鄒 超 楊宇飛

(中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腫瘤科，北京，100091)

四君子湯加減降低胃腸腫瘤患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展

鄒 超 楊宇飛

(中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腫瘤科，北京，100091)

胃腸道腫瘤已經(jīng)成為我國的高發(fā)腫瘤，降低腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是目前研究的熱點問題。四君子湯的應(yīng)用在降低胃腸腫瘤患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中的確起到了重要的作用。本文檢索了近10年國內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)，分別從中醫(yī)理論的認(rèn)識、臨床研究、實驗研究及藥理研究等方面，總結(jié)四君子湯在胃腸腫瘤患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的防治方面的進(jìn)展。

四君子湯；胃腸腫瘤；復(fù)發(fā)；轉(zhuǎn)移

我國是胃癌高發(fā)國，2012年中國腫瘤登記年報報告數(shù)據(jù)顯示，胃癌發(fā)病率位居我國惡性腫瘤的第2位，死亡率位居第3位，發(fā)病人數(shù)及死亡人數(shù)均占約全球胃癌發(fā)病總?cè)藬?shù)的一半[1]。我國胃癌特點有發(fā)病率高、病死率高、早期胃癌少、多以進(jìn)展期為主幾大特點，我國胃癌的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率在40%～60%[2-3]，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移即初次治療失敗，其中生存期僅有3～24個月[4]。大腸癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，居男性惡性腫瘤的第3位、女性惡性腫瘤中的第2位[5]。近年來在我國的發(fā)病率呈逐年升高趨勢，北京、上海等大城市，結(jié)直腸癌已經(jīng)成為發(fā)病率居第2位的惡性腫瘤，其病死率也逐漸升高到第4位、第5位[6]。臨床上在根治術(shù)后配合放療和化療，但根治術(shù)后的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)仍是死亡的主要原因，尤其是肝轉(zhuǎn)移[7]。根治術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移仍是目前胃腸腫瘤防治工作的重點和難點。

腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移既與腫瘤細(xì)胞本身生物學(xué)特性相關(guān)，患者機(jī)體的免疫狀態(tài)更占重要的地位[8]。中醫(yī)理論認(rèn)為“邪之所湊，其氣必虛”，也強(qiáng)調(diào)了正氣不足在發(fā)病過程中的主導(dǎo)地位。我國著名臨床腫瘤學(xué)家孫燕院士也提到，有些扶正中藥可改善細(xì)胞免疫功能，并可以提高遠(yuǎn)期生存率[9]。

本課題組在系統(tǒng)評價及中醫(yī)辨證規(guī)律研究的指導(dǎo)下,在消化道腫瘤診治方面進(jìn)行了大量的臨床研究[10]，在國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)注冊系統(tǒng)評價的結(jié)果顯示中草藥聯(lián)合化療可以降低根治術(shù)后早中期結(jié)直腸癌患者的3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，并與挪威合作進(jìn)行了“中醫(yī)綜合治療方案提高結(jié)腸癌術(shù)后根治率的國際多中心示范研究”，大量數(shù)據(jù)顯示臨床中脾虛證占據(jù)了很高的比重，采用四君子湯為基礎(chǔ)的治療占據(jù)了重要地位。鄭堅[11]等對153例進(jìn)展期胃癌患者的脾虛狀態(tài)與生存期的比較中也發(fā)現(xiàn)脾虛與胃癌生存時間有密切關(guān)系。故本課題組在科技部課題基金的資助下重點選取四君子湯進(jìn)行臨床研究和基礎(chǔ)實驗研究，為了更好地繼承前人的經(jīng)驗和成果，本文就四君子湯加減抑制胃腸腫瘤患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展綜述如下。

