程 媛，曹 慧*，徐 斐，于勁松

（上海理工大學(xué)醫(yī)療器械與食品學(xué)院，上海 20009 3）

食源性蛋白中免疫活性肽的研究進展

程 媛，曹 慧*，徐 斐，于勁松

（上海理工大學(xué)醫(yī)療器械與食品學(xué)院，上海 20009 3）

食物源免疫活性肽是從食源性蛋白水解物中獲得的對人體免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用的肽段，常來源于酪蛋白、乳鐵蛋白、魚貝類蛋白、小麥蛋白、大米蛋白及大豆蛋白等食源性蛋白。到目前為止，國內(nèi)外的研究者已對食物源免疫活性肽的結(jié)構(gòu)、作用機制做了大量研究，并將其應(yīng)用于動物實驗或臨床研究，取得了顯著效果。因而，本文對食源性免疫活性肽的結(jié)構(gòu)和機理進行了綜述。

食物蛋白；免疫活性肽；活性機理

免疫活性肽是一類具有促進淋巴細胞分化成熟、轉(zhuǎn)移免疫信息及增強機體免疫機能等生物學(xué)功能的肽[1]。免疫活性肽的分子質(zhì)量一般較低，在生物體內(nèi)的含量也較少，當其進入抗原呈遞細胞后（antigen presenting cells，APC）可與MHCⅡ類分子結(jié)合，形成的結(jié)合物被抗原的T細胞受體（T cell receptor，TCR）識別，并呈遞給CD4+T細胞，促使CD4+T細胞參與免疫應(yīng)答反應(yīng)，包括刺激淋巴細 胞增殖、分化 和成熟，增強巨噬細胞的吞噬功能等。早在1918年，Jolles等[2]采用胰蛋白酶對乳蛋白進行水解，得到能刺激巨噬細胞吞噬綿羊紅細胞的免疫活性肽。到目前為止，科研工作者已從乳蛋白、大豆蛋白、大米蛋白、魚貝類蛋白、膠原蛋白等蛋白酶解物中分離出多種具有免疫活性的肽段，并將其應(yīng)用于動物實驗和臨床研究，取得了顯著效果。因而本文對不同來源的食源性免疫活性肽的組成、結(jié)構(gòu)及活性機理進行綜述。

1 來源于乳蛋白的免疫活性肽

乳蛋白被認為是生物活性肽最重要的來源之一，目前已分離出免疫活性肽的乳蛋白主要有β-乳球蛋白、α-乳清蛋白、酪蛋白、γ-球蛋白及血清白蛋白等。乳蛋白中含有多種免疫活性肽的前體，這些前體是相應(yīng)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中的一部分，處于無活性狀態(tài)，當進入胃腸道后可被凝乳酶、胃蛋白酶、胰蛋白酶等生物酶降解成具有免疫活性的小肽段。此外，牛乳中還有一些天然存在的二肽和三肽，如酪氨酸-甘氨酸、酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸等，這些小肽可直接穿過胃腸壁細胞到達外周血淋巴細胞處發(fā)揮免疫作用[3]。盡管乳源性免疫活性肽對T細胞和自然殺傷（natural killer，NK）細胞成熟和增殖的刺激作用已被證實，但它們對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機制尚未完全明了[4]。

1.1酪蛋白源免疫活性肽

酪蛋白占乳蛋白的80%～82%，是一類由α-、β-、κ-和γ-酪蛋白組成的含磷復(fù)合蛋白質(zhì)。Sutas等[5]研究發(fā)現(xiàn)，κ-酪蛋白胰蛋白酶酶解產(chǎn)物中的Phe-Phe-Ser-Asp-Lys肽段在體外能夠促進抗體的形成，并增強鼠和人巨噬細胞的吞噬功能。Kawasaki等[6]研究發(fā)現(xiàn)，κ-酪蛋白經(jīng)凝乳酶降解后可產(chǎn)生一類含有糖鏈的多肽，即κ-酪蛋白糖巨肽，這類糖肽可通過抑制霍亂毒素（cholera toxin，CT）與倉鼠卵巢細胞結(jié)合而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，其機制可能是κ-酪蛋白糖巨肽末端的部分唾液酸與CT受體發(fā)生了嵌合作用。此外，完整的κ-酪蛋白還可抑制由植物血凝素、伴刀豆球蛋白A（ConA）和鼠傷寒沙門氏菌脂多糖等有絲分裂原誘導(dǎo)的小鼠脾淋巴細胞增殖反應(yīng)[7]。與此相反，α-酪蛋白和β-酪蛋白對此影響不大。

