孔祥溢， 關(guān) 健，李 軍，楊 義，李永寧，馬文斌，王任直

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)外科， 北京 100730)

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短篇綜述

氧化應(yīng)激促發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的研究進(jìn)展

孔祥溢， 關(guān) 健，李 軍，楊 義，李永寧，馬文斌，王任直*

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)外科， 北京 100730)

氧化應(yīng)激與炎性反應(yīng)是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤(CA)形成和破裂的核心因素。作用機(jī)制為：1)直接損傷腦動(dòng)脈內(nèi)膜；2)使血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)由可收縮型向炎性反應(yīng)型轉(zhuǎn)化并凋亡；3)募集炎性細(xì)胞、分泌炎性因子，侵襲管壁；4)激活基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)，重構(gòu)和解體血管壁；5)介導(dǎo)脂質(zhì)過氧化，引起動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓。初步研究顯示阻斷氧化應(yīng)激可預(yù)防CA發(fā)展，但詳細(xì)機(jī)制尚需進(jìn)一步探究。

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤；炎性反應(yīng)；氧化應(yīng)激；NADPH氧化酶；活性氧自由基

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤(cerebral aneurysm, CA)在人群中的發(fā)病率是2%～3%[1]。CA導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage, SAH)的年發(fā)病率為0.6‰～2‰[2]。CA發(fā)生發(fā)展的確切機(jī)制目前尚不清楚，但炎性反應(yīng)和管壁重塑是其中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[3- 4]。既往研究顯示，活性氧自由基(reactive oxygen species, ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen species, RNS)與許多血管疾病有關(guān)；它們可產(chǎn)生于正常代謝、炎性反應(yīng)、機(jī)體抗氧化能力的下降，導(dǎo)致組織細(xì)胞損傷。

內(nèi)皮功能紊亂是CA形成的第一步，隨之是血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell, VSMC)的表型轉(zhuǎn)化、細(xì)胞外基質(zhì)重塑、VSMC凋亡及血管壁的退變、膨脹和破裂。氧化應(yīng)激是炎性反應(yīng)的重要組成部分，如內(nèi)皮功能紊亂、血管壁免疫細(xì)胞聚集、VSMC的增生和遷移均伴隨自由基的增多。因此，自由基產(chǎn)生/消除間平衡的打破是引起氧化應(yīng)激的關(guān)鍵。這種不平衡造成的氧化應(yīng)激可導(dǎo)致DNA損傷、細(xì)胞中毒和凋亡。本綜述將詳細(xì)闡述氧化應(yīng)激在CA形成和破裂中的病理生理學(xué)作用、自由基的來源、氧化損傷作用的潛在通路及CA的抗氧化治療方法。

1 CA病程中ROS的可能來源

在CA病程中，有很多原因可以導(dǎo)致氧化應(yīng)激。研究表明，血管組織中尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶、環(huán)氧酶(COX)和脂氧合酶是腦動(dòng)脈中超氧化物自由基(O2·-)和過氧化氫H2O2的主要來源。NADPH氧化酶在腦動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞、VSMC和外膜細(xì)胞中呈活性狀態(tài)。細(xì)胞因子、機(jī)械壓力和生長因子等可通過NADPH氧化酶誘導(dǎo)腦動(dòng)脈血管產(chǎn)生超氧化物和H2O2。自由基本身也可通過前饋機(jī)制引起NADPH氧化酶增多，最終導(dǎo)致自由基迅速積累。COX- 2在人類腦動(dòng)脈瘤中大量表達(dá)，是自由基的產(chǎn)生的重要來源[5]。

在腦血液循環(huán)中，自由基的又一重要來源是一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)。NOS有兩種類型：存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的固有NOS(eNOS)，與NO的細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)有關(guān)[6]；而在炎性反應(yīng)狀態(tài)下表達(dá)于巨噬細(xì)胞和VSMC的誘生型NOS(iNOS)則與NO的細(xì)胞毒性作用有關(guān)，它催化產(chǎn)生大量的NO促進(jìn)氧化應(yīng)激[7]。當(dāng)缺乏輔因子L-精氨酸或四氫生物蝶呤(BH4)時(shí)，eNOS將催化產(chǎn)生O2·-，而ONOO·-又可氧化BH4、降低輔因子水平，這是動(dòng)脈管壁細(xì)胞中自由基產(chǎn)生的另一前饋放大機(jī)制[8]。