1 中醫(yī)理論認(rèn)識

胃腸腫瘤屬于中醫(yī)學(xué)“積聚”的范疇。臟腑本虛是本病發(fā)生的原因之一，《景岳全書·積聚》即說：“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人多有積聚之病”“積之成也，正氣不足而后邪氣踞之”。脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，氣血津液運行失常，可導(dǎo)致痰濁、瘀血產(chǎn)生而成癌瘤。雖然胃腸腫瘤是局部的病變，但是中醫(yī)理論的整體觀認(rèn)為這也體現(xiàn)了全身的機(jī)能失調(diào)。加之手術(shù)及術(shù)后的放化療是大傷正氣的治療方法，進(jìn)一步加重了機(jī)體正氣的損傷，雖邪氣已經(jīng)大都清除，但正氣也被損傷，此時正氣虛弱，氣機(jī)失調(diào)，易出現(xiàn)本臟失于固攝而流竄向他臟，形成轉(zhuǎn)移[12]。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移除了同腫瘤細(xì)胞本身的生物學(xué)特性有關(guān)外，機(jī)體的免疫功能狀態(tài)也占據(jù)了重要的地位[13]。中醫(yī)理論認(rèn)為“邪之所湊，其氣必虛”，也強(qiáng)調(diào)了正氣不足在發(fā)病過程中的主導(dǎo)地位。王志學(xué)[14]認(rèn)為腫瘤患者免疫功能較差，免疫系統(tǒng)正常的識別、殺滅功能失常，從而血液中的癌細(xì)胞幸存或轉(zhuǎn)移至其他位置導(dǎo)致復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。因此改善和穩(wěn)定免疫系統(tǒng)功能可能有助于防治胃腸腫瘤的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，也與該觀點一致。對胃腸腫瘤術(shù)后患者而言，患者多表現(xiàn)為以脾胃虛弱多見，如納差、乏力、腹脹、腹瀉、消瘦。張景岳也指出“治反胃之法…必宜以扶助正氣，健脾養(yǎng)胃為主”[15]，故在治療上重在益氣健脾。四君子湯首載于《太平惠民和劑局方》，由人參、白術(shù)、茯苓、甘草組成，有益氣健脾，扶正固本之功效，為補(bǔ)氣的基本方，后世諸多補(bǔ)氣健脾方大都由此衍化而來。邱佳信教授[16]和楊金坤教授[17]對胃癌多年的臨床經(jīng)驗也認(rèn)為以扶正為先，以健脾為主。許鑫梅[18]教授也認(rèn)為腫瘤發(fā)生的病機(jī)在于正氣虛損，尤其是腸癌術(shù)后的患者更加明顯，故用四君子湯為主方進(jìn)行治療。

2 中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)學(xué)研究概況

2.1 臨床研究 錢垠[19]等在應(yīng)用四君子湯加味對結(jié)直腸癌術(shù)后化療的患者的研究中，發(fā)現(xiàn)2年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率上治療組明顯低于對照組(P<0.05)，治療組的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中位時間明顯比對照組更短(P<0.05)；而且在研究中發(fā)現(xiàn)對照組患者的卡氏體力狀態(tài)評分明顯下降，而治療組患者的卡氏體力狀態(tài)評分變化不明顯。顧群浩[20]等給Ⅱ、Ⅲ期大腸癌術(shù)后化療的患者口服四君子湯加減湯劑，研究顯示2年復(fù)發(fā)率上四君子湯組30.0%(9/30)明顯低于對照組56.7%(17/30)(P<0.05)，生活質(zhì)量明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，而在免疫功能水平上則對照組下降更明顯(P<0.05)。這兩個研究中應(yīng)用四君子湯加減配合化療治療腸癌術(shù)后的患者，不僅復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率更低，而且較之單純使用化療的患者，臨床療效、生活質(zhì)量以及免疫功能水平更好。肖寒[21]等專門針對四君子湯能否提高化療耐受性進(jìn)行臨床研究，結(jié)果顯示四君子湯能夠提高結(jié)直腸癌接受化療患者的免疫功能和生活質(zhì)量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)一步證明了以上結(jié)論。

