*基金項目:國家自然科學(xué)基金項目(81160389)；江西省科技計劃項目(20122BBG70090-1)。

Sirt1與肝損傷的研究進(jìn)展*

*基金項目:國家自然科學(xué)基金項目(81160389)；江西省科技計劃項目(20122BBG70090-1)。

★曹怡劉波*徐彭(江西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院南昌 330004)

摘要：Sirt1是哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的與酵母沉默信息調(diào)節(jié)因子Sir2同源性最高的同系物，是通過去乙酰化相關(guān)因子增強(qiáng)細(xì)胞抵抗氧化應(yīng)激能力、減少炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡。近些年，Sirt1在肝臟疾病中的作用及調(diào)控機(jī)制日益受到人們的關(guān)注?；钚匝跻l(fā)的氧化應(yīng)激是多種肝損傷發(fā)病的共同病理生理基礎(chǔ)，越來越多的研究表明Sirt1能夠保護(hù)肝臟免受氧化應(yīng)激的損害。本文就Sirt1與氧化應(yīng)激及肝損傷的關(guān)系進(jìn)行綜述，為防治肝損傷提供新的作用靶點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：Sirt1；活性氧；氧化應(yīng)激；肝損傷

Sirt1(沉默信息調(diào)節(jié)蛋白1)屬于NAD+(煙堿腺嘌呤二核苷酸)依賴性的Ⅲ類組蛋白去乙?；?，是一種多重功能蛋白質(zhì)，參與組蛋白和非組蛋白賴氨酸殘基的去乙?；ㄟ^對p53、FoxO(叉形頭轉(zhuǎn)錄因子O亞型)、PPARγ(過氧化物酶體增殖物激活受體γ)、PGC-1α(PPARγ共激活因子1α)、NF-κB(核因子κB)等進(jìn)行去乙?；饔茫{(diào)控氧化應(yīng)激、基因轉(zhuǎn)錄、能量代謝、衰老等系列過程，發(fā)揮重要的生物學(xué)功能。肝臟疾病是世界上高發(fā)病率、高死亡率的重要的疾病因素之一。氧化應(yīng)激是誘導(dǎo)肝臟損傷疾病的主要病理機(jī)制，近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)Sirt1參與氧化過程，在肝臟損傷疾病中發(fā)揮重要作用。

1Sirt1與氧化應(yīng)激

人體在正常代謝過程中不斷的產(chǎn)生ROS，如超氧負(fù)離子(O2-)、羥自由基(OH-)和過氧化氫(H2O2)等，生理狀態(tài)下，機(jī)體有自身抗氧化系統(tǒng)清除產(chǎn)生的ROS，包括超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)等。當(dāng)由于疾病等原因?qū)е翿OS產(chǎn)生與清除失衡時，機(jī)體便產(chǎn)生氧化應(yīng)激。過多的ROS一方面可引起脂質(zhì)過氧化及蛋白質(zhì)、DNA結(jié)構(gòu)改變而影響細(xì)胞功能；另一方面通過激活一些蛋白激酶及信號通路而參與疾病的發(fā)生與發(fā)展。Sirt1是細(xì)胞氧化還原狀態(tài)的傳感器[1]，可直接或間接的影響細(xì)胞內(nèi)的氧化還原反應(yīng)，在氧化應(yīng)激中起重要作用。Sirt1抑制劑nicotinamide及splitomicin能夠促進(jìn)ROS的產(chǎn)生，而Sirt1激活劑白藜蘆醇則可降低ROS水平[2]。在氧化應(yīng)激條件下Sirt1通過對FoxOs去乙?；险{(diào)抗氧化酶如MnSOD、CAT的表達(dá)[3-4]，并通過自動反饋環(huán)路促進(jìn)Sirt1表達(dá)[5]，進(jìn)而保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷。因此Sirt1/FoxO是細(xì)胞存活及抗應(yīng)激作用的一種進(jìn)化中保守的調(diào)控方式。FoxOs位于蛋白激酶Akt的下游，Sirt1還可通過影響PI3K/Akt信號通路保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激影響。Ota H等[6]通過加入PI3K特異性抑制劑LY294002及Akt siRNA后，細(xì)胞表達(dá)sirt1、eNOS減少，Akt在Ser 473位點(diǎn)磷酸化可使eNos、Sirt1、CAT表達(dá)增加；采用Sirt1抑制劑EX-527及干預(yù)等方式證實內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)氧剝奪處理后，促紅細(xì)胞生成素通過提高Sirt1蛋白表達(dá)而升高Akt活性，并促進(jìn)p-FoxO3α表達(dá)，同時還通過防止線粒體去極化、減少細(xì)胞色素C及Bad、 Caspase-1等活化線粒體途徑降低氧化應(yīng)激水平進(jìn)而保護(hù)細(xì)胞[7]。