酪啡肽是來源于牛乳酪蛋白中具有阿片肽活性的物質(zhì)。阿片肽是一類在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中被發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)激素，近幾年的研究結(jié)果表明，阿片肽幾乎可參與免疫應(yīng)答的所有環(huán)節(jié)?；罨拿庖呒毎部珊铣刹⑨尫虐⑵?，且主要以內(nèi)分泌和旁分泌的方式參與免疫調(diào)節(jié)[8]。Meisel[9]研究發(fā)現(xiàn)在T淋巴細胞和人類 吞噬白細胞中都存在阿片肽受體，酪啡肽可通過與淋巴細胞表面的阿片肽受體結(jié)合發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。Kayser等[10]從酪啡肽中進一步分離出β-酪啡肽-7，這是一種μ型阿片肽受體的配合基，其與T淋巴細胞表面的μ型阿片肽受體結(jié)合后可以識別阿片肽活性物質(zhì)。Elitsur等[11]研究了在體外β-酪啡肽對人體黏膜免疫系統(tǒng)固有層淋巴細胞的作用，結(jié)果顯示β-酪啡肽具有顯著抑制ConA刺激固有層淋巴細胞DNA合成的功能，此外β-酪啡肽還可通過阿片肽受體影響人 體的黏膜免疫系統(tǒng)。

酪蛋白水解物還可通過影響細胞因子的表達來促進免疫應(yīng)答反應(yīng)。Phelan等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，酪蛋白水解物能夠提高ConA誘導(dǎo)產(chǎn)生白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）的水平，從而引發(fā)Th1應(yīng)答反應(yīng)。Mao Xueying等[13]研究表明，來自于牦牛奶中的酪蛋白水解物可以增加ConA誘導(dǎo)脾臟細胞產(chǎn)生IL-2及干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）的水平，但對IL-4的分泌基本沒有影響。Kawahara等[14]在研究酪蛋白磷酸肽（casein phosphopeptides，CPPS）對Caco-2細胞中細胞因子的表達作用時，發(fā)現(xiàn)CPPS-Ⅲ能促進腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和IL-6的表達，但對IL-1β的表達無顯著影響。Kitts等[15]將3種CPPS-Ⅲ添加到腸上皮細胞（INT-407）中，發(fā)現(xiàn)其中一種CPP肽段可以促進IL-6的表達，其機制可能是CPPS-Ⅲ能夠提高鈣和磷酸肽的含量，這種鈣增溶能力使得腸上皮細胞分泌IL-6的水平顯著提高。酪蛋白源免疫活性肽具有刺激淋巴細胞增殖、促進細胞因子表達和增強巨噬細胞活性等功能。一些學(xué)者對酪蛋白源免疫活性肽的構(gòu)效關(guān)系進行了研究，發(fā)現(xiàn)在酪蛋白源免疫活性肽中存在一個共同結(jié)構(gòu)特征，即多數(shù)肽的N端或C端區(qū)域是帶正電荷的精氨酸殘基，大量實驗已經(jīng)證實肽末端的正電荷區(qū)域可以與帶負電的細胞因子受體結(jié)合，這可能是影響免疫活性肽刺激免疫反應(yīng)的重要因素[16]。

1.2乳清蛋白源免疫活性肽

乳清蛋白是牛乳去除酪蛋白后分離出來的蛋白質(zhì)。乳清蛋白中主要含有α-乳白蛋白（α-La）、β-乳球蛋白（β-Lg）及少量的牛血清白蛋白（bovine serum albumin，BSA）、乳鐵蛋白（lactoferrin，LF）和免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G等。

