肖雄，王新華，董占飛

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，烏魯木齊830054)

難治性分化型甲狀腺癌(DTC)是分化型甲狀腺癌細(xì)胞失分化所致，因失分化后的癌細(xì)胞喪失了攝取放射性碘的能力，故臨床上對(duì)其針對(duì)性的治療方法十分有限［1，2］。隨著分子靶向治療在腫瘤治療領(lǐng)域研究中的進(jìn)展，關(guān)于DTC分子靶向治療的研究逐漸被關(guān)注，其中研究較多的是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)靶向途徑［3］。VEGF家族包括7種糖蛋白(VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 及PlGF-1、PlGF-2)和 3種酪氨酸蛋白激酶受體(VEGR-1、VEGR-2、VEGR-3)［4］，主要由腫瘤細(xì)胞和骨髓原始細(xì)胞分泌［5，6］，可通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)腫瘤血管生成及血流量增加，并促進(jìn)骨髓源血管祖細(xì)胞的趨化與歸巢［7］。研究顯示，VEGF表達(dá)與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)，一旦VEGF表達(dá)失調(diào)，隨著血管形成的增加，腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移性增強(qiáng)［8］。現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)就VEGF靶向藥物在難治性DTC治療中的應(yīng)用作一綜述。

1 VEGF與難治性DTC的關(guān)系

1.1 VEGF與難治性DTC形成及轉(zhuǎn)移的關(guān)系 研究發(fā)現(xiàn)，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺乳頭狀癌(PTC)患者VEGF-D表達(dá)水平明顯高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者［9］，而VEGF-C和VEGF-D表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。推測(cè)VEGF能誘導(dǎo)淋巴表皮細(xì)胞增殖和淋巴管生長(zhǎng)［10］;鞘氨醇磷酸酯與VEGR-2信號(hào)通路相關(guān)，可促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞增殖與遷移［11］。也有研究認(rèn)為，VEGF-C及其抗體VEGR-3的表達(dá)與微淋巴管密度增加有關(guān)，兩者在良、惡性腫瘤組織中的表達(dá)存在明顯差異［12，13］。因此，VEGF 表達(dá)升高可能與DTC發(fā)生轉(zhuǎn)移和形成難治性DTC有關(guān)。

1.2 VEGF與難治性DTC患者預(yù)后的關(guān)系 隨著不同種類(lèi)VEGF表達(dá)與甲狀腺癌侵襲性研究的深入，VEGF的表達(dá)與難治性DTC患者預(yù)后之間的關(guān)系也逐漸被關(guān)注。Hsueh等［14］發(fā)現(xiàn)，難治性DTC患者行甲狀腺全切術(shù)后，復(fù)發(fā)患者體內(nèi)所有類(lèi)型的VEGF水平均上升。另有研究認(rèn)為，VEGF和血管生存素-1、血管生存素-2的表達(dá)均影響難治性DTC患者的臨床分期與預(yù)后。國(guó)外研究認(rèn)為，VEGF的表達(dá)與類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子-1和類(lèi)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體表達(dá)相關(guān)，難治性DTC患者VEGR-1表達(dá)可作為存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)指標(biāo)，同時(shí)患者行甲狀腺全切術(shù)后血清VEGF水平表達(dá)增加可作為甲狀腺癌復(fù)發(fā)和進(jìn)展的預(yù)測(cè)指標(biāo)，VEGF水平越高，患者預(yù)后越差［15］。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，難治性 DTC患者VEGF水平顯著高于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者及健康人群［16］。目前較多VEGF表達(dá)與難治性DTC患者預(yù)后關(guān)系的研究，如敏感性高、具有預(yù)測(cè)患者預(yù)后的VEGF類(lèi)別及其最佳臨界值的相關(guān)研究等。定期對(duì)存在轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行VEGF表達(dá)檢測(cè)，可為預(yù)測(cè)難治性DTC患者術(shù)后是否存在腫瘤進(jìn)展和評(píng)價(jià)預(yù)后提供一種新的監(jiān)測(cè)手段。

2 VEGF靶向藥物在難治性DTC治療中的應(yīng)用

2.1 基礎(chǔ)研究藥物

2.1.1 舒尼替尼 國(guó)外一項(xiàng)放療聯(lián)合舒尼替尼用于治療濾泡狀甲狀腺癌(FTC)的研究發(fā)現(xiàn)，放療聯(lián)合舒尼替尼可通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)在的凋亡機(jī)制誘導(dǎo)FTC細(xì)胞凋亡。舒尼替尼能夠下調(diào)凋亡抑制基因survivin的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［17］。也有研究認(rèn)為，舒尼替尼能夠靶向作用于RET/PTC細(xì)胞株的細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)MEK/ERK及SAPK/JNK通路，通過(guò)阻斷這些通路來(lái)阻礙腫瘤細(xì)胞的增殖;舒尼替尼作用后，RET/PTC細(xì)胞株的鈉碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體基因表達(dá)增強(qiáng)，表明RET/PTC細(xì)胞株對(duì)放射性碘治療的敏感性增強(qiáng)［18］。利用舒尼替尼作用于BRAF基因突變的難治性DTC細(xì)胞株8305C和未分化型甲狀腺癌細(xì)胞株FB3，發(fā)現(xiàn)舒尼替尼可以通過(guò)阻礙Akt及ERK1/2磷酸化而抑制細(xì)胞增殖［19］。