線粒體是產(chǎn)生ROS的主要場所，在SIRT1介導(dǎo)的線粒體生物進(jìn)程中，過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)共激活因子-1α(PGC-1α)去乙?；瘯r可過促進(jìn)SOD2、SDH等表達(dá)[8]，進(jìn)而減少由于線粒體損傷引起的氧化應(yīng)激。PGC-1α能誘導(dǎo)核因子相關(guān)因子(Nrf-2)的表達(dá)，Nrf2是細(xì)胞抵抗氧化應(yīng)激傷害的關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制。在生理狀況下，Nrf2與果蠅機(jī)動蛋白結(jié)合蛋白(Keap1)結(jié)合，使其滯留于胞漿無法發(fā)揮轉(zhuǎn)錄活性。當(dāng)受到ROS刺激時，Keap1與Nrf2解除偶聯(lián)，Nrf2轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)與其同源的DNA抗氧化反應(yīng)元件(ARE)結(jié)合，啟動下游抗氧化基因轉(zhuǎn)錄，如血紅素加氧酶-1(HO-1)、SOD、GSH-Px等而提高細(xì)胞抗氧化應(yīng)激能力[9]。Truonq[10]等研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍刺激MCF-7細(xì)胞后，誘導(dǎo)產(chǎn)生MiR-34α，Sirt1、PGC-1α及PPARγ表達(dá)減少并下調(diào)Nrf2，進(jìn)而提升細(xì)胞對氧化應(yīng)激的敏感性。在GMC細(xì)胞中，Sirt1通過去乙?；饔么龠M(jìn)Nrf2轉(zhuǎn)錄活性，Nrf2與ARE結(jié)合，上調(diào)其下游基因抗氧化酶的表達(dá)，從而降低晚期糖基化終產(chǎn)物引起的ROS水平，同樣白藜蘆醇能夠降低糖尿病大鼠腎臟中由晚期糖基化終產(chǎn)物積累導(dǎo)致的氧化應(yīng)激水平，減輕腎損傷[11]。因此Sirt1主要通過上調(diào)抗氧化酶表達(dá)而保護(hù)機(jī)體抵抗氧化應(yīng)激，但抗氧化系統(tǒng)上調(diào)Sirt1蛋白表達(dá)的確切機(jī)制還不清楚。

2Sirt1與肝損傷

2.1Sirt1與酒精性肝病(ALD)ALD是指因長期大量飲用各種含乙醇飲料所致肝臟損害性病變，其可發(fā)展為酒精性肝炎、肝纖維化、肝硬化甚至肝癌。乙醇在肝細(xì)胞內(nèi)通過細(xì)胞色素P4502E1(CYP2E1)在鐵離子參與下會產(chǎn)生過多的ROS，進(jìn)而產(chǎn)生的氧化應(yīng)激是ALD的一個重要原因。Zhou等發(fā)現(xiàn)萊菔硫烷可激活HepG2 E47表達(dá)Nrf2，提高抗氧化酶活性，進(jìn)而減輕乙醇引起的脂質(zhì)積累，但不會影響CYP2E1活性[12],說明Nrf2在乙醇誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激過程起重要作用。Sirt1可提升Nrf2的活性，上調(diào)抗氧化酶活性，因此亦可降低乙醇誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激水平。Li等還發(fā)現(xiàn)丹酚酸B通過上調(diào)Sirt1的表達(dá)，而上調(diào)p53去乙?；饔茫黾涌寡趸傅幕钚?，從而減輕乙醇誘導(dǎo)的急性肝損傷[13]。在慢性乙醇攝取過程中，Sirt1通過抑制乙醇誘導(dǎo)的SREBP-1c位點(diǎn)乙酰化[14]，上調(diào)PPARα及PGCα活性[15]，減少脂肪累積及提高脂肪酸氧化而減輕酒精引起的肝損傷。lipin-1是一種多功能分子，其可調(diào)節(jié)甘油三酯合成，并聯(lián)系PPARα及PGCα而調(diào)節(jié)脂肪酸利用及脂肪合成基因的表達(dá)，在酒精性肝損傷中起重要作用。Sirt1-lipin-1軸是乙醇誘導(dǎo)的脂肪肝形成的一個重要的信號通路。Yin等[16]采用Liber-Decarli含醇液體食物慢性乙醇攝取模型，發(fā)現(xiàn)肝臟Sirt1缺陷小鼠(Sirt1LKO)與正常小鼠相比，lipinβ/α比例明顯升高，Sirt1-lipin-1軸被打亂，進(jìn)而抑制PGCα/PPARα，抑制脂肪酸氧化酶活性而造成脂肪積累。Sirt1內(nèi)源性抑制劑miR-217是肝臟中乙醇作用的特異性靶點(diǎn)，可調(diào)節(jié)脂質(zhì)調(diào)節(jié)因子lipin-1的功能，有研究發(fā)現(xiàn)miR-217通過目標(biāo)蛋白Sirt1參與多種病理病癥，包括糖尿病、老化等[17]。在AML-12肝細(xì)胞中，用乙醇刺激后通過qRT-PCR技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)miR-217水平升高，miR-217可促進(jìn)乙醇誘導(dǎo)的Sirt1、PPARα及PGCα表達(dá)及活性降低，lipin-1水平及l(fā)ipinβ/α比例升高，而Sirt1可降低miR-217誘導(dǎo)的lipin-1水平及l(fā)ipinβ/α比例升高，提升脂肪酸氧化，減少脂肪累積。因此認(rèn)為給予營養(yǎng)或藥物治療抑制miR-217，提升Sirt1可能是治療酒精性肝損傷有吸引力的方法[18]。

