張 燕，熊 霞

(瀘州醫(yī)學(xué)院 附屬醫(yī)院 皮膚科， 四川 瀘州 646000)

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短篇綜述

IL- 37及其與疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

張 燕，熊 霞*

(瀘州醫(yī)學(xué)院 附屬醫(yī)院 皮膚科， 四川 瀘州 646000)

白細(xì)胞介素- 37(IL- 37)是一種新型炎性抑制因子，目前發(fā)現(xiàn)IL- 37通過(guò)抑制促炎性細(xì)胞因子、趨化因子等的產(chǎn)生及對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)，參與免疫和炎性反應(yīng)，在多種炎性反應(yīng)及免疫相關(guān)性疾病中起重要作用，為這些疾病提供新的治療思路和新靶點(diǎn)。

IL- 37；炎癥性腸病；肝炎；內(nèi)毒素性休克；急性冠脈綜合征；肥胖癥；SLE；銀屑病

IL- 1家族包含11個(gè)成員，他們均具有β-三葉草結(jié)構(gòu)，能與免疫球蛋白樣受體結(jié)合。除IL- 1受體拮抗劑(IL- 1 receptor antagonist,IL- 1Ra)外，根據(jù)其前體的長(zhǎng)度，IL- 1家族可以分為IL- 1亞家族(IL- 1α、IL- 1β和IL- 33)、IL- 18亞家族(IL- 18和IL- 37)和IL- 36亞家族(IL- 36α、IL- 36β、IL- 36γ、IL- 36 Ra和IL- 38)3個(gè)亞家族[1]。家族中大多數(shù)為促炎性細(xì)胞因子，而IL- 1Ra和IL- 36Ra等通過(guò)阻斷配體與受體結(jié)合減輕炎性反應(yīng)。IL- 37是IL- 1家族的第7個(gè)成員，其曾用名為IL- 1H4，后更名為IL- 37。

1 IL- 37的分類及其生物學(xué)特征

IL- 37在人類淋巴結(jié)、胸腺、骨髓、肺、睪丸、子宮、胎盤和結(jié)腸腫瘤中均有表達(dá)。IL- 37有IL- 37a-e 5個(gè)剪切異構(gòu)體,共有6個(gè)外顯子(1、2、3、4、5和6)編碼IL- 37，其中外顯子4～6 編碼β三葉草2級(jí)結(jié)構(gòu)。IL- 37a、IL- 37b和IL- 37d均含有外顯子4～6，因而推測(cè)其具有生物學(xué)功能，IL- 37c和IL- 37e由于缺乏外顯子4，不能編碼β三葉草2級(jí)結(jié)構(gòu)，因此推測(cè)其可能不具有生物學(xué)功能[2]。IL- 37b(含外顯子1、2、4、5和6)是其中最大的異構(gòu)體，也是最主要的亞型，含有一個(gè)天冬氨酸特異的半胱氨酸蛋白酶- 1(cysteinyl aspartate-specific protease,caspase- 1)切割位點(diǎn)，與IL- 1β和IL- 18一樣，IL- 37b以前體的形式產(chǎn)生，經(jīng)caspase- 1處理后成為成熟體[3]。IL- 37b與IL- 18有兩個(gè)共同的保守氨基酸(Glu- 35和Lys- 124)， 而這兩個(gè)氨基酸參與IL- 18與IL- 18Ra或IL- 18結(jié)合蛋白(IL- 18-binding protein,IL- 18BP)的結(jié)合，因而IL- 37b前體及成熟體均能與IL- 18Ra結(jié)合,成熟體比前體具有更高的親和力，但即使是成熟IL- 37b，其結(jié)合IL- 18Ra的能力也僅為IL- 18的1/50，且結(jié)合后不產(chǎn)生激動(dòng)或拮抗效應(yīng)，不引發(fā)炎性反應(yīng)，也不影響IL- 18的生物功能，只有IL- 18與IL- 18Ra結(jié)合后才會(huì)導(dǎo)致γ-干擾素(Interferon γ，INF-γ)的產(chǎn)生[4- 5]。但I(xiàn)L- 37b與IL- 18BP結(jié)合后卻能抑制IL- 18的活性，進(jìn)而抑制IFN-γ的產(chǎn)生[5]。同時(shí)，成熟的IL- 37b在caspase- 1的輔助下進(jìn)入細(xì)胞系，并與Smad3結(jié)合形成一個(gè)功能性復(fù)合物,抑制信號(hào)傳導(dǎo)蛋白、轉(zhuǎn)錄激活物1- 4、轉(zhuǎn)錄因子活性蛋白- 1和促絲裂原活化蛋白激酶的磷酸化，從而影響基因的轉(zhuǎn)錄，最終抑制Toll樣受體(toll-like receptors,TLR)誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子及樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells，DCs)的活化[6- 7]。

