吳慶安，吳紅衛(wèi)，柏挺

(1.浙江工業(yè)大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院，浙江 杭州 310014;2.上海新華聯(lián)制藥有限公司，上海 201400)

17β-氰基-17α-羥基雄甾-4-烯-3-酮(I)是制備醋酸化合物S 和17-羥孕酮的一個(gè)重要中間體［1］，而醋酸化合物S 和17-羥孕酮又可以用來進(jìn)一步合成可的松、氫化可的松等皮質(zhì)激素類藥物。在化合物(I)的氰基上引入一個(gè)碳鏈，一般需要在強(qiáng)堿條件下進(jìn)行，所以有必要將其17α-OH 加以保護(hù)。保護(hù)甾體羥基的方法很多，如酯化、醚化及硅醚化等［2-4］。通過比較，選擇氯甲基二甲基氯硅烷(CDCS)作為硅醚化試劑對(duì)化合物(I)的17α-OH 進(jìn)行保護(hù)。同時(shí)還可以達(dá)到另一個(gè)效果，即生成的17β-氰基-17α-羥基雄甾-4-烯-3-酮-17-氯甲基二甲基硅醚(II)的C3 位上的羰基不需要進(jìn)一步保護(hù)，就可以在大位阻有機(jī)強(qiáng)堿的作用下，其本身含有的一個(gè)氯甲基與氰基發(fā)生分子內(nèi)的環(huán)加成反應(yīng)，再經(jīng)水解就可以在氰基上引入一個(gè)含鹵素原子的碳鏈［5］。經(jīng)過這樣一個(gè)中間態(tài)的環(huán)加成-水解反應(yīng)，就可以避免21-H 的碘代反應(yīng)，降低了生產(chǎn)成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

由于化合物(I)與CDCS 的空間體積都較大，上述硅醚化反應(yīng)很難發(fā)生。采用高效催化劑4-二甲氨基吡啶(DMAP)可解決這一問題。DMAP 能夠在較溫和的條件下讓具有高位阻、低反應(yīng)性的仲醇、叔醇、酰胺、胺等進(jìn)行?；?、烷基化、醚化、酯化等多種類型的反應(yīng)［6-8］。其催化活性要比吡啶、咪唑等高104～106［9］。

本文研究水分、pH、DMAP 用量及投料順序等對(duì)反應(yīng)的影響，并推測(cè)DMAP 參與化合物(I)的硅醚化反應(yīng)歷程。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

17β-氰基-17α-羥基雄甾-4-烯-3-酮，化學(xué)純;氯甲基二甲基氯硅烷(CDCS)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、Et3N 等均為分析純。

ANANCE Ⅲ-500 MHz 核磁共振波譜儀;DECAX-60000 LCQ Deca XP 液相色譜-離子阱質(zhì)譜儀;Agilent 1100 高效液相色譜儀;PHSJ-5 實(shí)驗(yàn)室pH計(jì)。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將DMAP 0.10 g(0.82 mol)用75 mL 二氯甲烷(DCM)溶解，加入Et3N 4. 78 mL(33.07 mmol)和CDCS 3.20 mL(24.29 mmol)，降溫至0 ℃，加入化合物(I)5. 18 g(16. 53 mmol)，5 ℃保溫反應(yīng)2 h。加入1 mL 冰水淬滅，用10%鹽酸水溶液調(diào)pH 至3，并補(bǔ)加25 mL 水，靜止分層。水相用二氯甲烷2 ×15 mL 萃取2 次，合并有機(jī)相。依次用飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl 水溶液各洗1 次，無水硫酸鈉干燥3 ～4 h。過濾，減壓濃縮，得白色硅醚化物(II)。55 ℃真空烘料，得6.85 g 固體，收率98.70%。HPLC 檢測(cè)純度 為99. 07%，m.p.143.7 ～145.9 ℃(文獻(xiàn)值:143 ～146 ℃)［10］。MS m/z=420.2［M］+;1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ:0.38(s，6H，Si—CH3)，0.97(s，3H，18—CH3)，1.22(s，3H，19—CH3)，2.88(m，2H，2—CH2)，5.75(s，H，4—CH)。

2 結(jié)果與討論

2.1 水分對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響

2.1.1 反應(yīng)體系中水分對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響由表1 可知，反應(yīng)體系中有水存在時(shí)，會(huì)對(duì)化合物(I)的硅醚化反應(yīng)收率有顯著的影響。反應(yīng)初始時(shí)體系中的水分含量越多，對(duì)反應(yīng)的影響就越大。這可能是由于初始時(shí)水分越多，則會(huì)有越多的CDCS遇水反應(yīng)而失活，導(dǎo)致反應(yīng)的初始速度大大降低。