CA管壁的局部微環(huán)境也是自由基形成的重要條件。巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、VSMC和內(nèi)皮細(xì)胞釋放NADPH氧化酶和髓過氧化物酶產(chǎn)生大量氧自由基。此外，動(dòng)脈壓的增高可活化MMP、重塑血管壁，故血流動(dòng)力學(xué)的改變也是動(dòng)脈瘤壁自由基產(chǎn)生的一類原因[3]。CA血管壁中某些細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)亦可通過上調(diào)NADPH氧化酶的活性加速O2·-和H2O2的產(chǎn)生[9]。綜上所述，氧化應(yīng)激誘發(fā)CA與炎性反應(yīng)和血流動(dòng)力學(xué)的改變密切相關(guān)。

2 氧化應(yīng)激介導(dǎo)CA血管壁損傷的可能途徑

在CA由血管內(nèi)皮功能紊亂向管壁退變的過程中，氧化應(yīng)激始終是重要因素。其作用途徑已被廣泛研究。

2.1 血流動(dòng)力學(xué)異常與自由基增多

許多研究表明CA的形成起自于血流動(dòng)力學(xué)改變引起的內(nèi)皮功能紊亂。血流動(dòng)力學(xué)改變所致的血管壁剪切應(yīng)力的增加引起血管壁微小損傷并逐步積累，導(dǎo)致管壁薄弱，加速動(dòng)脈瘤形成。管壁剪切應(yīng)力取決于血液的切變速率和牛頓黏度，而氧化應(yīng)激程度與之密切相關(guān)。另外，在CA形成的早期階段，內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)歷一系列促炎性反應(yīng)改變，包括趨化因子的表達(dá)、黏附分子的上調(diào)和緊密連接蛋白(閉合蛋白與ZO- 1)的下調(diào)等[4]。ROS可通過核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)的活化調(diào)控這些早期改變，進(jìn)而引起巨噬細(xì)胞的募集和遷移；還可上調(diào)單核細(xì)胞化學(xué)引誘物(MCP- 1)促使單核細(xì)胞入侵血管壁，這是CA發(fā)生發(fā)展的標(biāo)志性事件[10]。有研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞的清除可明顯降低小鼠CA的發(fā)病率，證明了單核巨噬細(xì)胞對(duì)CA形成的重要作用[11]。此外，以巨噬細(xì)胞為代表的炎性細(xì)胞分泌大量MMP，促進(jìn)血管壁的重塑和退變，其中以MMP- 2和MMP- 9為主要亞型，它們同樣受到自由基的調(diào)控[3]。

2.2 VSMC表性轉(zhuǎn)換

VSMC表型轉(zhuǎn)換是CA炎性反應(yīng)的關(guān)鍵[3]。VSMC由可收縮型向促炎/促基質(zhì)重構(gòu)型轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致肌內(nèi)膜增生、炎性反應(yīng)及管壁損傷。VSMC的凋亡最終引起動(dòng)脈壁變薄，增加了CA破裂的風(fēng)險(xiǎn)?？寡趸瘎?如N-乙酰半胱氨酸)與吡咯烷二硫基甲酸鹽可延緩VSMC的凋亡進(jìn)程，這表明VSMC的凋亡及膠原合成的減少與自由基的作用密不可分[12]。

2.3 動(dòng)脈粥樣硬化

囊狀CA的重要病理特點(diǎn)是動(dòng)脈粥樣硬化[13]。對(duì)于較小的動(dòng)脈瘤，粥樣斑塊位于彌漫性增厚的動(dòng)脈內(nèi)膜中，主要由平滑肌細(xì)胞組成；而大動(dòng)脈瘤的粥樣斑塊主要由巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和成熟平滑肌細(xì)胞組成。因此，動(dòng)脈粥樣硬化可能是CA發(fā)病的重要原因。NADPH氧化酶、髓過氧化物酶、脂肪氧合酶催化產(chǎn)生的氧自由基參與低密度脂蛋白(LDL)等的過氧化過程，而高水平LDL不僅是動(dòng)脈粥樣硬化的高危因素，其本身也可通過活化NADPH促進(jìn)產(chǎn)生O2·-和H2O2。因此，通過脂蛋白的過氧化作用，自由基促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化形成，這是自由基介導(dǎo)CA發(fā)病的又一機(jī)制。