2 IL- 37的抗炎作用

TLR配體、脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、TGF-β、IL- 18、IL- 1β、IFN-γ和TNF均可誘導(dǎo)外周血單核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell, PBMC)表達(dá)IL- 37b[6]。用針對(duì)IL- 37的siRNA (siRNA against IL- 37，siIL- 37)轉(zhuǎn)染PBMC后，LPS刺激PBMC，siIL- 37組IL- 37b的表達(dá)明顯低于對(duì)照組,同時(shí)細(xì)胞內(nèi)的IL- 1β、IL- 6和TNF-α等促炎性反應(yīng)細(xì)胞因子的表達(dá)增加，而IL- 10和IL- 1Ra等抗炎性反應(yīng)細(xì)胞因子表達(dá)未受到顯著影響。在RAW-IL- 37細(xì)胞系中，IL- 1α和IL- 6等幾種主要的細(xì)胞因子表達(dá)明顯下降，其他多種細(xì)胞因子或化學(xué)因子也下降。此外，IL- 37b可以下調(diào)人類單核細(xì)胞系THP- 1和上皮細(xì)胞系A(chǔ)549中LPS或IL- 1β誘導(dǎo)的多種炎性細(xì)胞因子如IL- 1α、IL- 6、TNF和IL- 8等的表達(dá)。這表明IL- 37b可以通過(guò)抑制促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生而發(fā)揮抗炎作用。IL- 37轉(zhuǎn)基因小鼠(human IL- 37 transgenic mice，hIL- 37tg)可以減輕LPS導(dǎo)致的休克、化學(xué)性結(jié)腸炎、心肌缺血及接觸性皮炎等的炎性反應(yīng)[8]。然而，對(duì)RAW和THP- 1細(xì)胞系使用Smad3特定抑制劑或針對(duì)Smad3的siRNA，及體內(nèi)沉默內(nèi)源性Smad3后，發(fā)現(xiàn)IL- 37的抗炎特性明顯下降[6]，這表明，Smad3參與了IL- 37b的炎性反應(yīng)抑制過(guò)程。

3 IL- 37與疾病

3.1 IL- 37與炎癥性腸病

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)通常表現(xiàn)為以促炎性細(xì)胞因子占主導(dǎo)的腸道免疫失衡。用右旋糖酐硫酸酯鈉誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸炎模型，與野生型小鼠相比，hIL- 37tg小鼠的結(jié)腸炎臨床評(píng)分及組織學(xué)指標(biāo)下降，離體結(jié)腸組織中IL- 1β和TNF-α也降低。對(duì)野生型小鼠移植hIL- 37tg骨髓后，可以保護(hù)其免受結(jié)腸炎，這表明起源于骨髓的IL- 37b足以發(fā)揮抗炎作用[9]。RT-PCR和免疫印跡法檢測(cè)IBD患者結(jié)腸中IL- 37b的表達(dá)情況，表明正常區(qū)不表達(dá)IL- 37b，受累區(qū)表達(dá)IL- 37b，且表達(dá)強(qiáng)度與疾病活動(dòng)性成正比；同時(shí)，TNF-α可以增強(qiáng)人類結(jié)腸上皮細(xì)胞系T84 IL- 37b的表達(dá)[10]。

