(fā)現(xiàn)PTH水平與骨轉(zhuǎn)化之間有相關(guān)性的研究采用Nichols’ Allegro法。在一項ESRD患者骨活檢的研究中，嚴(yán)重甲狀旁腺功能亢進(jìn)、輕度甲狀旁腺功能亢進(jìn)及低動力性骨病患者的平均PTH水平分別為(472±52) pg/ml、(145±13) pg/ml和(70±5) pg/ml[12]。在另一項大型ESRD患者的隊列研究中，對骨轉(zhuǎn)化采用嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)，得出了類似的結(jié)論[13]。

基于這些早期研究，2003年K/DOQI指南推薦ESRD患者PTH的目標(biāo)范圍為150～300 pg/ml[3]。然而，這些研究使用的Nichols’ Allegro法已經(jīng)逐漸被新型二代法取代。顯然，由于檢測方法變異性的存在，以目前方法的檢測結(jié)果去對應(yīng)K/DOQI指南的推薦是不恰當(dāng)?shù)?。目前發(fā)現(xiàn)，PTH控制在150～300 pg/ml范圍內(nèi)的患者出現(xiàn)了異常的骨轉(zhuǎn)化，PTH>300 pg/ml的患者也會出現(xiàn)低轉(zhuǎn)運骨病。這些異常不排除與PTH檢測方法的生物變異性或與只用單次PTH檢測結(jié)果來反映甲狀旁腺功能有關(guān)。

以K/DOQI指南建議的目標(biāo)值衡量時，PTH達(dá)標(biāo)率普遍較低，DOPPSⅡ報告ESRD患者的達(dá)標(biāo)率僅26.20%，DOPPSⅣ的達(dá)標(biāo)率為21%～37%[14]。2007年，北京市血液透析患者平均iPTH水平為421.5±489.2 pg/ml，達(dá)標(biāo)率僅28.5%[15]。意大利的FARO-2研究報道60%～70%的透析患者鈣、磷和PTH三項指標(biāo)未能達(dá)標(biāo)[16]。2013年，西班牙一項涵蓋全國15%血液透析患者的多中心研究發(fā)現(xiàn)，在1年隨訪中，鈣、磷和PTH三項均持續(xù)達(dá)標(biāo)的比例僅1%，而且不同中心的達(dá)標(biāo)率差異很大[17]。

2009年，KDIGO工作組推出CKD-MBD診治指導(dǎo)，推薦ESRD患者PTH目標(biāo)值在檢測方法正常值上限的2～9倍(約130～600 pg/ml)，以PTH變化趨勢為參考調(diào)整治療，而不是僅憑一次孤立的檢測結(jié)果。鑒于二代檢測法具有更好的實用性和較少的局限性，KDIGO推薦應(yīng)用二代法而不是三代法[2]。這一推薦部分克服了不同中心檢測方法的變異性，使PTH的達(dá)標(biāo)率有所提高，動態(tài)監(jiān)測的原則更有助于臨床醫(yī)生解讀檢測結(jié)果。

2013年，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科血液凈化中心采用二代法檢測PTH，95例維持性血液透析患者血清鈣、磷、iPTH的達(dá)標(biāo)率(KDIGO)為43.3%、58.3%和39.3%，隨訪1年后的達(dá)標(biāo)率為55.2%、60.9%和49.6%，達(dá)標(biāo)率的改善可能與這組患者的觀察和治療較前更為積極有關(guān)(未發(fā)表資料)。由于隨訪時間較短，還不能回答達(dá)標(biāo)率對死亡率影響的問題。

