李 熠，馮 健，范忠才

(瀘州醫(yī)學(xué)院 附屬醫(yī)院 心血管疾病研究室 心血管內(nèi)科， 四川 瀘州 646000)

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短篇綜述

TGR5是新型的代謝調(diào)節(jié)因子

李 熠，馮 健，范忠才*

(瀘州醫(yī)學(xué)院 附屬醫(yī)院 心血管疾病研究室 心血管內(nèi)科， 四川 瀘州 646000)

G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1(TGR5)是一種特殊的膽汁酸膜受體，在膽汁酸信號網(wǎng)中起著重要作用。它的激活可以控制血糖，調(diào)節(jié)血脂平衡，提高能量消耗，并發(fā)揮抗炎作用等，進(jìn)而有望成為治療一系列代謝性疾病的藥物靶點(diǎn)。

TGR5；糖代謝；脂代謝；能量代謝；動脈粥樣硬化

代謝綜合征是一種由多種心血管危險(xiǎn)因素參與為特征的臨床綜合征，包括胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝異常、高血壓和肥胖等，其中胰島素抵抗被認(rèn)為是其最重要的病因之一。目前其發(fā)病機(jī)制不明,因而對代謝綜合征的治療還缺乏有效的手段。最近的研究發(fā)現(xiàn), G-蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體(G protein-coupled receptor for bile acids, TGR5)可通過對細(xì)胞內(nèi)的信號調(diào)控參與多種代謝通路的調(diào)節(jié)，為多種代謝性疾病的治療提供了新的思路和方向。

1 TGR5的結(jié)構(gòu)及其活性調(diào)節(jié)

TGR5又被稱為M-BAR、AXOR109、BG37或GPR131，是G蛋白偶聯(lián)受體中視紫紅質(zhì)樣(A類)超家族中成員之一[1]。于2003年在人類脾cDNA文庫搜索G蛋白偶聯(lián)受體(G protein coupled receptor, GPCR)時(shí)發(fā)現(xiàn)的。TGR5是由一個(gè)單一的外顯子基因編碼，位于小鼠染色體1C3及人染色體2q35。研究表明多種膽汁酸可以激活TGR5，石膽酸(lithocholic acid, LCA)是其最強(qiáng)的配體，其次為脫氧膽酸(deoxycholic acid, DCA)、鵝脫氧膽酸(chenodeoxycholic acid, CDCA)和膽酸(cholic acid, CA)[2]。另外，膽汁酸(bile acid, BA)半合成衍生物如INT- 777和INT- 767也能激活TGR5。TGR5在多種組織中表達(dá)，如棕色脂肪組織、肝臟、 肌肉和中

樞神經(jīng)系統(tǒng)等，但最高表達(dá)在膽囊。最近，TGR5又被確定表達(dá)于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，心肌細(xì)胞和胰島β細(xì)胞上[3]。

TGR5是一個(gè)典型的G蛋白偶聯(lián)受體。在其處于失活狀態(tài)時(shí)，與α、β及γ亞基組成的G蛋白復(fù)合物緊緊相結(jié)合。當(dāng)與BA相結(jié)合后，G蛋白復(fù)合物解離成α和βγ蛋白亞基。α蛋白亞基激活腺苷酸環(huán)化酶，將ATP轉(zhuǎn)化成cAMP[2]。由此產(chǎn)生的cAMP的堆累激活蛋白激酶A，導(dǎo)致cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)磷酸化及誘導(dǎo)其下游目的基因轉(zhuǎn)錄[4]。

TGR5能促進(jìn)膽囊的充盈和調(diào)節(jié)腸道的運(yùn)動功能[5]，同時(shí)在調(diào)節(jié)葡萄糖、脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)和能量消耗方面也發(fā)揮著重要的作用。它還參與調(diào)控炎癥反應(yīng)的基因表達(dá)。