Kayser等[10]研究發(fā)現(xiàn)，α-La經(jīng)胰蛋白酶酶解后產(chǎn)生的三肽Tyr-Gly-Gly能顯著促進ConA刺激人體外周血淋巴細胞（peripheral blood lymphocyte s，PBL）的增殖和蛋白質(zhì)合成。小鼠經(jīng)飼喂含α-La酶解物后，血液單核-巨噬細胞吞噬人衰老紅細胞和綿羊紅細胞的能力顯著增強。Julius等[17]從綿羊初乳乳清中分離出能誘導(dǎo)B淋巴細胞增殖分化的含脯氨酸九肽Val-Glu-Ser-Tyr-Val-Pro-Leu-Phe-Pro。Muyauchi等[18]研究發(fā)現(xiàn)LF胰蛋白酶水解物也具有免疫調(diào)節(jié)作用，他們將含1%LF水解產(chǎn)物的流質(zhì)飼料飼喂給口服霍亂毒素的小鼠，經(jīng)過連續(xù)7 d的飼喂后發(fā)現(xiàn)小鼠腸道和膽汁中IgA的含量明顯高于空白組，這一結(jié)果表明乳鐵蛋白水解產(chǎn)物可以提高腸道黏膜的免疫功能。此外，LF水解產(chǎn)物還可以促使脾細胞產(chǎn)生IgA、促進B淋巴細胞活性增加。

2 來源于海洋生物的免疫活性肽

海洋中含有全球近一半的物種，到目前為止在藻類、魚類、軟體動物、甲殼類和海洋副產(chǎn)品（包括不合格的肉類、內(nèi)臟、皮、飾邊和貝類）等海洋生物中發(fā)現(xiàn)大量新穎的生物活性肽，這些肽顯示出廣 泛的生物學(xué)功能，包括抗氧化、降低高血壓、抑菌、調(diào)節(jié)免疫功能、防止血栓形成和降低膽固醇等。海洋生物活性肽的生物學(xué)功能主要基于其氨基酸組成、結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)，比如海洋生物活性肽分子中帶正電荷的區(qū)域可以與細胞因子受體結(jié)合并激活其免疫功能，此外肽的疏水性、肽鏈長度和與微量元素結(jié)合等性質(zhì)也是影響其生物學(xué)功能的重要因素。目前，對鱈魚、牡蠣、海藻和貽貝類等來源的免疫活性肽研究較多。

2.1來自于鱈魚的免疫活性肽

Hou Hu等[19]從阿拉斯加鱈魚中分離出3種具有免疫活性的肽，其氨基酸組成分別為：Asn-Gly-Met-Thr-Tyr，Asn-Gly-Leu-Ala-Pro和Trp-Thr。當這些短肽的添加質(zhì)量濃度為20μg/mL時，相比于空白組，小鼠脾淋巴細胞的平均增殖率分別為35.92%、32.96%和31.35%。此外，鱈魚骨胰蛋白酶酶解物也被發(fā)現(xiàn)可以顯著提高小鼠淋巴細胞的增殖率和單核巨噬細胞的吞噬能力。

2.2來自于牡蠣的免疫活性肽

Wang Yukai等[20]對牡蠣水解短肽的抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用進行了研究，發(fā)現(xiàn)BALB/c小鼠經(jīng)飼喂0.25、0.5 mg/g和1 mg/g的牡蠣水解短肽后對腫瘤的抑制率分別為6.8%、30.6%和48%。在采用牡蠣水解物治療的過程中，小鼠NK細胞的活性顯著提高，淋巴細胞增殖反應(yīng)明顯。此外，牡蠣提取物還具有抗氧化特性及顯著提高IL-2水平的作用[21-23]。

2.3來自于海藻的免疫活性肽

海藻水解物是免疫活性肽的重要來源之一。Morris等[24]研究發(fā)現(xiàn)，將經(jīng)胰腺酶水解后的小球藻飼喂給營養(yǎng)不良的BALB/c小鼠，其先天性免疫和特異性免疫應(yīng) 答均增強，他們給小鼠喂食綠色小球藻蛋白酶解物（500 mg/kg），連續(xù)喂食8 d后，與空白組對比小鼠淋巴細胞增加了128%。此外，小球藻的胰腺酶水解物還具有促進骨髓細胞增殖、提高巨噬細胞吞噬能力、刺激單核巨噬細胞系統(tǒng)、增強細胞介導(dǎo)免疫、增強依賴T淋巴細胞的抗體反應(yīng)和重組遲發(fā)型超敏反應(yīng)（delayed-type hypersensitivity，DTH）等作用。

