李洋曾訓(xùn)庭 鄭靜波（上海瀛科隆醫(yī)藥開(kāi)發(fā)有限公司 上海 200040）

唑吡坦在中國(guó)的臨床應(yīng)用綜述

李洋*曾訓(xùn)庭 鄭靜波**
（上海瀛科隆醫(yī)藥開(kāi)發(fā)有限公司 上海 200040）

唑吡坦為第三代鎮(zhèn)靜催眠藥的代表，于20世紀(jì)80年代上市，90年代正式進(jìn)口入我國(guó)，因其較苯二氮?類(lèi)藥物具有更好的療效和更少的不良反應(yīng)，在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。本文對(duì)唑吡坦在國(guó)內(nèi)的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

唑吡坦 失眠 臨床應(yīng)用

失眠癥是一種常見(jiàn)的睡眠障礙性疾病，盡管失眠癥因人而異，一般公認(rèn)的失眠狀態(tài)以入睡時(shí)間超過(guò)30 min、總睡眠時(shí)間低于6 h、早醒等為特征[1]。唑吡坦是一類(lèi)常用治療失眠的非苯二氮?類(lèi)藥物，1988年在法國(guó)上市，1995年開(kāi)始正式進(jìn)口進(jìn)入我國(guó)，湖南株州湘江藥業(yè)公司于1998年獲批生產(chǎn)[2]。目前我國(guó)用藥市場(chǎng)上常用的酒石酸唑吡坦包括思諾思、樂(lè)坦、諾賓等。

1 作用機(jī)制

唑吡坦能夠部分激活g-氨基丁酸（GABA）受體，GABA受體是一種配體門(mén)控型離子通道，激活后增加氯離子的傳導(dǎo)從而抑制神經(jīng)系統(tǒng)， 產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。GABA受體以五聚體復(fù)合物的形式存在，含有5個(gè)亞單位，其中的a亞單位上有苯二氮?受體，a亞單位的6個(gè)亞型分別具有不同的效應(yīng)。唑吡坦通過(guò)特異性作用a亞單位上的a1，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用的同時(shí)，避免激活其他受體亞型而可能產(chǎn)生的其他效應(yīng)[1]。

2 在中國(guó)的臨床應(yīng)用

2.1 與其他藥物的療效比較

張應(yīng)忠等[3]通過(guò)一項(xiàng)為期4周的臨床研究，比較唑吡坦（10 mg）和較小劑量喹硫平（25 mg）治療老年失眠癥的療效和安全性。結(jié)果顯示，小劑量喹硫平組（n=40）試驗(yàn)前匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（pittsburgh sleep quality index，PSQI）總分為（13.38±3.27），治療后總分為（8.26±3.60）；唑吡坦組（n=40）治療后PSQI總分從（14.19±2.85）降低到（9.67±2.68）。同組治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），組間PSQI評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，唑吡坦組的總有效率為85.3%。

另一項(xiàng)10 d療程的臨床試驗(yàn)[4]，試驗(yàn)組（n=75）接受酒石酸唑吡坦片（10 mg/d），對(duì)照組（n=67）服用艾司唑侖（1 mg/d），比較入睡時(shí)間、睡眠總時(shí)間、覺(jué)醒次數(shù)，兩組組內(nèi)在治療前后有顯著差異（P＜0.01），治療后組間比較無(wú)差異（P＞0.05）。但唑吡坦因殘留鎮(zhèn)靜作用小，更易于被患者接受。

國(guó)內(nèi)也有研究將唑吡坦（10 mg/d）分別與右佐匹克?。? mg/d）[5]和扎來(lái)普隆(10 mg/d )[6]比較治療失眠癥的療效，療程均為2周，以睡眠障礙評(píng)定量表（sleep dysfunction rating scale，SDRS）和臨床總體印象量表（clinical global impressions scale，CGIS）評(píng)估臨床療效，結(jié)果顯示在療效和安全性上，唑吡坦與右佐匹克隆、扎來(lái)普隆比較均無(wú)顯著性差異。

2.2 其他疾病合并失眠的治療

腦卒中、精神分裂癥、抑郁癥等疾病長(zhǎng)伴隨有失眠癥狀。在一項(xiàng)7 d治療周期的唑吡坦治療急性腦卒中后失眠的隨機(jī)對(duì)照臨床研究中[7]，對(duì)照組（n=40）僅給予常規(guī)護(hù)理及神經(jīng)內(nèi)科治療藥物，治療組（n=40）在對(duì)照組基礎(chǔ)上睡前加服10 mg酒石酸唑吡坦，結(jié)果顯示，治療組的阿森斯評(píng)分從（16.4±3.7）降低到（5.6±2.2），對(duì)照組基本無(wú)變化，其他指標(biāo)如巴氏指數(shù)組間比較也有顯著差異（P＜0.01）。王小亞[8]進(jìn)行的唑吡坦治療急性腦卒中后失眠的研究得出相似的結(jié)論，治療組的阿森斯評(píng)分和巴氏指數(shù)在治療前后均有顯著差異，治療組與對(duì)照組的比較也有顯著差異（P＜0.01）。