新指南面臨的問題

與2003年發(fā)表的K/DOQI指南相比，2009年KDIGO指南的變動主要是顧及了PTH變異性和PTH與CKD患者死亡率之間的相關(guān)性。2010年K/DOQI發(fā)表了對KDIGO指南的解讀，也推薦了一個目標(biāo)值范圍(130～600 pg/ml)，出發(fā)點同樣是控制PTH達(dá)標(biāo)以降低死亡率[4]。但迄今為止，PTH與CKD患者死亡率之間的確切機制還不清楚，直接的因果關(guān)系還沒有確立。盡管在原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者、普通老年人群、非CKD患者的流行病學(xué)和基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，PTH升高與心血管事件和全因死亡增加有關(guān)；一項源于美國腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng)(USRDS)的14 829例血液透析患者的回顧性研究也顯示，當(dāng)PTH水平>480 pg/ml時，心血管事件和全因死亡風(fēng)險明顯增加[18]；意大利前瞻性觀察性研究FARO發(fā)現(xiàn)鈣、磷和PTH三者均達(dá)標(biāo)(K/DOQI)的患者與未達(dá)標(biāo)的患者相比，24個月生存率為95.7%比71.1%[14]。PTH<150 pg/ml的透析患者死亡率高于PTH達(dá)標(biāo)的患者[19]。但是，一項對30萬例以上的CKD患者、絕大多數(shù)是ESRD患者的薈萃分析卻未發(fā)現(xiàn)PTH水平與死亡率之間有相關(guān)性[20]，而且目前還沒有前瞻性隨機對照研究證實，達(dá)到目前指南推薦的目標(biāo)值可使骨折率和死亡率的硬終點降低，還有學(xué)者擔(dān)心采用目前的目標(biāo)值指導(dǎo)臨床有導(dǎo)致甲狀旁腺功能過度抑制的風(fēng)險[21]。

SHPT的治療已經(jīng)與過去不同，新的藥物如維生素D類似物、非鈣磷結(jié)合劑和擬鈣劑(西那卡塞)在臨床使用越來越廣泛。如何運用KDIGO或K/DOQI制定的PTH目標(biāo)值指導(dǎo)藥物治療是一個值得探討的問題。如早期應(yīng)用西那卡塞的研究證實與標(biāo)準(zhǔn)的維生素D治療相比，按K/DOQI制定的PTH標(biāo)準(zhǔn)，前者的達(dá)標(biāo)率更高[22]。然而，2012年，發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的EVOLVE臨床試驗中，與安慰劑相比，西那卡塞并不能改善透析患者心血管事件或骨病的硬終點[23]。制定治療方案所參考的PTH值存在變異性、用以指導(dǎo)用藥的目標(biāo)值范圍是否恰當(dāng)，都可能是導(dǎo)致陰性結(jié)果的原因。有學(xué)者認(rèn)為不能用單一模式指導(dǎo)CKD-MBD的臨床實踐[24]，如EPHEYL研究認(rèn)為SHPT患者之間存在異質(zhì)性，使用西那卡塞時不應(yīng)僅考慮PTH值，需考慮四種臨床表型[25]。根據(jù)不同鈣、磷和PTH水平進(jìn)行表型劃分，有助于區(qū)分死亡和心血管住院率風(fēng)險的高低，進(jìn)而指導(dǎo)臨床治療。

此外，是否為不同人群設(shè)定不同的指標(biāo)值得考慮。例如，糖尿病患者低動力性骨病的風(fēng)險更高，這一組人群PTH的低限值應(yīng)該提高。用相同的PTH目標(biāo)值指導(dǎo)活性維生素D用藥時，黑人和高加索裔白人與非高加索裔白人相比，使用維生素D可生存獲益，未使用活性維生素D的黑人患者一年死亡率較非高加索裔白人患者高35%[26]。匈牙利觀察性研究發(fā)現(xiàn)，老年患者(>65歲)的PTH偏低，達(dá)標(biāo)率更高，活性維生素D和西那卡塞的使用更少[27]，法國對老年(>75歲)血液透析患者的研究得出了類似結(jié)論[28]。因此，維生素D治療的PTH界值的設(shè)定需因人種、年齡而異。

同時，全球性指南與各地的臨床實測值之間存在差異性。韓國1 018例維持性血液透析患者中30%的患者PTH值處于K/DOQI指南的范圍內(nèi)，更多患者處于較低的PTH水平[29]。2008年版的日本透析治療協(xié)會(JSDT)指南提出iPTH水平與死亡率呈J型，制定了一個非常局限的目標(biāo)值范圍60～180 pg/ml[30]，隨后，在2012年，更新為U型，重新定義目標(biāo)值范圍為60～240 pg/ml[31]。中華醫(yī)學(xué)會在2014年頒布了CKD-MBD診治指導(dǎo)，在考慮到PTH與骨折、心血管鈣化、死亡率的相關(guān)性，及減少檢驗偏倚的指導(dǎo)思想下，將PTH的目標(biāo)值設(shè)定為檢測法正常值范圍的2～9倍[32]?；趨^(qū)域性差別，有學(xué)者提出了“Thinking Global，Acting Local!”(全球化思維，本地化實踐！)的觀點[29]，缺乏高質(zhì)量的證據(jù)是很多本地化指南的局限性所在。