2.4 吸煙與飲酒

吸煙是CA形成和破裂的主要危險(xiǎn)因素之一，有統(tǒng)計(jì)顯示近80%罹患CA并繼發(fā)SAH 的患者有長期吸煙史[14]。吸煙引起白細(xì)胞激活、黃嘌呤氧化酶增多、eNOS解耦合和線粒體電子傳遞鏈?zhǔn)茏?，?dǎo)致自由基的增多及NADPH氧化酶活化，促進(jìn)O2·-和H2O2的產(chǎn)生。此外，抗氧化劑可逆轉(zhuǎn)吸煙相關(guān)的血管壁促炎性反應(yīng)和促粥樣硬化的狀態(tài)[15]，可見吸煙引起的氧化應(yīng)激是CA發(fā)病的重要機(jī)制。乙醇是CA破裂的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，乙醇介導(dǎo)產(chǎn)生大量自由基，引起神經(jīng)炎性反應(yīng)和神經(jīng)退變[17- 18]。酗酒對(duì)腦內(nèi)皮細(xì)胞的功能和結(jié)構(gòu)均產(chǎn)生重要影響，并通過ROS的形成增加血-腦屏障的通透性[18]。至于乙醇介導(dǎo)的氧化應(yīng)激是否可直接引起腦動(dòng)脈管壁的病變尚需進(jìn)一步研究。

2.5 高血壓

高血壓也是CA、SAH的重要危險(xiǎn)因素[16]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約25%的SAH與高血壓有關(guān)[16]。NADPH氧化酶催化產(chǎn)生的O2·-、H2O2、ONO2·-和非耦合eNOS在高血壓發(fā)病中至關(guān)重要。ROS改變VSMC的收縮能力、調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，致使腦動(dòng)脈血管張力增高。氧自由基可在腦循環(huán)中與NO起反應(yīng)，導(dǎo)致VSMC和內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)處于收縮狀態(tài)。另外，通過激活血管緊張素II或減少NOS及抗氧化酶，ROS可提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的交感活性[19]。然而，自由基、高血壓與CA形成或破裂的直接關(guān)聯(lián)尚待進(jìn)一步探討。

3 氧化應(yīng)激促進(jìn)CA發(fā)生發(fā)展的證據(jù)

同前所述，高血壓、腹主動(dòng)脈瘤和動(dòng)脈粥樣硬化等多種血管疾病均與氧化應(yīng)激有關(guān)。不少學(xué)者應(yīng)用CA動(dòng)物模型或人類CA標(biāo)本探究了氧化應(yīng)激在CA形成和發(fā)展中的作用。

3.1 硝基化合物加劇氧化應(yīng)激強(qiáng)度

同正常動(dòng)脈相比，動(dòng)脈瘤起始處iNOS、eNOS、硝基酪氨酸的水平明顯較高。這些硝基化合物的增多意味著炎性反應(yīng)重、氧化應(yīng)激強(qiáng)度大。它們雖并非持續(xù)呈活性狀態(tài)，但在血管損傷后催化產(chǎn)生的NO是正常量的100～1 000倍，過量NO則舒張血管、抗血小板聚集、抗平滑肌生長、誘導(dǎo)低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)過氧化，導(dǎo)致動(dòng)脈管壁薄弱、抗損傷能力差，最終形成動(dòng)脈瘤。另外，iNOS可使VSMC凋亡更明顯，不利于彈力纖維的產(chǎn)生，進(jìn)而引起血管壁結(jié)構(gòu)強(qiáng)度下降以致動(dòng)脈瘤形成[20]。還有研究顯示野生型及iNOS敲除的小鼠CA發(fā)病率無明顯差異，但后者CA體積明顯小于前者?？梢奿NOS雖不是CA形成的必要條件，但在CA發(fā)展中起到了重要作用。巴曲酶防治動(dòng)脈瘤的原理即是通過去纖維化作用，降低血液黏度、改善血流對(duì)管壁的剪切應(yīng)力，使iNOS表達(dá)下降。