2.4來自于鯊魚的免疫活性肽

Merly等[25]研究發(fā)現(xiàn)，鯊魚軟骨提取物中Ⅱ型膠原的α-1鏈（ColIIα1）是誘導(dǎo)T淋巴細胞分泌細胞因子的有效成分，其活性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是肽鏈C端和N端連接的糖基[26]。目前，ColIIα1已被用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的防治，其主要機理是T淋巴細胞表面受體能夠識別糖基化的Ⅱ型膠原蛋白多肽鏈。此外，糖基化的肽還能夠直接作用于細胞因子和趨化因子，進而起到誘導(dǎo)先天性免疫反應(yīng)的作用。

2.5來自于馬哈魚的免疫活性肽

馬哈魚 蛋白水解多肽具有顯著提高天然免疫和適應(yīng)免疫的功能。Yang Ruiyue等[27]研究發(fā)現(xiàn)馬哈魚蛋白水解多肽中的功能性氨基酸主要有Glu、Asp、Lys和Leu，它們通過調(diào)節(jié)ConA的活性來增強免疫反應(yīng)，包括淋巴細胞增殖、促進分泌Th1和Th2細胞因子、調(diào)節(jié)NK細胞活性、抑制腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移及增強巨噬細胞的抗原呈遞效果等。

2.6來自于扇貝的免疫活性肽

扇貝多肽對免疫功能具有一定的正向調(diào)節(jié)作用。張彩梅等[28]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠腹腔注射扇貝多肽能夠明顯改善由藥物塞米松所致的免疫低下反應(yīng)，其脾臟白髓組織明顯增大，外周血T淋巴細胞數(shù)量增多，脾淋巴細胞對ConA誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)化能力也明顯提高，這可能是由于扇貝多肽可通過影響外周成熟免疫細胞而發(fā)揮作用。

3 來源于植物蛋白的免疫活性肽

小麥、大米、大豆中有豐富的蛋白質(zhì)，對于以這些蛋白質(zhì)為來源的免疫活性肽的研究現(xiàn)已取得了一些進展。

3.1小麥源免疫活性肽

目前，對小麥免疫活性肽研究較多的是阿片肽，主要通過采用胃蛋白酶、胰酶及胰蛋白酶水解小麥面筋蛋白獲得。Fukudome等[29]對小麥面筋蛋白水解過程中釋放出的阿片肽進行研究，發(fā)現(xiàn)這些肽可增強K淋巴細胞的活性，進一步分離后得到氨基酸組成為Tyr-Pro-Ile-Ser-Leu的肽段，并將其命名為面筋原外啡肽C。Cornell等[30]采用胃蛋白酶和胰蛋白酶水解小麥蛋白得到一種結(jié)構(gòu)為Arg-Pro-Gln-Gln-Pro-Tyr-Pro-Gln-Pro-Gln-Pro-Gln的肽段，研究證實這種肽可通過刺激人體產(chǎn)生γ-干擾素來促進細胞合成抗病毒蛋白，從而增強NK細胞、巨噬細胞和T淋巴細胞的活力，起到免疫調(diào)節(jié)作用。孔祥珍等[31]采用豚鼠回腸離體鑒定法對小麥面筋蛋白水解物進行了研究，結(jié)果表明，由堿性蛋白酶、胃蛋白酶及胃蛋白酶和胰蛋白酶復(fù)合酶水解制備的3種面筋蛋白短肽Ala-Trp-Gly-His、Pro-Trp-Gly-His和Pro-Pro-Trp-Gly-His都具有阿片肽活性。

小麥源免疫活性肽大多具有阿片肽活性，其結(jié)構(gòu)有如下特征：N末端是酪氨酸，第2位或3位氨基酸殘基多為芳香族氨基酸[32]，當?shù)?位氨基酸殘基是脯氨酸時可以顯著增加其與神經(jīng)肽S-受體的親和力。此外，通過對小麥源阿片肽的疏水性和等電點分析，發(fā)現(xiàn)肽末端是疏水性氨基酸或堿性氨基酸（Arg、Lys和His）的概率較高[33]。