2.2Sirt1與非酒精性脂肪肝(NAFLD)NAFLD是一種無過量飲酒史，以肝實質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和肝臟脂肪蓄積為特征的臨床病理綜合癥，發(fā)病機(jī)制尚未明確。目前廣為接受的是“二次打擊”理論，第一次打擊是由于某些原因如肥胖、2型糖尿病導(dǎo)致肝臟中脂肪酸異常累積；第二次打擊是各種原因?qū)е碌难趸瘧?yīng)激所致的脂質(zhì)過氧化。胰島素抵抗是第一次打擊的主要促進(jìn)因素，也是NAFLD病理發(fā)展的最初機(jī)制。肝臟特異性SIRT1的缺失會造成ROS的增加，并打亂了的mTOR/Akt信號，導(dǎo)致胰島素抵抗[19]。高脂肪及高糖飲食誘導(dǎo)的NAFLD模型大鼠與正常大鼠及熱量限制大鼠相比，Sirt1、FoxO3α、PPARα、PGC-1α表達(dá)明顯減少，并參與胰島素抵抗的發(fā)展[20]，而白藜蘆醇通過提高Sirt1、PPARα表達(dá)而提升高脂飲食大鼠對胰島素的敏感性[21]，進(jìn)而減少脂肪累積。在敲除肝臟特異性Sirt1的C57BL/6小鼠體內(nèi)，PPARα及PGC-1α介導(dǎo)的脂質(zhì)平衡被打破，進(jìn)而促進(jìn)脂肪肝、炎癥及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)展[22]。采用高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD模型小鼠體內(nèi)氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化顯著增加，而柑橘總黃酮通過調(diào)節(jié)Sirt1/PGC-1α信號通路提升肝臟抗氧化能力，減輕脂肪酸代謝過程中釋放的ROS及肝臟內(nèi)的脂質(zhì)過氧化[23]，起到治療作用。Sirt1符合“二次打擊”理論，調(diào)節(jié)Sirt1可能成為治療NAFLD潛在的新靶點(diǎn)。

2.3Sirt1與肝纖維化(HF)HF是肝臟對各種慢性刺激進(jìn)行損傷修復(fù)時，以細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)在肝臟內(nèi)異常沉積的病理過程。肝星狀細(xì)胞(HSC)在肝纖維化形成過程中居核心地位，它使ECM合成與降解失衡，在肝內(nèi)過度沉積，導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)改變進(jìn)而形成HF。ROS能夠激活HSC，促進(jìn)ECM合成，其脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物還可促進(jìn)HSC合成膠原，在肝纖維化形成過程中起重要作用，因此清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化成為抗肝纖維化的重要靶點(diǎn)。在N-亞硝基二甲胺引起的肝纖維化模型中，白藜蘆醇能夠提升SOD活性，降低MDA含量等而減少N-亞硝基二甲胺誘導(dǎo)的氧化損傷，下調(diào)α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)水平并抑制HSC的活化[24]。轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)是最強(qiáng)的肝纖維化促進(jìn)劑，可抑制膠原酶降解，上調(diào)纖維蛋白(FN)的合成，促進(jìn)FN和膠原在ECM中沉積；同時還可刺激HSC分泌ECM，促進(jìn)HF的發(fā)展。肝損傷時Kupffer細(xì)胞、肝細(xì)胞及HSC等分泌大量的TGF-β，與此同時產(chǎn)生的ROS可激活HSC分泌TGF-β，并最終激活TGF-β信號通路，形成惡性循環(huán)。Sirt1可通過激活Nrf2/ARE抗氧化通路減少ROS水平及TGF-β1、FN的表達(dá)[11]。Liang等[25]也發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能夠降低氧化損傷，并下調(diào)TGF-β，抑制Smad3乙酰化，進(jìn)而減輕由單側(cè)輸尿管梗阻引起的腎間質(zhì)纖維化。許多研究證實TGF-β/Smad是TGF-β經(jīng)典的信號通路。Huang等[26]在TGF-β1作用于腎小球系膜細(xì)胞時發(fā)現(xiàn)，利用sirt1 shRNA沉默sirt1后TGF-β1誘導(dǎo)的纖維連接蛋白、I型膠原和ECM的表達(dá)及Smad3乙?；黾?，而白藜蘆醇能夠促進(jìn)Sirt1與Smad3結(jié)合而減少Smad3的乙?；?，抑制Smad3的轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而減少纖維連接蛋白、I型膠原和ECM的表達(dá)。