3.2 IL- 37與肝炎

小鼠靜脈注射刀豆蛋白A(concanavalin A, ConA)后可引起T細(xì)胞介導(dǎo)的肝損傷,自然殺傷細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞通過(guò)分泌多種細(xì)胞因子而起關(guān)鍵作用。通過(guò)尾靜脈注入重組IL- 37b質(zhì)粒，48 h后注入ConA誘發(fā)肝炎，與對(duì)照組相比，ConA介導(dǎo)的肝損傷在肝臟組織學(xué)評(píng)分及轉(zhuǎn)氨酶濃度上并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這表明短暫表達(dá)的IL- 37b并不能抑制ConA所致的肝壞死；但I(xiàn)L- 37b可以抑制血清中多種炎性細(xì)胞因子如IL- 1α、IL- 5、IL- 6和IL- 9的表達(dá)，但作用并不持久，在24 h后，其抑制效果不明顯[11]。在IL- 37對(duì)肝I/R的作用研究[12]中，IL- 37可以減少I/R肝損傷促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和中性粒細(xì)胞聚集，及降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)水平，這與IL- 37抑制肝細(xì)胞和庫(kù)否細(xì)胞促炎性細(xì)胞因子、趨化因子的產(chǎn)生及中性粒細(xì)胞的激活有關(guān)；此外，IL- 37對(duì)活性氧介導(dǎo)的肝損傷有直接保護(hù)作用。在慢性乙型、丙型肝炎中，ALT>50或谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase,AST)>40者，其血清中IL- 37的濃度明顯高于ALT或AST正常的患者。治療后，慢性乙肝患者中出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)換者其血清IL- 37下降。這表明IL- 37血清濃度與患者的肝臟損傷有關(guān)，并且在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換中起重要作用[13]。

3.3 IL- 37與LPS誘導(dǎo)的休克

在LPS誘導(dǎo)的內(nèi)毒素休克模型中，發(fā)現(xiàn)hIL- 37tg小鼠的肺和腎功能良好，肝臟損傷較野生型小鼠明顯減輕，內(nèi)毒素休克的臨床表現(xiàn)在hIL- 37tg小鼠中也較弱。此外，注射LPS后，hIL- 37tg小鼠CD86 和MHCⅡ類分子雙陽(yáng)性細(xì)胞所占比例(平均為47%)明顯低于野生型小鼠(平均為73%)。這表明IL- 37可以通過(guò)抑制DCs的激活從而保護(hù)內(nèi)毒素休克中肝、腎和肺的損傷[6]。

3.4 IL- 37與急性冠脈綜合征

通過(guò)對(duì)急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)和穩(wěn)定性心絞痛(stable angina pectoris，SAP)患者IL- 37、IL- 18和IL- 18BP的研究發(fā)現(xiàn)，ASC組IL- 37、IL- 18和IL- 18BP明顯高于SAP組，并且與左室舒張末期內(nèi)徑呈正相關(guān)，與左室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，但三者均與冠脈的狹窄程度無(wú)相關(guān)性[14]。IL- 37顯著抑制促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和DCs的激活[6]，而成熟DCs的激活是T細(xì)胞活化、Th1及Th17細(xì)胞因子產(chǎn)生的關(guān)鍵,后者參與了動(dòng)脈粥樣硬化及其相關(guān)疾病的致病過(guò)程[15]，因此,IL- 37可能通過(guò)抑制DCs的激活，從而在動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)疾病中發(fā)揮作用。此外，IL- 37還可以抑制TLR介導(dǎo)的IL- 1β、IL- 6、IL- 17和INF-γ等前炎性反應(yīng)細(xì)胞因子的釋放，從而調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。

3.5 IL- 37與格林-巴利綜合征(Guillain-Barr’e syndrome，GBS)

GBS急性期，血清IL- 37、IL- 17A、IFN-γ和TNF-α及腦脊液中IL- 37和IL- 17A顯著高于健康對(duì)照組。并且在血清中，IL- 37與IL- 17A、IFN-γ和TNF-α呈正相關(guān)；腦脊液中，IL- 37也與IL- 17A呈正相關(guān)；腦脊液IL- 37與GBS殘疾評(píng)分亦呈正相關(guān)。經(jīng)治療有效者中，其血清IL- 37、IL- 17A、IFN-γ和TNF-α水平較治療前明顯下降。這表明IL- 37及以上多種促炎性細(xì)胞因子參與了GBS的疾病過(guò)程[16]。

3.6 IL- 37與肥胖癥

病態(tài)肥胖是一種與細(xì)胞因子增多有關(guān)的慢性炎性反應(yīng)疾病，患者脂肪組織可產(chǎn)生脂連素、瘦素、TNF-α、IL- 6和IL- 1家族成員等多種細(xì)胞因子[17]。對(duì)肥胖患者及減肥后IL- 1家族研究發(fā)現(xiàn)，各種細(xì)胞因子，尤其是IL- 37，在脂肪組織中的表達(dá)均明顯高于肝組織。減肥后，脂肪組織中IL- 37表達(dá)升高，肝組織IL- 37表達(dá)保持穩(wěn)定，而兩種組織中IL- 1β和IL- 18等表達(dá)均下降。這表明在肥胖及其相關(guān)疾病中，脂肪組織是IL- 1家族細(xì)胞因子的主要來(lái)源，減肥后脂肪和肝組織中IL- 1家族成員傾向于抗炎方向改變[18]。