3.2 氧化性加合物促進(jìn)VSMC表型轉(zhuǎn)換

除NOS外，CA管壁中ROS、血紅素氧化酶- 1、NADPH氧化酶p47phox亞基、8-OH-2-脫氧鳥苷、次氯酸等的含量也顯著高于正常動(dòng)脈管壁，這些氧化性加合物的過表達(dá)是CA發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵；而CA中SOD-1等抗氧化物的水平則較對(duì)照組明顯減少。有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用自由基清除劑依達(dá)拉奉(Edaravone)可明顯降低NF-κB、MCP- 1及ROS的水平，減輕巨噬細(xì)胞浸潤和CA內(nèi)彈力板損傷，最終縮小CA體積[21]。敲除小鼠的P47phox也可明顯縮小CA體積，減輕巨噬細(xì)胞和ROS的浸潤程度[21]。因此，過量的自由基或許在激活炎性因子、促發(fā)CA過程中起重要作用。有學(xué)者認(rèn)為，其作用機(jī)制在于誘導(dǎo)了VSMC的表型轉(zhuǎn)換：首先降低VSMC收縮基因的表達(dá)，包括SM-MHC和SM-α肌動(dòng)蛋白；其次上調(diào)促炎基因(iNOS、MCP- 1、MMPs及VCAM)和NADPH氧化酶的表達(dá)；VSMC進(jìn)而由可收縮型向炎性反應(yīng)/基質(zhì)重塑型轉(zhuǎn)變，內(nèi)彈力板遭到破壞，這是CA形成中的關(guān)鍵事件[22]。像巨噬細(xì)胞一樣，VSMC本身又能表達(dá)氧化性物質(zhì)和NOS等硝基化合物，尤其是在表性轉(zhuǎn)換后，這樣形成惡性循環(huán)和瀑布效應(yīng)，加速CA的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程[21]。有研究發(fā)現(xiàn)雌激素可介導(dǎo)動(dòng)脈瘤中NADPH氧化酶的表達(dá)，這可能是女性動(dòng)脈瘤發(fā)病率較高的原因[23]。

3.3 人體CA發(fā)病機(jī)制的研究

迄今為止，直接研究氧化應(yīng)激在人體CA發(fā)病中作用的文獻(xiàn)尚很少。有回顧性分析發(fā)現(xiàn)，相比于正常動(dòng)脈血管，人體動(dòng)脈瘤VSMC中iNOS和硝基酪氨酸含量升高。很多微陣列研究顯示破裂CA和未破裂CA中ROS基因的表達(dá)存在顯著差異[24- 25]。破裂CA中，NADPH氧化酶基因、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor, HIF)及其他ROS均有不同程度改變[25]。CA破裂后氧化應(yīng)激平衡迅疾被打破,同未破裂CA相比，CA破裂并發(fā)SAH后大腦直回、顳葉島蓋中總SOD、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase, GP)及SOD/GP比值明顯改變，患者腦脊液和血漿中F2-異前列素(一種脂質(zhì)過氧化的特異性標(biāo)記物)、NO代謝產(chǎn)物、ONOO·-的平均水平及峰值均較對(duì)照組明顯升高。還有研究顯示吸煙史及抗氧化豆制品攝入過少是CA破裂并發(fā)SAH最重要的危險(xiǎn)因素；而常飲綠茶的患者CA破裂風(fēng)險(xiǎn)較低，綠茶的抗氧化作用可能有助于穩(wěn)定上述平衡狀態(tài)。

雖然目前已有不少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體CA研究初步探究了氧化應(yīng)激理論，但旨在直接分析氧化應(yīng)激及其抗氧化治療作用的人體隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)至今尚未開展。氧化應(yīng)激如何影響CA的破裂亦需進(jìn)一步分析，這將有助于開發(fā)CA患者的抗氧化治療方法，尤其是對(duì)于不適于手術(shù)的患者。