雒琳[22]等采用前瞻隊列研究，在Ⅱ、Ⅲ期腸癌根治術(shù)及常規(guī)化療放療后應(yīng)用中藥，對照組不干預(yù)只單純隨訪，中藥扶正膠囊以四君子湯為主加味，研究發(fā)現(xiàn)對在根治術(shù)后Ⅱ、Ⅲ期大腸癌的后續(xù)鞏固治療中可能有減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和改善生活質(zhì)量的作用。沈克平[23]等應(yīng)用胃腸安方(組方為四君子湯加減)對148例胃癌術(shù)后病例進(jìn)行隨機(jī)分組對照研究，結(jié)果顯示中藥組胃癌術(shù)后1、2、3年生存率明顯高于化療組(P<0.05)，術(shù)后1年的轉(zhuǎn)移率中藥組最低(P<0.05)，術(shù)后2、3年的累計轉(zhuǎn)移率亦是中藥組最低(P>0.05)。也說明了四君子湯加減的應(yīng)用可能對胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)具有抑制或延緩作用。

2.2 動物實驗研究 鄭堅[24]等的實驗研究中采用裸鼠脾包膜下人胃癌細(xì)胞穿刺接種作為實驗性轉(zhuǎn)移模型，觀察四君子湯組、對照組的肝轉(zhuǎn)移率、腹腔轉(zhuǎn)移率和腹水出現(xiàn)率，實驗數(shù)據(jù)顯示四君子湯組肝轉(zhuǎn)移率和肝轉(zhuǎn)移灶均數(shù)比較低于對照組(P<0.05),腹膜種植轉(zhuǎn)移灶均數(shù)(P<0.05)和腹水率(P<0.05)也低于對照組。

Transwell小室為測定腫瘤細(xì)胞體外侵襲能力的較理想實驗?zāi)Ｐ?。沈克平[23]等應(yīng)用該法檢測四君子湯加減方對MGC-803細(xì)胞株侵襲能力和趨化運動能力的影響，結(jié)果顯示10%中藥血清處理MGC-803細(xì)胞株24 h，能明顯抑制該細(xì)胞株的侵襲、趨化運動能力(P<0.01)，從而發(fā)現(xiàn)該組方可能通過作用于胃癌轉(zhuǎn)移的起始關(guān)鍵步驟而抑制胃癌轉(zhuǎn)移。

王克窮[25]等用小鼠建立胃癌術(shù)后模型(MFC胃癌細(xì)胞株接種于小鼠皮下，10 d后切除原發(fā)瘤)，再隨機(jī)分組，實驗結(jié)果表明四君子湯大、中、小劑量組能顯著抑制小鼠MFC胃癌腫瘤組織中血管內(nèi)皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)的過度表達(dá)，中、大劑量組小鼠術(shù)后生存期及中位生存期明顯延長。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移都依賴腫瘤內(nèi)血管的形成，而大量實驗證實最重要的促血管生成因子是VEGF[26]。Maehara[27]等發(fā)現(xiàn)VEGF在胃癌組織中呈高表達(dá)，與腫瘤血管浸潤范圍和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，且胃癌患者VEGF的表達(dá)率與其生存時間有一定關(guān)系。由此可以推斷四君子湯可能通過機(jī)制VEGF的表達(dá)從而起到抑制腫瘤血管生成的作用，從而抑制其轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。

2.3 藥理實驗研究 趙愛光[28]等采用人胃癌細(xì)胞SGC-7901裸小鼠皮下移植瘤模型，用四君子湯煎劑灌胃和5-FU腹腔注射，用生理鹽水灌胃作為空白對照，應(yīng)用四君子湯煎劑灌胃組的抑瘤率為34.33%，細(xì)胞凋亡指數(shù)(TUNEL法檢測)為(16.24%±3.21)%，較對照組明顯提高(P<0.01)；四君子湯組凋亡率(流式細(xì)胞分析)為(11.38%±6.46)%，比對照組更高(P<0.05)。故誘導(dǎo)裸小鼠移植性人胃癌細(xì)胞的凋亡可能為四君子湯抑制轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的可能機(jī)制。后又在四君子湯基礎(chǔ)上加減，仍采用以上模型，進(jìn)一步深入挖掘[29]，中藥組對皮下移植瘤生長的抑制率為48.70%，增殖細(xì)胞核抗原陽性表達(dá)率(35.73±6.01)%、強(qiáng)陽性表達(dá)率(3.39±1.48)%、總陽性率(39.03±7.37)%，均低于模型組(P<0.05,P<0.01)；中藥組皮下移植瘤的凋亡指數(shù)(9.72±4.51)%，高于模型組(2.45±1.37)%(TUNEL法)；中藥組組活化caspase-3和caspase-9表達(dá)陽性率較模型組高(P<0.05)，且中藥組的Stat3、fas、bcl-xl、bax和bcl-2等5條與凋亡調(diào)控相關(guān)基因表達(dá)量差異有統(tǒng)計學(xué)意義且均為表達(dá)下調(diào)，bcl-2蛋白陽性表達(dá)率也低于模型組(P<0.05)；此外P-Stat3陽性表達(dá)率、強(qiáng)陽性表達(dá)率、總陽性率均分別低于模型組(P<0.05)。再次證明其對移植瘤的生長有抑制作用，其誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡通過活化caspase-9及caspase-3實現(xiàn)；其誘導(dǎo)凋亡機(jī)制與stat3和bcl-2的mRNA表達(dá)下調(diào),P-stat3和bcl-2蛋白在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)被抑制有關(guān)。