3.7 IL- 37與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)

SLE患者血清中IL- 37升高，IL- 18、IL- 18BP、IFN-γ和IL- 6也明顯升高；激素治療后，IL- 37的表達(dá)下降。并且在治療前和治療后，患者IL- 37均與IL- 18、IL- 18BP、IFN-γ、IL- 6和SLEDAI評(píng)分具有相關(guān)性[19]。此外，SLE患者PBSC中IL- 37mRNA表達(dá)和血清IL- 37升高，與SLE的活動(dòng)性，尤其是腎損害相關(guān)；而重組IL- 37抑制SLE患者PBSC中TNF-α、IL- 6和IL- 1β表達(dá)，說(shuō)明IL- 37可能通過(guò)抑制SLE促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生而在SLE的發(fā)病中起重要作用[20]。

3.8 IL- 37與銀屑病

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的慢性炎性反應(yīng)皮膚病，固有免疫的特定抑制劑可能是其最有前景的治療手段之一。IL- 37是固有免疫的天然抑制劑[6]。其通過(guò)抑制促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生從而改善銀屑病的炎性反應(yīng)過(guò)程[21]。人類角質(zhì)形成細(xì)胞系HaCaT轉(zhuǎn)染IL- 37質(zhì)粒后，用復(fù)合炎細(xì)胞因子M5刺激人類角質(zhì)形成細(xì)胞系HaCaT，結(jié)果證實(shí)，IL- 37可以抑制CXCL8(亦稱IL- 8)、IL- 6和S100A7的表達(dá)。角蛋白14-VEGF轉(zhuǎn)基因小鼠尾靜脈注射IL- 37質(zhì)粒后，小鼠局部表皮增生減少，血管擴(kuò)張及炎細(xì)胞浸潤(rùn)減少，銀屑病癥狀評(píng)分也低于對(duì)照組，這說(shuō)明，IL- 37基因表達(dá)可減輕小鼠銀屑病癥狀。此外，該組小鼠血清中IFN-γ也降低。由此可見(jiàn)，IL- 37通過(guò)下調(diào)促炎性細(xì)胞因子在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中起重要的免疫抑制作用。

3.9 IL- 37與其他疾病

在椎間盤退變和活動(dòng)性白塞病中，IL- 37的下調(diào)表達(dá)使促炎性細(xì)胞因子表達(dá)增加，從而參與疾病的發(fā)病[22- 23]。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者滑膜和血清中IL- 37的表達(dá)升高，并且與IL- 17a、TNF-α及疾病活動(dòng)性呈正相關(guān)。治療有效者中IL- 6、IL- 17a和TNF-α顯著下調(diào)，IL- 37也顯著下降[24]，說(shuō)明促炎性細(xì)胞因子可調(diào)控IL- 37的表達(dá)。

4 結(jié)語(yǔ)

總之，IL- 37作為IL- 1家族的新成員，目前對(duì)其具體的生物學(xué)功能尚不完全清楚，現(xiàn)有研究表明，IL- 37通過(guò)與IL- 18BP結(jié)合抑制促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，及進(jìn)入細(xì)胞系內(nèi)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，從而在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外均可發(fā)揮抗炎作用，但對(duì)抗炎細(xì)胞因子無(wú)明顯影響。反之，多種TLR配體和細(xì)胞因子都可誘導(dǎo)細(xì)胞表達(dá)IL- 37。IL- 37是固有免疫的天然抑制劑，在多種炎性反應(yīng)及免疫相關(guān)性疾病中起調(diào)控作用，通過(guò)對(duì)其生物學(xué)結(jié)構(gòu)、功能及其作用機(jī)制的深入研究，將為這些疾病的治療提供新思路和靶點(diǎn)。

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新聞點(diǎn)擊

減輕體質(zhì)量、多運(yùn)動(dòng)可預(yù)防子宮內(nèi)膜癌

據(jù)美國(guó)WebMD醫(yī)學(xué)新聞網(wǎng)(2013-09-17)報(bào)道，預(yù)防子宮內(nèi)膜癌或許可以更簡(jiǎn)單。根據(jù)一篇新報(bào)告指出，如果婦女維持健康體質(zhì)量和保持運(yùn)動(dòng)，子宮內(nèi)膜癌新案例有3/5是可以預(yù)防的。