2 TGR5與糖代謝

通常情況下，循環(huán)中葡萄糖含量是胰島素分泌的主要驅(qū)動力;胰島細(xì)胞感知周圍血糖、脂肪酸以及各種氨基酸水平，激活胰島素原的合成和胰島素分泌[6]。膽鹽通過TGR5促進(jìn)葡萄糖介導(dǎo)的胰島素釋放。在腸道內(nèi)，膽鹽激活TGR5從而增強(qiáng)胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide, GLP)- 1和胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide, GLP)- 2釋放[7]。在肥胖小鼠身上已經(jīng)被證實(shí)GLP- 1不僅改善胰腺和肝臟功能還能改善葡萄糖耐量。TGR5誘導(dǎo)腸內(nèi)分泌細(xì)胞GLP- 1的產(chǎn)生，是通過增加cAMP的水平和激活細(xì)胞色素C氧化酶(COX)，從而增加細(xì)胞的耗氧量以及升高的ATP/ADP比率，導(dǎo)致ATP敏感鉀通道(K+ATP)通道的關(guān)閉和電壓門控性鈣通道(CAv)開放，從而引起的GLP- 1分泌。對喂食高脂飲食小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，TGR5激動劑組可降低血清葡萄糖水平并改善葡萄糖耐受性；而且增加TGR5轉(zhuǎn)基因小鼠飲食中超過其自身耐受水平的葡萄糖，其體重并沒有相應(yīng)增加。與TGR5轉(zhuǎn)基因小鼠相比，TGR5 缺陷小鼠糖耐量受損，并且這些小鼠用TGR5激動劑INT- 777的治療不能影響GLP- 1分泌。

已經(jīng)證明有TGR5受體存在于胰腺胰島β細(xì)胞，在低糖和高糖的環(huán)境中TGR5的激活都會增加胰島素分泌[3]，其機(jī)制為：在胰島β細(xì)胞，BA誘導(dǎo)TGR5受體是與Gαs亞基偶聯(lián)，刺激腺苷酸環(huán)化酶激活產(chǎn)生的cAMP，又使cAMP依賴的Epac/ PLC-ε通路激活，從而刺激胰島素的分泌。這種機(jī)制與腸內(nèi)分泌細(xì)胞通過TGR5刺激GLP- 1的釋放相似[7- 8]。

3 TGR5與脂代謝

在人體脂肪組織中TGR5能調(diào)控脂肪組織的代謝。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，隨著質(zhì)量減輕，脂肪組織中TGR5的表達(dá)降低，且TGR5的表達(dá)與肥胖和靜息代謝率呈正相關(guān)[9]。TGR5缺陷的雌性小鼠，尤其是當(dāng)飼喂高脂飲食時(shí)，肝臟脂肪含量明顯增加。給予高脂喂養(yǎng)的小鼠TGR5激動劑INT- 777后，小鼠質(zhì)量并未增加，同時(shí)肝臟脂肪變性和血漿游離脂肪酸，乳酸脫氫酶，谷草轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶也降低了[10]。考來維侖可能通過TGR5抑制糖代謝和減少膽固醇，從而可以減輕脂肪肝的形成[11]，故TGR5具有一定的保肝作用[12- 14]。另一項(xiàng)研究中也發(fā)現(xiàn)，敲除TGR5并用高脂喂養(yǎng)，雄性而非雌性小鼠會出現(xiàn)顯著更高水平的肝脂肪變性[15]。TGR5的激活可使血漿三酰甘油和非酯化脂肪酸的水平下降，因此TGR5激動劑可用于治療非酒精性脂肪肝。