4 結(jié)論

根據(jù)目前已有的研究，氧化應(yīng)激在CA發(fā)生、發(fā)展及破裂中的作用已被證實(shí)，其機(jī)制為介導(dǎo)動(dòng)脈管壁退變、促進(jìn)炎性反應(yīng)微環(huán)境形成，改變血流動(dòng)力學(xué)，上調(diào)VSMC表型轉(zhuǎn)化及凋亡、誘導(dǎo)基質(zhì)重塑。因此，抗氧化劑的應(yīng)用有望成為預(yù)防CA形成、破裂的有效治療方法。

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新聞點(diǎn)擊

治療男性禿頂藥物可能損傷生殖能力

據(jù)美國國家科學(xué)院院報(bào)(PNAS)網(wǎng)站(2013-09-12)報(bào)道，藥物Finasteride過去被核準(zhǔn)用以治療良性前列腺腫大(BPH)，但15年前適應(yīng)證增加治療男性禿頂用途，近年來已越來越多有禿頂困擾的男性會(huì)低劑量服用此藥。日前一份加拿大研究發(fā)現(xiàn)，有生育問題的男性停止使用Finasteride后，精子數(shù)量出現(xiàn)明顯上升，顯示使用該藥物會(huì)傷害男性生育能力。

這項(xiàng)研究分析一間治療男性不孕的診所在2008～2012年的患者數(shù)據(jù)，在排除有阻塞性無精癥、原發(fā)性睪丸疾病、精子分化中止及先天性副睪丸阻塞問題的男性后，剩下24位為有使用Finasteride治療禿頂?shù)哪行?。他們的平均年齡37歲，其中20位有原發(fā)性不孕問題。這24位男性都使用低劑量Finasteride治療禿頂，劑量范圍為1.0～1.25 mg，治療時(shí)間平均長達(dá)57.4個(gè)月。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其中的14位男性在服用Finasteride平均6.5個(gè)月后停藥，他們的精子數(shù)量增加了4～12倍，但是精子的活動(dòng)度與精蟲形態(tài)并沒有顯著改變。這項(xiàng)研究顯示，即便是低劑量服用Finasteride還是會(huì)對(duì)某些男性的生殖力有負(fù)面影響，而一旦停藥，男性的精子數(shù)量就明顯提高，尤其是在精子嚴(yán)重減少的男性身上可以看到最明顯的改變。不過這項(xiàng)研究由于無法知道Finasteride對(duì)精子數(shù)量影響的機(jī)制，所以無法準(zhǔn)確指出得到改善的確切時(shí)間點(diǎn)。

該研究刊登于近期《生殖與不孕》期刊(Fertility and Sterility)。

Research progress of oxidative stress inducing cerebral aneurysm

KONG Xiang-yi, GUAN Jian, LI Jun, YANG Yi, LI Yong-ning, MA Wen-bin, WANG Ren-zhi*

(Dept. of Neurosurgery, PUMC Hospital, CAMS & PUMC, Beijing 100730, China)

Oxidative stress and inflammation reaction are known to contribute to the formation and progression of cerebrovascular disease (CA). The pathophysiological mechanism are: 1) direct endothelial injury; 2) vascular smooth muscle cell (VSMC) phenotypic switching to an inflammatory phenotype and ultimately apoptosis; 3) recruitment and invasion of inflammatory cells through upregulation of chemotactic cytokines and adhesion molecules; 4) matrix metalloproteinases (MMP) can be activated and then lead to vessel wall remodeling and breakdown; 5)lipid peroxidation lead to atherosclerosis and hypertension. Preliminary researches suggest that therapies targeted at oxidative stress may provide a future beneficial treatment for cerebral aneurysms, but the detailed mechanisms need further exploring.

cerebral aneurysm; inflammation reaction; oxidative stress; NADPH oxidase; reactive oxygen species

2014- 09- 09

2014- 12- 29

1001-6325(2015)04-0558-05

R651.1+2

A

*通信作者(corresponding author)：18611964099@126.com