研究者估計(jì)，59%的子宮內(nèi)膜癌(每年約29 500例)可以被預(yù)防，只要婦女每天維持運(yùn)動(dòng)至少30 min，且維持健康體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)(BMI)介于18.5～25.0 kg/m2。

這篇回顧評(píng)估了2007年全球首篇相關(guān)研究以來(lái)所有有關(guān)子宮內(nèi)膜癌、飲食、運(yùn)動(dòng)及體質(zhì)量的科學(xué)研究，國(guó)際專家小組判斷相關(guān)證據(jù)，AICR/WCRF的科學(xué)家估計(jì)，美國(guó)約59%的案例可以通過(guò)運(yùn)動(dòng)和健康預(yù)防體質(zhì)量。

研究人員認(rèn)為，許多人需要長(zhǎng)期到健身房運(yùn)動(dòng)，結(jié)果卻是一事無(wú)成。但這篇報(bào)告發(fā)現(xiàn)，不論休閑或職業(yè)運(yùn)動(dòng)，所有類型的運(yùn)動(dòng)都是重要的。換句話說(shuō)，可以短時(shí)間的運(yùn)動(dòng)，即使是上班也做得到。你可以散步15 nin，定時(shí)離開(kāi)辦公桌動(dòng)一動(dòng)，爬樓梯而不上電梯；即使從事的是久坐類型的工作，也可以將運(yùn)動(dòng)融入日常生活。

齲齒與頭頸部癌癥風(fēng)險(xiǎn)較低有關(guān)

據(jù)美國(guó)WebMD醫(yī)學(xué)新聞網(wǎng)(2013-09-19)報(bào)道，研究者指出，一口壞牙可能因禍得福，因?yàn)辇x齒者的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)風(fēng)險(xiǎn)可能較低；一篇案例控制研究中，評(píng)估了某綜合癌癥中心、牙齒和頜面修復(fù)門診的620名成人。

由紐約州立大學(xué)Mine Tezal博士等人進(jìn)行的研究，研究對(duì)象為齲齒最多的33%的患者，HNSCC風(fēng)險(xiǎn)是少齲齒或無(wú)齲齒者的1/3(OR=0.32，P<0.01)；此外，齒冠較多的患者，頭頸部癌癥風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(OR=0.46，P<0.05)。

齲齒和癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的這個(gè)負(fù)相關(guān)，可見(jiàn)于完全禁酒者和從不吸煙的患者，在口腔和口咽癌呈顯著相關(guān)，但是喉部HNSCC則無(wú)。

研究者推測(cè)，齲齒和HNSCC之間的負(fù)相關(guān)，可能和蛀牙造成牙菌斑中出現(xiàn)細(xì)菌而引起的免疫反應(yīng)有關(guān)。

許多研究顯示，齲齒和相關(guān)細(xì)菌引起外圍血液?jiǎn)魏饲虻膹?qiáng)力Th1免疫反應(yīng)，促成CD8+T細(xì)胞反應(yīng)；而Th2和Th17細(xì)胞反應(yīng)一般和癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，Th1細(xì)胞反應(yīng)和癌癥風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。

相對(duì)的，之前的研究顯示牙周炎和革蘭陰性厭氧菌以及牙槽骨喪失的HNSCC風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)；研究人員解釋，牙周炎一般會(huì)引起Th2和Th17細(xì)胞極化免疫反應(yīng)。

結(jié)果在線刊登于2013年9月12日的JAMA Otolaryngology-Head & Neck Surgery期刊。

Research progress on IL- 37 and the correlation with diseases

ZHANG Yan, XIONG Xia*

(Dept.of Dermatology，the Affiliated Hospital of Luzhou Medical College，Luzhou 646000，China)

Interleukin- 37 (IL- 37) is considered as a novel anti-inflammatory cytokine which involved in the immune and inflammatory response by inhibiting pro-inflammatory cytokines and chemokines, regulating gene transcription.At present， IL- 37 plays an important role in a variety of inflammatory and immune related diseases，and it will provide new ideas and new treatment targets for these diseases.

IL- 37；inflammatory bowel disease；hepatitis；endotoxin shock；acute coronary syndrome；obesity；SLE；psoriasis

2014- 07- 30

2014- 12- 01

1001-6325(2015)04-0549-05

R392.7

A

*通信作者(corresponding author)：xiongxia789@126.com