唐 珍，王含彥，易 芳，郭冬梅，羅 蓉

（1.川北醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教研室，四川 南充 637000；2.成都醫(yī)學(xué)院 體溫與炎癥四川省高校重點實驗室，四川 成都 610083）

自噬又稱細(xì)胞的自體溶解，是細(xì)胞將受損、變性或衰老的蛋白及細(xì)胞器運輸?shù)饺苊阁w進(jìn)行消化降解的過程。自噬具有保守性，不同物種、不同細(xì)胞類型間 （包括腫瘤細(xì)胞）自噬普遍被保留下來。通常細(xì)胞保持很低的基礎(chǔ)水平的自噬活性以維持自穩(wěn)。自噬具有可誘導(dǎo)性及迅速性，自噬的可誘導(dǎo)性表現(xiàn)在2個方面；自噬相關(guān)蛋白的快速合成和自噬體的快速大量形成。泛素－蛋白酶體途徑主要清除短壽命蛋白，自噬則降解長壽命蛋白及細(xì)胞器［1－2］。機體衰老又稱老化，以機體功能下降及生理紊亂為綜合表現(xiàn)。機體衰老與細(xì)胞衰老密切相關(guān)，細(xì)胞衰老是指細(xì)胞生理功能的衰減。衰老在在組織細(xì)胞水平上表現(xiàn)為DNA、蛋白質(zhì)、脂類及細(xì)胞器等的損傷和有害物質(zhì)積累［3］。自噬通過降解受損蛋白及細(xì)胞器等結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)衰老。細(xì)胞衰老參與調(diào)控多種衰老相關(guān)疾病，如腫瘤、纖維化疾病和心血管疾病等。自噬過強，細(xì)胞內(nèi)容物大量被消化則導(dǎo)致細(xì)胞死亡；自噬過弱則不能及時清除細(xì)胞內(nèi)異常蛋白和受損細(xì)胞器，會導(dǎo)致基因損傷及腫瘤發(fā)生，自噬調(diào)控腫瘤生長［4］。衰老和腫瘤是目前國內(nèi)外醫(yī)學(xué)研究的熱點，自噬通過多種途徑調(diào)控著衰老及腫瘤的發(fā)生發(fā)展。本文作者就自噬與衰老的關(guān)系及自噬在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的調(diào)控機制做一綜述，為進(jìn)一步探討通過調(diào)控自噬活性來開發(fā)藥物、治療疾病提供指導(dǎo)。

1 自噬的生理功能、過程及分子信號通路

1.1 自噬的生理功能

自噬按底物進(jìn)入溶酶體的途徑可分為3類：①分子伴侶 介 導(dǎo) 的 自 噬 （chaperon－mediated autophagy，CMA）。CMA只降解蛋白，具有KFERQ序列的蛋白由分子伴侶熱休克蛋白70（HSP70）識別，后被轉(zhuǎn)運到溶酶體腔中，被溶酶體酶消化。②微自噬：直接通過溶酶體膜的突出、隔膜或內(nèi)陷吞噬細(xì)胞質(zhì)。③巨自噬：是通常所指的自噬 。巨自噬受自噬相關(guān)基因調(diào)控，以形成吞噬泡為特征。巨自噬可降解細(xì)胞器、蛋白質(zhì)和rRNA等［5］。自噬的生理功能主要有3個方面：①對細(xì)胞外環(huán)境變化的適應(yīng)。如細(xì)胞應(yīng)對代謝應(yīng)激采取的一種措施，當(dāng)能量供應(yīng)不足時，自噬降解的產(chǎn)物如氨基酸等可進(jìn)入物質(zhì)能量循環(huán)；②處理廢物。自噬可處理細(xì)胞中的代謝廢物，如喪失功能的細(xì)胞器、生物大分子，防止錯誤折疊或損傷蛋白累積，這一過程對延緩衰老和阻止腫瘤發(fā)生有重要意義；③自噬可誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡、先天性免疫、發(fā)育和細(xì)胞分化［6－8］。最近研究［9］表明：自噬還有促細(xì)胞器合成功能，中心粒隨體的纖毛病變蛋白－發(fā) 育 不 良 綜 合 征 1 （oral－facial－digital syndrome 1 ，OFD1）蛋白，如通過自噬降解，則促進(jìn)原發(fā)性纖毛的合成。OFD1蛋白在血清饑餓時會通過自噬快速降解，在自噬相關(guān)基因Atg5和Atg3缺陷的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中，OFD1聚集在中心粒隨體中，則導(dǎo)致原發(fā)性纖毛形成的又少又短。

1.2 自噬過程及信號通路

1.2.1 自噬啟動 經(jīng)典自噬誘導(dǎo)途徑由饑餓刺激信號誘導(dǎo)，該途徑主要通過哺乳動物帕雷霉素靶蛋白 （mammalian target of rapamycin，mTOR）與Atg1激酶復(fù)合物共同實現(xiàn)。自噬的起始由Atg1激酶復(fù)合體誘導(dǎo)，此復(fù)合體受mTOR的負(fù)性調(diào)節(jié)。胰島素樣生長因子 （insulin－1ike growth factor，IGF）信號可激活mTOR從而抑制自噬。若細(xì)胞處于饑餓狀態(tài)，則抑制mTOR，自噬被激活［10－11］。p53為抑癌基因，可通過調(diào)節(jié)mTOR途徑而激活或抑制自噬。在細(xì)胞核中，p53可通過激活mTOR上游一些調(diào)節(jié)因子而激活自噬，而在胞質(zhì)中p53抑制自噬［12－13］。