4 TGR5與能量代謝

當(dāng)TGR5被膽汁酸激活后，會促進(jìn)小鼠棕色脂肪組織和肌肉中的能量消耗，減輕飲食所致的肥胖。其機(jī)制為TGR5被激活后，能通過調(diào)控2型脫碘酶的活性及其下游棕色脂肪和肌肉的甲狀腺激素的活化，參與能量代謝的調(diào)節(jié)[7]。當(dāng)喂食高脂飲食，雌鼠會出現(xiàn)脂肪堆積及體質(zhì)量增加，相反，在食物中添加激動TGR5的膽酸(CA)可以防止高脂飲食帶來的脂肪組織質(zhì)量和形態(tài)改變。TGR5在減肥中的作用與增加能量消耗有關(guān)，而不是減少熱量的攝入。其機(jī)制為：TGR5的激活增加了小鼠棕色脂肪組織(BAT)和人體骨骼肌細(xì)胞中cAMP水平，從而誘導(dǎo)甲狀腺激素Ⅱ型脫碘酶的表達(dá)[7]。Ⅱ型脫碘酶介導(dǎo)的非活性甲狀腺素(T4)的轉(zhuǎn)化活性3,5,3′-三碘甲狀腺原氨酸(T3)，增強(qiáng)了解耦聯(lián)蛋白(UCP)的表達(dá)，從而使小鼠棕色脂肪組織(BAT)和骨骼的肌肉線粒體氧化磷酸化及能源消耗增加。上述結(jié)果通過分別采用半合成(INT- 777)和天然TGR5激動劑(齊墩果酸)而非核受體FXR激動劑獲得的。因此TGR5激動劑可能促進(jìn)能量消耗。

5 TGR5與動脈粥樣硬化

TGR5除了它調(diào)節(jié)代謝的作用外，其也參與了動脈粥樣硬化。血脂異常、慢性炎性反應(yīng)和巨噬細(xì)胞在加速動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展的過程中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用[16]。動脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制初始步驟之一為巨噬細(xì)胞清除被修飾的低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)，導(dǎo)致泡沫細(xì)胞的形成和在原地細(xì)胞因子的產(chǎn)生及引發(fā)血管壁慢性炎性反應(yīng)趨化因子的產(chǎn)生。在小鼠體內(nèi)TGR5激活后，通過抑制促炎性細(xì)胞因子的生產(chǎn)和巨噬細(xì)胞對氧化低密度脂蛋白的攝取，從而降低動脈粥樣硬化[16]。實(shí)驗(yàn)中用INT- 777對低密度脂蛋白受體缺陷小鼠進(jìn)行治療，由于TGR5的存在，減少了斑塊內(nèi)的巨噬細(xì)胞含量和斑塊炎性反應(yīng)，從而減輕小鼠動脈粥樣硬化病變的大小。這種影響是由于TGR5誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞內(nèi)cAMP信號，抑制核因子NF-κB的輕鏈增強(qiáng)子的激活并抑制促炎性細(xì)胞因子的后續(xù)產(chǎn)生，從而使巨噬細(xì)胞對氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein, ox-LDL)的攝取減少。TGR5激動劑在血管內(nèi)皮細(xì)胞通過Akt激活和增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，誘導(dǎo)的一氧化氮(NO)產(chǎn)生，此功能也能抑制單核細(xì)胞對于炎癥刺激的黏附[17]。

對于小鼠，激活TGR5能改善肥胖癥、胰島素抵抗、肝功能以及減輕動脈粥樣硬化的發(fā)展。然而在小鼠身上TGR5激動劑的療效是令人鼓舞的，但其在人類身上的潛力應(yīng)仔細(xì)評估其治療所帶來的效果和副作用。有實(shí)驗(yàn)證據(jù)提出了這樣一些觀點(diǎn)，TGR5可能與的癌癥的發(fā)展[18]，肝性腦病的發(fā)病機(jī)制，以及肝硬化心肌病的病理生理中起一定作用[19]。這些研究采用了超生理濃度的膽汁酸刺激，因此研究中觀察到TGR5激活后的不利影響，是否也在人類中存在尚需更進(jìn)一步的體內(nèi)研究證實(shí)。