黃瀏姣[30]等使用高、中、低劑量四君子湯含藥血清和FU同用、以及空白對照和FU單藥組，分別作用在人胃癌細(xì)胞SGC-7901持續(xù)24 h，結(jié)果顯示FU對SGC-7901具有G1/S期阻滯作用；高劑量四君子湯含藥血清與FU合用S期阻滯作用顯著；高、中、低劑量含藥血清和FU同用組的細(xì)胞凋亡率分別為(27.82±2.25)%、(39.43±2.31)%、(57.76±2.52)%，與對照組比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,P<0.01)，較兩藥單用的作用明顯增強(qiáng)，并呈劑量依賴。從而顯示四君子湯能增強(qiáng)FU對人胃癌細(xì)胞SGC-7901增殖的抑制和誘導(dǎo)凋亡作用。后又進(jìn)一步深入[31]，應(yīng)用四君子湯含藥血清與稀釋后的FU溶液作用在人胃癌細(xì)胞SGC-7901細(xì)胞株，用免疫組化法檢測凋亡相關(guān)基因p53、Bcl-2和Bax的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)四君子湯的含藥血清在與FU同用的情況下對Bcl-2表達(dá)下調(diào)明顯，Bax表達(dá)上調(diào)，而對p53影響不明顯，發(fā)現(xiàn)其誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制可能與下調(diào)Bcl-2、上調(diào)Bax表達(dá)相關(guān)，并非依賴于p53途徑。以上這組研究結(jié)果一致。

賈建光[32]等研究四君子湯含藥血清及拆方后的含藥血清對分化程度不同的人胃癌細(xì)胞株MKN-28和SGC-7901以及BGC-823的側(cè)群細(xì)胞(Side population,SP)增殖情況的影響，結(jié)果顯示MKN-28和SGC-7901及BGC-823細(xì)胞株中SP細(xì)胞比例為3.40%、2.00%、1.07%,SP細(xì)胞較non-SP細(xì)胞的體外增殖活性更強(qiáng)(P<0.05)，克隆形成能力更強(qiáng)(P<0.01)；加藥組以20%高劑量血清組最為明顯。結(jié)果顯示該方含藥血清對胃癌SP細(xì)胞增殖具有明顯的抑制作用,并呈現(xiàn)劑量、濃度依賴性。李靖[33]等用新西蘭大白兔進(jìn)行實驗也證實了四君子湯對胃癌SGC-7901的SP細(xì)胞增殖的抑制作用。

韓春楊[34]等對四君子湯發(fā)酵液的研究中，采用MTT比色法檢測淋巴細(xì)胞增殖,用流式細(xì)胞術(shù)以檢測T細(xì)胞亞群，血清溶血素法檢測荷瘤小鼠體液免疫功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)四君子湯發(fā)酵液抑制腫瘤生長的作用明顯，并具有提高免疫器官指數(shù)等作用；可以促進(jìn)腫瘤小鼠的淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、血清抗體的產(chǎn)生；提高模型小鼠CD3+、CD8+T淋巴細(xì)胞水平，降低由于腫瘤引起的CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值的升高，與模型組比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P