自2009年KDIGO的CKD-MBD指南發(fā)布和醫(yī)保政策變動以來，美國各透析中心PTH值有升高趨勢[33]，2014年5月《Am J Kidney Disease》上同時發(fā)表了2篇文章，分析DOPPS的數(shù)據(jù)后認(rèn)為，美國透析患者的骨礦物質(zhì)指標(biāo)的目標(biāo)值可能需要調(diào)整[33,34]，PTH≥600 pg/ml的比例從3%(2009年)、7%(2010年)升至40%(2012年)(P<0.001)。均值(中位數(shù))從2010年8月的339 pg/ml(245 pg/ml)升至2011年4月的433 pg/ml(321 pg/ml)，升高幅度分別為28%和31%(P<0.001)，此后至2013年4月保持穩(wěn)定(P=0.1)。但維生素D(73.5%，trendP=0.9)和西那卡塞(22.7%，trendP=0.2)的處方率并無明顯變化，說明這種PTH值的升高不能用治療方案的變動來解釋，而主要與新指南發(fā)布對PTH目標(biāo)值放寬有關(guān)，事實證明，目標(biāo)值上限設(shè)定較高的醫(yī)療單位透析患者的PTH值也升高。除了日本，這種PTH水平升高的趨勢在其他參加DOPPS的國家也有體現(xiàn)[35]。PTH升高可能帶來不良預(yù)后風(fēng)險增高，因而亟需設(shè)計更高質(zhì)量的研究來尋找更適宜的PTH目標(biāo)值。

小結(jié):PTH監(jiān)測是ESRD診療的重要組成部分，雖然與ESRD患者高死亡率之間的關(guān)系還不明確，它在腎性骨病中的作用是毋庸置疑的。KDIGO指南建議用PTH的變化趨勢而不是單次檢測數(shù)值指導(dǎo)治療，將第二代檢測方法作為標(biāo)準(zhǔn)檢測手段[2]，這樣可達(dá)到盡量弱化檢測值的變異性對指標(biāo)的影響，而且相對普及的二代檢測方法有良好的可及性。對于適當(dāng)?shù)腜TH目標(biāo)值范圍仍無定論，KDIGO指南發(fā)布后很多國家有PTH均值升高的趨勢，這種趨勢的利弊尚不明了。需要明確一點，即使將PTH控制在了設(shè)定的目標(biāo)值范圍，受多種發(fā)病機制影響，異常骨轉(zhuǎn)化仍可能發(fā)生。所以，應(yīng)檢測其他反映骨轉(zhuǎn)化的指標(biāo)如鈣、磷、堿性磷酸酶來綜合判斷[33]，輔助制定治療方案。到目前為止，尚無一項指南擁有足夠的證據(jù)能夠證實降低死亡率而不增加治療負(fù)擔(dān)[20]。顯然，監(jiān)測ESRD患者的PTH水平和尋找適宜的解讀方法是一項復(fù)雜的、需要各國學(xué)者繼續(xù)探討的臨床課題。

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(本文編輯 肖 雨 凡 心)

Target value of serum parathyroid hormone lever in end-stage renal disease

JIAFengyu,GONGDehua

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingClinicalSchoolofSecondMilitaryMedicalUniversity,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

Parathyroid hormone (PTH), secreted by parathyroid glands, is an important index of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD).PTH value have variability due to individual differences, diet, blood sampling time and detection methods.PTH target of End-stage Renal Disease(ESRD) is assumed by fraction risk and mortality.But with the absence of robust evidence by far, the causal relationship between PTH and outcome has not been confirmed.The popular view on reading PTH value is to consider the change trend rather than an isolated detection value to guide the clinical practice, and the comprehensive judgment of PTH value should be combined with other related factors.The range of KDIGO guideline(2009) for ESRD is larger than K/DOQI guideline(2003), which cause an increase in mean lever of PTH globaly.To detect a regular method and a proposal target of PTH still have a long way to go.

parathyroid hormone End-stage Renal Disease Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder variability

第二軍醫(yī)大學(xué)金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)腎臟科 博士研究生(賈鳳玉),國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2015-04-10