2.1.2 其他 Gule等［20］采用凡德他尼作用于未分化型甲狀腺癌Heh83和8505c細(xì)胞株，發(fā)現(xiàn)凡德他尼可顯著抑制二者的活性。Mologni等［21］報(bào)道，普納替尼對(duì)于RET表達(dá)陽(yáng)性、BCR表達(dá)陰性、ABL表達(dá)陽(yáng)性的難治性DTC細(xì)胞均有明顯的增殖抑制作用。此外，對(duì)凡德他尼具有耐藥性的V804M/L突變細(xì)胞，可以采用普納替尼進(jìn)行治療。近期一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，索拉非尼與脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合應(yīng)用可顯著降低低分化型甲狀腺癌細(xì)胞的活性，二者聯(lián)合使用較單獨(dú)使用索拉非尼治療效果更好［22］。Tohyama等［23］研究顯示，蘭伐替尼不僅可以阻礙 FGFR和RET信號(hào)通路，還具有抗血管再生作用，從而降低難治性DTC細(xì)胞的活性。

2.2 臨床研究藥物

2.2.1 三期臨床試驗(yàn)藥物

2.2.1.1 索拉非尼 索拉非尼是臨床上研究最多的治療難治性DTC的VEGF靶向治療藥物。國(guó)外一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、多中心的三期臨床試驗(yàn)研究顯示，服用索拉非尼14個(gè)月后，難治性DTC患者的無(wú)瘤生存時(shí)間(PFS)為10.5個(gè)月，顯著高于服用安慰劑患者(5.8個(gè)月);同時(shí)發(fā)現(xiàn)，無(wú)論何種突變類(lèi)型的難治性DTC患者，經(jīng)索拉非尼治療其臨床癥狀和基因標(biāo)志物都得到改善。目前索拉非尼已通過(guò)FDA的批準(zhǔn)，并廣泛應(yīng)用于難治性 DTC患者的治療［24］。但應(yīng)注意索拉非尼可引起患者手足綜合征、腹瀉、脫發(fā)、皮疹等不良反應(yīng)。

2.2.1.2 凡德他尼 凡德他尼是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，可同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶。最近一項(xiàng)關(guān)于凡德他尼治療伴轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌的三期臨床試驗(yàn)研究顯示，52例患者中位PFS為16.1個(gè)月，其中12例部分緩解、33例病情穩(wěn)定、7例惡化?；颊咴谥委熯^(guò)程中均至少伴有1種不良反應(yīng)，如皮膚反應(yīng)、腹瀉、虛弱等［25］。

2.2.1.3 蘭伐替尼 近期一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲三期臨床試驗(yàn)研究顯示，經(jīng)蘭伐替尼治療的難治性DTC患者中位PFS為18.3個(gè)月、有效率為64.8%，均顯著高于對(duì)照組，但是治療后有40%患者出現(xiàn)高血壓、腹瀉、疲倦等不良反應(yīng)。另外有研究顯示，蘭伐替尼可顯著延長(zhǎng)難治性DTC患者的PFS并改善病情，但其可引起高血壓、腹瀉、關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)，應(yīng)引起足夠重視［26］。

2.2.2 二期臨床試驗(yàn)藥物 一項(xiàng)關(guān)于舒尼替尼治療難治性DTC的研究表明，11例患者(試驗(yàn)組)經(jīng)舒尼替尼治療后完全緩解1例、部分緩解2例、病情穩(wěn)定5例，總體有效率為72%，顯著高于對(duì)照組，且其血清甲狀腺球蛋白下降速率更快。但舒尼替尼也可引起疲勞、黏膜炎癥、手足綜合征等不良反應(yīng)［27］。一項(xiàng)關(guān)于阿希替尼的二期臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)60例難治性DTC患者給予阿希替尼治療后，18例病情穩(wěn)定時(shí)間超過(guò)16周，隨訪3年發(fā)現(xiàn)患者中位存活時(shí)間為35個(gè)月，中位PFS為15個(gè)月，中位疾病持續(xù)緩解時(shí)間為21個(gè)月;但75%患者出現(xiàn)了高血壓、蛋白尿、腹瀉等不良反應(yīng)［28］。一項(xiàng)多中心帕唑帕尼治療難治性DTC的二期臨床試驗(yàn)研究顯示，其總有效率為49%，且患者均能耐受藥物不良反應(yīng)，但仍需三期臨床試驗(yàn)加以證實(shí)［29］。

目前，難治性DTC仍缺少有效的治療方法。由于VEGF通路與DTC向難治性DTC轉(zhuǎn)變有關(guān)，故關(guān)于抗VEGF通路靶向藥物的研究成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。但VEGF表達(dá)對(duì)難治性DTC患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值還需更多的前瞻性研究加以證實(shí)，并且VEGF靶向藥物引起的不良反應(yīng)也需要引起重視。

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