3 討論

四君子湯在腫瘤治療的領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，通過總結(jié)這些大量的研究，可以得出以下幾點：應(yīng)用四君子湯加減的確能夠改善腫瘤患者的生活質(zhì)量，在防治胃腸腫瘤患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的實際臨床工作中起到了重要的作用；四君子湯能夠抑制MGC-803細(xì)胞株侵襲能力和趨化運動能力，有誘導(dǎo)裸小鼠移植性人胃癌細(xì)胞凋亡的作用，具有抑制小鼠模型的腫瘤生長和調(diào)節(jié)小鼠免疫功能的作用，并可能抑制腫瘤血管生成。因此，我們認(rèn)為四君子湯可能主要通過改善患者的免疫功能和抑制腫瘤細(xì)胞增殖兩方面起作用，與中醫(yī)理論中的“扶正祛邪”“正勝邪自去”的思想一致。

值得注意的是，首先，中藥復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制研究是中藥復(fù)方研究的核心環(huán)節(jié)，但目前藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及藥理機(jī)制[35]的研究還不成熟和深入。其次，四君子湯與胃癌術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的相關(guān)動物實驗的研究目前已經(jīng)取得了一些成果，而四君子湯對結(jié)直腸癌的相關(guān)研究僅限于少數(shù)改善免疫[36]和拮抗荷瘤小鼠腸黏膜免疫功能的損傷[37]，在動物、藥理實驗方面仍缺失，需要進(jìn)一步深入探討。第三，大量臨床研究應(yīng)用四君子湯加減配合化療治療胃腸腫瘤術(shù)后的患者，較之單純使用化療的患者，臨床療效更好，患者的生活質(zhì)量更高，免疫功能得到更好的保護(hù)，并且復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率更低。而單純應(yīng)用四君子湯進(jìn)行的臨床研究尚缺乏確切有效的數(shù)據(jù)來證明單純應(yīng)用時對防治胃腸腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的作用。在雒琳[22]等的前瞻性隊列研究中，雖單純使用了中藥干預(yù)，但中藥除四君子湯外還加用了祛邪膠囊的藥物組成，不能作為有效數(shù)據(jù)來進(jìn)行論證。最后還需關(guān)注到，應(yīng)用四君子湯加減方干預(yù)后患者5年以上的隨訪及生存率的變化報道較少，缺乏有力證據(jù)指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

故本課題組在前人經(jīng)驗基礎(chǔ)上，在科技部項目的資助下開展結(jié)直腸癌術(shù)后的隊列研究，爭取得到完整、真實可靠的大樣本臨床數(shù)據(jù)，并對尚缺乏數(shù)據(jù)的動物實驗部分進(jìn)行研究和探討。近幾十年中醫(yī)綜合治療和中西醫(yī)結(jié)合防治胃腸腫瘤的術(shù)后轉(zhuǎn)移取得了非常多的重大成果，顯示了中醫(yī)藥在該領(lǐng)域的巨大優(yōu)勢和前景。我們背靠的中醫(yī)巨大的知識寶庫，繼承了父輩經(jīng)驗的我們應(yīng)該盡可能的將其打磨出來，在腫瘤防治復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移領(lǐng)域，綻放新的光彩。

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(2014-05-13收稿 責(zé)任編輯：徐穎)

Research Progress of Sijunzi Decoction Reducing Recurrence and Metastasis of Gastrointestinal Cancer among Postoperative Patients

Zou Chao，Yang Yufei

(XiyuanHospital,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100091,China)

Gastrointestinal cancer has become a kind of tumor with high incidence in China.Reducing the recurrence and metastasis is in great demand at present.Sijunzi decoction plays an important role in prevention of gastrointestinal tumor recurrence and metastasis after surgery.At the base of reviewing the literatures of the past 10 years at home and abroad,this article summarizes the progress of studies on Sijunzi decoction treating the recurrence and metastasis of gastrointestinal cancer among postoperative patients,in terms of the theory of traditional Chinese medicine,clinical research,experimental studies and pharmacological studies.

Sijunzi decoction; Gastrointestinal tumors; Relapse; Metastasis

國家國際科技合作專項“六味地黃和四君子湯提高結(jié)直腸癌治愈率現(xiàn)代機(jī)理研究”(編號:2013DFE33050)

R273

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.02.037