表1 水分對(duì)反應(yīng)的影響Table 1 Effects of moisture on the reaction

2.1.2 封閉體系水分隨反應(yīng)時(shí)間的變化 由表2可知，封閉體系，水分初始含量≤0. 03%，化合物(II)的收率隨反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)而增大，≥120 min 時(shí)，其收率基本不變。而且得到的硅醚化物(II)不會(huì)重新生產(chǎn)化合物(I)。

表2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響Table 2 Effects of time on the reaction

2.1.3 敞開體系水分隨反應(yīng)時(shí)間的變化 由表3可知，敞開體系，水分會(huì)不斷的進(jìn)入到反應(yīng)體系中，當(dāng)CDCS 沒消耗完之前，反應(yīng)體系中無水;當(dāng)CDCS消耗完全，隨著水分的進(jìn)入，生成的硅醚化物(II)又會(huì)重新生成化合物(I)。水分越多，對(duì)反應(yīng)的影響就越大。

表3 反應(yīng)時(shí)間和水分對(duì)反應(yīng)的綜合影響Table 3 Effects of time and water on the reaction

由上可知，封閉體系下，水分初始含量≤0.03%時(shí)，反應(yīng)較易發(fā)生，水分是化合物(I)的硅醚化反應(yīng)能否成功的關(guān)鍵?？赡茉蛉缦?一方面由于CDCS 較為活潑，遇水直接生成HCl 而失活;另一方面，水在催化劑作用下，與目標(biāo)產(chǎn)物反應(yīng)，重新生成化合物(I)，反應(yīng)機(jī)理如下。

2.2 后處理過程pH 對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響

由表1 可知，DCM 和THF 均可以作為反應(yīng)溶劑，并可以獲得較好的收率。但是從溶劑回收難易及后處理考慮，選定以二氯甲烷(DCM)作為反應(yīng)溶劑。初步推測(cè)水分使目標(biāo)產(chǎn)物(II)重新生成化合物(I)的根本原因可能是由DMAP 的存在引起的。通過調(diào)節(jié)水相的pH 值來觀察后續(xù)的處理過程中水分對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物(II)收率的影響，結(jié)果見表4。

由表4 可知，當(dāng)水層pH ＞4 時(shí)，會(huì)有部分產(chǎn)物(II)重新生成化合物(I)，pH 越大，產(chǎn)物(II)重新生成的化合物(I)就越多;當(dāng)pH≤4 時(shí)，后續(xù)處理過程中水分對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物基本無影響。這可能是因?yàn)镈MAP 是有機(jī)弱堿，只有在酸性環(huán)境中才能全部成鹽，溶解在水中而完全除去。

由此可以推出:后處理過程中，如果沒有DMAP，體系中即便有大量的水分存在，生成的目標(biāo)產(chǎn)物也不會(huì)重新生成底物。即在水的存在下，DMAP 是使目標(biāo)產(chǎn)物(II)重新分解為化合物(I)的關(guān)鍵。

表4 后處理過程中pH 對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物純度的影響Table 4 Effects of pH of post-processing to the purity of the target product

2.3 催化劑DMAP 用量對(duì)化合物(I)硅醚化反應(yīng)速率的影響

一般認(rèn)為DMAP 是作為縛酸劑來參與反應(yīng)，但當(dāng)選用堿性較強(qiáng)的三乙胺代替DMAP 參與化合物(I)的硅醚化反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)不會(huì)發(fā)生。由此可知，DMAP 在該反應(yīng)中的主要作用并不是縛酸，而是以另一種形式參與反應(yīng)。

2.3.1 投料順序的影響 由表5 可知，除投料順序不同，其它條件均相同時(shí)，相同的反應(yīng)時(shí)間(10 min)內(nèi)，將化合物(I)投入到DMAP 和CDCS 的混合液中時(shí)，化合物(I)的轉(zhuǎn)化率要大于將CDCS 投入到化合物(I)和DMAP 的混合液中時(shí)化合物(I)的轉(zhuǎn)化率，即反應(yīng)速率前者比后者要快。原因可能是CDCS 與DMAP 首先生成(1∶1)絡(luò)合物(1)(見圖1)［11-13］，該絡(luò)合物的硅原子上有一個(gè)sp3d2雜化的空軌道，易接受化合物(I)中17-OH 氧原子上的孤對(duì)電子，從而促進(jìn)了CDCS 與化合物(I)的反應(yīng)。

表5 DMAP 用量對(duì)反應(yīng)的影響Table 5 Effects of the consumption of DMAP on the reaction

圖1 CDCS 與DMAP 形成的絡(luò)合物的結(jié)構(gòu)式Fig.1 Structure of complexes of CDCS with DMAP