對(duì)于精神分裂癥合并失眠的治療，黃朝紅等[9]進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究中，試驗(yàn)組（n=50）在常規(guī)治療（奎硫平）基礎(chǔ)上睡前加服酒石酸唑吡坦片（5~15 mg），對(duì)照組（n=50）睡前加服氯普噻噸（12.5~50 mg）。結(jié)果顯示，多數(shù)患者入睡時(shí)間縮短、睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，但是唑吡坦組可控性好，更有優(yōu)勢(shì)。

季建林等[10]通過(guò)一項(xiàng)臨床研究評(píng)價(jià)帕羅西汀基礎(chǔ)上加服唑吡坦治療抑郁癥伴失眠的療效，治療組（n=112）在基線(xiàn)期PSQI總分為（15.1士2.5），1周后的減分值超過(guò)5分，4周后的減分值達(dá)（9.7±3.6）分，對(duì)照組（n=109）在治療4周后PSQI總分減分值才超過(guò)5分。

2.3 按需治療

按需治療（間斷性非每夜給藥）在保持失眠藥效果的同時(shí)，能夠防止因每日服藥對(duì)患者造成的耐受性及依賴(lài)性問(wèn)題[11-12]。國(guó)內(nèi)也有唑吡坦按需給藥的臨床評(píng)價(jià)報(bào)道，高力舒等[13]進(jìn)行的一項(xiàng)4周的臨床研究中，唑吡坦連續(xù)給藥組（n=26）總睡眠時(shí)間從（6.07±1.25）h增加到（6.96±1.19）h，按需給藥組（n=26）總睡眠時(shí)間從（5.72±1.46）h 增加到（6.94±1.30）h，兩組總睡眠時(shí)間比較無(wú)顯著差異（P=0.06），總體睡眠質(zhì)量評(píng)估無(wú)區(qū)別；另一項(xiàng)針對(duì)腦卒中后失眠癥按需治療的研究[14]顯示，持續(xù)給藥組（n=22）與按需給藥（n=24）組患者PSQI評(píng)分和臨床療效總評(píng)量表均有改善，且兩組間無(wú)顯著差異。

2.4 對(duì)于其他疾病的治療

國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道酒石酸唑吡坦對(duì)于木僵癥有一定的緩解作用，聯(lián)用艾司唑侖治療主觀(guān)性耳鳴可改善患者的癥狀[15-16]。對(duì)緩解木僵及治療主觀(guān)性耳鳴的臨床應(yīng)用是否具有廣泛意義還需要進(jìn)行深入研究。

2.5 安全性

唑吡坦的不良反應(yīng)發(fā)生率較低[17]，且沒(méi)有肝腎功能、心血管疾病方面的不良影響[18]。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)未見(jiàn)唑吡坦嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道，不良反應(yīng)以出現(xiàn)少病例的嗜睡、口干、便秘、頭痛和頭暈為主，無(wú)明顯撤藥后反跳反應(yīng)及戒斷反應(yīng)[19]。國(guó)內(nèi)有少量治療劑量唑吡坦致睡行癥[20]、尿失禁[21]、精神障礙[22]及昏迷[23]的報(bào)道。臧若虹等[24]報(bào)道1例焦慮癥患者服用文法拉辛（75 mg）合并酒石酸唑吡坦片（10 mg）產(chǎn)生幻覺(jué)，遵醫(yī)囑兩藥服用間隔2 h以上，1周后隨訪(fǎng)癥狀消失。

長(zhǎng)期大劑量服用唑吡坦有致依賴(lài)的可能，國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道1例患者（日服量40~100 mg不等）服用唑吡坦片5年致唑吡坦片成癮[25]；任蘭振等[26]也有報(bào)道2例患者服用大劑量唑吡坦片致藥物依賴(lài)。

3 結(jié)語(yǔ)

唑吡坦上市較早，其臨床療效早已被大量國(guó)內(nèi)外臨床驗(yàn)證，本品有半衰期短、不產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物的特點(diǎn)，在治療劑量下沒(méi)有體內(nèi)蓄積及殘余作用，所以長(zhǎng)期服用不會(huì)產(chǎn)生耐藥性且殘余鎮(zhèn)靜作用較小。本品無(wú)明顯撤藥后反跳反應(yīng)及戒斷反應(yīng)；對(duì)原發(fā)性失眠及腦卒中、抑郁癥、精神分裂等所致失眠均有比較顯著的療效；間斷性給藥可以獲得與連續(xù)給藥相似的療效；大劑量長(zhǎng)期服用有至依賴(lài)性的可能，患者在服用本品時(shí)應(yīng)注意嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)所規(guī)定的療程和劑量服用。

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Review of the clinical application of zolpidem in China

LI Yang*, ZENG Xunting, ZHENG Jingbo**
(Shanghai Clinical Research Organization for Medicines, Shanghai 200040, China)

Zolpidem as the representative of the third generation of sedative hypnotics was launched on market in the 1980s, and formally imported into China in the 1990s. Zolpidem has been widely used in clinic due to its better efficacy and less adverse reactions compared with benzodiazepines drugs. This article reviews the clinical application of zolpidem in China.

zolpidem; insomnia; clinical application

R971.3

A

1006-1533(2015)11-0026-03

李洋，碩士研究生。研究方向：新藥臨床試驗(yàn)。E-mail：bonjove210@163.com

**通訊作者：鄭靜波，醫(yī)師。研究方向：新藥臨床試驗(yàn)。E-mail：zheng.j@incrom.com.cn

2015-02-26）