2.4Sirt1與病毒性肝炎病毒性肝炎一直是威脅人類健康的世界性問題，目前尚缺乏有效的治療藥物，發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明。資料表明病毒侵襲肝臟時，激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，刺激巨噬細(xì)胞釋放TNF-α等一系列炎癥因子，參與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答與炎癥反應(yīng),而機(jī)體在清除病毒的同時，肝細(xì)胞受到損傷。研究發(fā)現(xiàn)TNF-α水平與肝炎的嚴(yán)重程度成正相關(guān)，是引起肝損傷的終末介質(zhì)。而HBVX(乙型肝炎病毒X)、HCV蛋白NS4B及HDV病毒蛋白(LHDAg)均可促進(jìn)TNF-α的生成，并激活NF-κB信號[27-29]，增加肝炎發(fā)展為肝癌的可能性。Sirt1可通過去乙?；疐oxO1、NF-κB等抑制TNF-α的生成，并可抑制NF-κB活性，減少炎癥反應(yīng)。肝炎病毒在肝臟的復(fù)制除常伴隨著炎癥外，還產(chǎn)生ROS、NO增多而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[30]。因此ROS引起的氧化應(yīng)激同樣是病毒性肝炎發(fā)展的重要影響因素。目前對ROS與HBV、HCV間的關(guān)系研究較多，HBVX及HCV蛋白如core、E1、E2、NS4B、NS5A都可刺激ROS產(chǎn)生。Sirt1、白藜蘆醇通過降低JNK磷酸化而抵抗HBX引起的氧化應(yīng)激，Sirt1抑制劑nicotinamide則抑制白藜蘆醇降低JNK磷酸化效應(yīng)，恢復(fù)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡[31]。因此Sirt1可減輕肝炎病毒造成的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激水平，為治療病毒性肝炎提供新的可能性。

3總結(jié)與展望

肝臟損傷疾病的發(fā)病具有多因素性，且機(jī)制復(fù)雜，肝臟保護(hù)一直是當(dāng)前藥物研究的熱點(diǎn)。Sirt1與FoxOs、PGC-1α、NF-κB、Nrf2等因子相互作用，通過調(diào)節(jié)下游抗氧化基因表達(dá)，減少ROS及炎癥的水平起著重要作用。但Sirt1是否是氧化與肝損傷疾病間的關(guān)鍵性開關(guān)，調(diào)節(jié)Sirt1活性是否影響肝損傷發(fā)病及防治過程等，還有待于深入、系統(tǒng)的研究。

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Research Progress of Sirt1 in Hepatic Injury

Cao Yi, Liu Bo,Xu Peng

CollegeofPharmacy,JiangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Nanchang330004,China

Abstract:Sirt1, the most homologic homologue of silent information regulator 2 of yeast and can enhance the resistance of oxidative stress,release inflammation,inhibit cell apoptosis by deacetylation of some factors.In recent years,the role and regulation mechanism of Sirt1 in hepatic disease have been becoming an increasing attention.oxidative stress induced by reactive oxygen species is the collective pathophysiological mechanism of hepatic damage. More and more researches have showed Sirt1 can protect hepatic from the damage of oxidative stress. This article has reviewed the relations of Sirt1, oxidative stress and liver injury, provided a new therapy target for prevention and treatment of hepatic injury.

Key words:Sirt1; Reactive oxygen species; Oxidative stress; Hepatic injury

收稿日期：(2014-12-18)編輯：秦小瓏

中圖分類號：R24

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

通信作者：**劉波，男，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師。E-mail:bozhrliu@163.com。