綜上所述，TGR5通過多種信號途徑調(diào)節(jié)機(jī)體代謝，深入研究TGR5及其信號通路，對于探討代謝相關(guān)性疾病的發(fā)病機(jī)制和干預(yù)措施具有重要意義。盡管目前對膽汁酸作用機(jī)制及其信號系統(tǒng)的研究較多，然而很多關(guān)鍵環(huán)節(jié)并不十分清楚，尚需進(jìn)一步的研究加以證實(shí)。

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新聞點(diǎn)擊

懷孕婦女應(yīng)注意環(huán)境化學(xué)物質(zhì)暴露

據(jù)美國國家科學(xué)院學(xué)報(bào)(PNAS)網(wǎng)站2013-06-21報(bào)道，過去多項(xiàng)研究指出，環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)會提高女性乳癌風(fēng)險(xiǎn)、傷害胎兒健康、并影響兩性的生育能力與心臟健康。最近英國皇家婦產(chǎn)科學(xué)院的一項(xiàng)研究指出，應(yīng)該讓孕婦知道她們暴露于化學(xué)物質(zhì)的來源及方式，以降低對胎兒的健康傷害。

先前有關(guān)孕婦暴露于化學(xué)物質(zhì)對胎兒所造成的風(fēng)險(xiǎn)傷害一直未有定論，這項(xiàng)因此探討這個(gè)問題。研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境化學(xué)物質(zhì)與孕婦發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)、未來生育力受損以及新生兒出現(xiàn)先天性缺陷、出生體質(zhì)量過低、免疫系統(tǒng)發(fā)展受損呈現(xiàn)相關(guān)。孕婦接觸到這些化學(xué)物質(zhì)的方式則包括家庭用品、非處方藥(如止痛藥)、個(gè)人清潔保養(yǎng)用品(如防曬乳、沐浴精及乳液)、及殺蟲劑。

某些產(chǎn)品對人體的傷害又常因?yàn)楫a(chǎn)品標(biāo)示不清楚而未知，因此研究建議以安全第一為首要選擇，盡量減少罐裝或塑料包裝的食物、減少使用個(gè)人清潔保養(yǎng)產(chǎn)品、避免接觸殺蟲劑與油漆味、及非必要時(shí)不購買服用非處方藥，并認(rèn)為須將這些信息在不孕及產(chǎn)前門診提供給婦女，讓女性可以在充足信息下決定是否改變其生活狀態(tài)。

英國皇家婦產(chǎn)科學(xué)院科學(xué)咨詢委員會主席Scott Nelson教授則進(jìn)一步提到，因?yàn)樵S多化學(xué)物質(zhì)會干擾體內(nèi)激素系統(tǒng)，這將影響胎兒的正常發(fā)展，而實(shí)際生活中孕婦已暴露于上百種化學(xué)物質(zhì)之中，但我們目前卻還缺少可以評估整體風(fēng)險(xiǎn)的方法。

該研究刊載于 英國皇家婦產(chǎn)科學(xué)院(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists)。

TGR5 is a novel regulative factor in metabolism

LI Yi, FENG Jian, FAN Zhong-cai*

(Institute of Cardiovascular Disease; Dept. of Cardiology, the Affiliated Hospital of Luzhou Medical College, Luzhou 646000, China)

G protein-coupled bile acid receptor 1(TGR5) is a specific membrane receptor of bile acids, playing an important role in the bile acid signaling network. Its activation has been proved to increase the glycemic control, regulate of blood lipid balance, enhance energy expenditure, exert anti-inflammatory actions and so on. It suggests that TGR5 may play an important role in metabolic diseases.

TGR5; glucose metabolism; lipid metabolism; energy metabolism; atherosclerosis

2014-04- 01

2014- 06- 22

國家自然科學(xué)基金(31300946)

1001-6325(2015)01-0108-04

Q493

A

*通信作者(corresponding author)：zhongcai9665@126.com