3.2大豆源免疫活性肽

大豆蛋白具有較高的蛋白質(zhì)含量和氨基酸消化率，大豆蛋白酶解物中的大豆肽具有多種生物學(xué)活性。潘翠玲等[34]用大豆蛋白酶解物作為刺激因子，在體外對經(jīng)植物凝集素誘導(dǎo)的10日齡仔豬淋巴細胞進行培養(yǎng)，結(jié)果顯示大豆蛋白酶解物能顯著刺激仔豬外周血淋巴細胞的分裂增殖。Fumio等[35]研究表明，大豆肽在較低劑量下就能激活鼠腹腔巨噬細胞對綿羊紅細胞的吞噬作用，并增加淋巴細胞的有絲分裂能力。Chen Junrong等[36]從大豆蛋白的胃蛋白酶酶解產(chǎn)物中分離出免疫活性肽，這些肽的氨基酸序列分別為Ala-Glu-Ile-Asn-Met-Pro-Asp-Tyr，Ile-Gln-Gln-Gly-Asn和Ser-Gly-Phe-Ala-Pro。Yoshikawa等[37]用胰蛋白酶水解大豆蛋白得到一種氨基酸組成為Gln-Arg-Pro-Arg的肽段，研究發(fā)現(xiàn)這種肽段可以增強巨噬細胞和多核白細胞的吞噬作用。

3.3大米源免疫活性肽

大量研究表明，大米蛋白肽具有刺激腸免疫系統(tǒng)、誘導(dǎo)單核細胞增殖、改善白細胞參數(shù)、調(diào)節(jié)抑菌性及刺激淋巴細胞增殖和細胞因子釋放等功能。Takahashi等[38]從大米蛋白的胰蛋白酶酶解產(chǎn)物中分離出八肽Gly-Tyr-Pro-Met-Try-Pro-Leu-Arg，發(fā)現(xiàn)其具有引起豚鼠回腸收縮、抗嗎啡和刺激巨噬細胞吞噬功能等免疫調(diào)節(jié)作用。余奕珂等[39]采用同樣的方法獲得具有阿片活性的肽段Try-Pro-Met-Try-Pro-Leu-Pro-Arg。之后，又有一些新的大米蛋白阿片活性肽被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，比如Tyr-Pro-Met-Tyr-Pro[40]等。此外，在大米中的阿片肽中還存在一種結(jié)構(gòu)，即含有Tyr-X-Phe序列，其中X可為一個或一個以上的氨基酸，這種結(jié)構(gòu)是肽段保持阿片肽活性重要因素。

4 結(jié) 語

綜上所述，免疫活性肽在人類健康和營養(yǎng)中發(fā)揮著重要作用，它已作為新的功能性食品來減少和調(diào)節(jié)與膳食相關(guān)的慢性疾病。此外，食品中的蛋白質(zhì)易于取材、加工和生產(chǎn)，是制備功能食品、保健品和醫(yī)藥產(chǎn)品的良好來源。但目前看來，免疫活性肽調(diào)節(jié)機體免疫功能的機理仍不十分清楚，研究工作滯后。今后除了通過各種科學(xué)途徑進一步豐富免疫活性肽數(shù)據(jù)庫外，還應(yīng)該加大免疫活性肽調(diào)節(jié)機體免疫功能的機理研究，只有在 了解其調(diào)節(jié)機理和進行全面的安全評價后，免疫活性肽產(chǎn)品才能更好的用于實踐。

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Recent Progress in Food-Derived Immunoactive Peptides

CHENG Yuan, CAO Hui*, XU Fei, YU Jinsong
(School of Medical Instruments and Food Engineering, University of Shanghai for Science and Technology, Shanghai 200093, China)

Food-derived immunoactive peptides have a variety of regulatory functions in the human immune system. Theyare generally derived from casein, lactoferrin, fish and shellfish protein, wheat protein, rice protein and soybean protein. Todate, researchers have conducted a large number of studies on their structures, action mechanisms and applications in animalexperiments as well as in clinical research. Remarkable achievments have been made in this area. In this review paper, weelucidate the structures and action mechanisms of food-derived immunoactive peptides.

food protein; immunoactive peptides; action mechanism

TS201

1002-6630（2015）17-0296-04

10.7506/spkx1002-6630-201517054

2013-09-29

國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃（863計劃）項目（2013AA102207）；上海市自然科學(xué)基金項目（11ZR1424400）；上海市研究生創(chuàng)新基金項目（JWCXSL1302）

程媛（1988—），女，碩士研究生，研究方向為功能性配料及添加劑。E-mail：chengyuan0818@126.com

*通信作者：曹慧（1976—），女，副教授，博士，研究方向為功能性配料及添加劑。E-mail：caohuian@126.com