2.3.2 DMAP 用量的影響 由表5 可知，當(dāng)投料順序相同時(shí)，化合物(I)的轉(zhuǎn)化率隨DMAP 的變化如下。

當(dāng)將化合物(I)投入到DMAP 與CDCS 的混合溶液中時(shí)，化合物(I)的反應(yīng)速率將隨著DMAP 用量的增大而加快。DMAP 用量(約1.65eq)到達(dá)一定值后，化合物(I)的反應(yīng)速率達(dá)到一個(gè)最大值。此時(shí)，理論上CDCS 與DMAP 將全部生成絡(luò)合物(1)，CDCS 全部被活化，從而使化合物(I)的硅醚化反應(yīng)速率達(dá)到最大。當(dāng)DMAP 的量進(jìn)一步增大時(shí)，將有部分CDCS 與兩分子的DMAP 發(fā)生反應(yīng)，生成絡(luò)合物(2)。與絡(luò)合物(1)相比，絡(luò)合物(2)的硅原子上的兩個(gè)sp3d2雜化軌道均被DMAP 吡啶環(huán)上N的孤對(duì)電子占據(jù)，又因化合物(I)的空間體積比DMAP 大得多，所以化合物(I)較難將DMAP 替換下來，從而導(dǎo)致化合物(I)的硅醚化反應(yīng)速率隨著DMAP 量的增大而有所降低。

當(dāng)將CDCS 投入到DMAP 與化合物(I)的混合溶液中時(shí)，化合物(I)的反應(yīng)速率隨DMAP 量的增大而增大;但DMAP 用量到達(dá)一定值后，化合物(I)的轉(zhuǎn)化率隨DMAP 量的增多而基本不變。這可能是由于一開始DMAP 的量少，則主要與CDCS 生成絡(luò)合物(1)，化合物(I)的反應(yīng)速率則隨著絡(luò)合物(1)含量的增多而加快;當(dāng)DMAP 量足夠多時(shí)，底物(I)與DMAP 在進(jìn)攻絡(luò)合物(1)上存在著競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，再增加DMAP 的用量反應(yīng)速率將不會(huì)有明顯的提高。

由此可知，該反應(yīng)的反應(yīng)歷程為:化合物(I)與CDCS 進(jìn)行硅醚化反應(yīng)時(shí)，首先是CDCS 與DMAP 生成絡(luò)合物(1)，使其活化，從而促使反應(yīng)能夠發(fā)生。DMAP 的用量為催化劑量時(shí)，便可以很大程度上提高該反應(yīng)的速度。而且化合物(I)投入到DMAP 與CDCS 的混合溶液中時(shí)，反應(yīng)較為有利。

2.4 反應(yīng)機(jī)理

由上可知，化合物(I)的硅醚化反應(yīng)可能經(jīng)歷了兩個(gè)階段:首先是一分子的DMAP 與一分子的CDCS 形成(1∶1)絡(luò)合物(1)(圖1);然后該絡(luò)合物進(jìn)攻化合物(I)的17 位羥基，再除去一分子的DMAP·HCl 鹽，得到硅醚II。而DMAP·HCl 鹽可以與堿性較強(qiáng)的三乙胺反應(yīng)，將DMAP 釋放出來，使DMAP 重新參與到反應(yīng)中去。

硅原子屬于第三周期元素，除s 及p 軌道外，還有5 個(gè)可供成鍵的空3d 軌道。當(dāng)DMAP 與CDCS結(jié)合后，使得硅原子的雜化軌道由sp3雜化變?yōu)閟p3d2雜化。由于絡(luò)合物(1)的硅原子上含有一個(gè)sp3d2雜化空軌道，很容易接受化合物(I)的17-OH氧原子上的一對(duì)孤對(duì)電子，形成一個(gè)八面體結(jié)構(gòu)，由于該八面體結(jié)構(gòu)鍵角均為90°，空間位阻較大，同時(shí)氯原子又是一個(gè)較易離去的基團(tuán)，所以該八面體結(jié)構(gòu)很容易離去一分子HCl 和一分子DMAP，生成17β-氰基-17α-羥基雄甾-4-烯-3-酮-17-氯甲基二甲基硅醚(II)。可能的反應(yīng)機(jī)理如下。

3 結(jié)論

(1)通過對(duì)水分、pH、DMAP 用量及投料順序等的研究，確定了最優(yōu)反應(yīng)條件及較佳的投料順序。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于0 ℃將化合物(I)加入到DMAP、Et3N、CDCS 的二氯甲烷混合溶液中，5 ℃保溫反應(yīng)2 h，冰水淬滅，分別用鹽酸水溶液、碳酸氫鈉溶液、食鹽水各洗1 次，干燥、減壓濃縮得白色硅醚化物(II)，收率為98.70%，純度為99.07%。

(2)DMAP 催化的化合物(I)與CDSC 的硅醚化反應(yīng)的可能機(jī)理為:CDSC 先與DMAP 形成1∶1 的絡(luò)合物，使其活化，進(jìn)而與化合物(I)反應(yīng)結(jié)合形成一個(gè)八面體絡(luò)合物，該絡(luò)合物在空間位阻的作用下，同時(shí)失去一分子HCl 和一分子DMAP，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物(II)。參考文獻(xiàn):

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