1.2.2 自噬體的形成 通過核化、延伸和完成形成自噬體。通過核化形成具有隔離膜結(jié)構(gòu)的自噬前體。自噬前體延長，包裹功能障礙細(xì)胞器或異常折疊的蛋白，隔離膜的邊緣逐漸融合，形成內(nèi)含細(xì)胞質(zhì)成分的自噬體。延伸階段需要2種進(jìn)化保守的泛素樣結(jié)合系統(tǒng)：Atg12－Atg5偶聯(lián)物和Atg8－磷脂酰乙醇胺 （phosphatidylethanolamine，PE）復(fù)合體系統(tǒng)。哺乳動物中自噬相關(guān)蛋白LC3與Atg8同源，LC3是哺乳動物自噬體標(biāo)志物。Atg12－Atg5偶聯(lián)物，具剛性，表面區(qū)域由進(jìn)化保守的氨基酸組成，表面結(jié)合Atg3，Atg3是促進(jìn)LC3脂質(zhì)化的一種必需酶。突變表面保守氨基酸，可阻止自噬體形成［14］。磷脂酰肌醇－激酶（phosphatidyli－nositol－3－kinase，PI3K）復(fù)合物調(diào)控自噬前體形成。PI3K復(fù)合物包含蛋白：PI3K的催化亞單位（Vps15）、Atg14、Vps34及Atg6（哺乳動物中同源物為：B細(xì)胞淋巴瘤蛋白質(zhì)2－相互作用蛋白質(zhì)B－cell lymphoma－2－interacting protein－1，Beclin 1）。Beclin－1是自噬的一個關(guān)鍵正調(diào)控因子。在HIV－1感染過程中，HIV－1的Nef蛋白通過與beclin－1蛋白上的一段18個氨基酸殘基序列互作抑制自噬，這一序列與細(xì)胞滲透性肽融合成的短肽可有效誘導(dǎo)細(xì)胞系發(fā)生自噬［15］。組蛋白H4乙?；瘜τ谧允山Y(jié)果的影響研究［16］表明：細(xì)胞核中的一個信號鏈亦充當(dāng)了一種自噬分子開關(guān)，決定了細(xì)胞的生死，H4乙?；档停瑫?dǎo)致自噬相關(guān)基因表達(dá)減少，如果H4乙?；揎棻蛔钄?，自噬細(xì)胞就會死亡。

1.2.3 自噬體的降解再利用 自噬體與溶酶體融合，形成自噬溶酶體，自噬體內(nèi)膜及其中包裹的物質(zhì)被降解，產(chǎn)物回胞質(zhì)后再利用，而殘渣或排出胞外或滯留胞漿。

2 衰老與自噬

隨著年齡的增長，細(xì)胞適應(yīng)外界環(huán)境和自身防御反應(yīng)的能力降低，細(xì)胞內(nèi)自噬作用減弱，損傷的細(xì)胞結(jié)構(gòu)及大量氧自由基等活性氧化合物不能被有效清除，細(xì)胞穩(wěn)態(tài)發(fā)生變化，細(xì)胞老化加速。

2.1 抑制自噬引起的衰老

①抑制自噬可引起與衰老有關(guān)的病理反應(yīng)，如甘油三酯堆積、線粒體功能紊亂、肌肉退化和心臟功能失調(diào)等。②在衰老組織中自噬相關(guān)蛋白 （如Atg蛋白）及Sirtuin1的表達(dá)降低，自噬作用也降低。敲除小鼠Atg蛋白對小鼠是致命的；線蟲Atgl、Atg7、Atg8和Beclin 1基因突變，會引起線蟲壽命縮短。③衰老伴隨炎癥，調(diào)控炎癥的信號通路亦調(diào)節(jié)自噬。衰老的細(xì)胞通過分泌衰老相關(guān)組分 （如IL－6和IL－8）參與組織局部炎癥反應(yīng)。衰老相關(guān)組分大多與IL－17A有關(guān)聯(lián)。而IL－17A能通過活化stat3信號途徑抑制細(xì)胞自噬。阻斷IL－17A能顯著恢復(fù)纖維化組織中受損的自噬活性。多種Toll樣受體 （Toll－1ike receptor，TLR）的配體誘發(fā)炎癥，同時可誘導(dǎo)自噬。而自噬可抑制TLR信號通路及炎癥，自噬缺陷及自噬相關(guān)蛋白變異與炎癥性疾病的發(fā)生關(guān)系密切。研究［17］顯示：自噬相關(guān)蛋白及自噬在哺乳動物抵抗病毒、細(xì)菌感染中發(fā)揮重要作用。在模式生物中發(fā)現(xiàn)一些Atg基因在衰老個體表達(dá)下調(diào)，而通過基因工程手段修復(fù)缺陷基因的表達(dá)則延長壽命。

2.2 提高自噬能延緩衰老

在阿爾茨海默病和帕金森病等疾病的動物模型中，利用藥物增強細(xì)胞自噬可改善病癥，減緩疾病進(jìn)程。抑制線蟲胰島素樣生長因子 （IGF）信號通路可提高自噬，延長線蟲壽命［18］?？刂剖澄飻z入 （熱量限制）可提高自噬，延長壽命，老齡大鼠飲食通過限制可增強其自噬，延長生存時間，這可能與飲食限制降低血漿必需氨基酸濃度、誘導(dǎo)肝細(xì)胞自噬程度增強有關(guān)［19］。研究［20］表明：在鼠早衰癥模型中存在基礎(chǔ)自噬增強現(xiàn)象，導(dǎo)致糖代謝和脂代謝改變。在這類病例中，長期激活自噬途徑會導(dǎo)致神經(jīng)退化或減弱。因此較好的方法是在生命晚期通過修復(fù)自噬缺陷，保持合適的細(xì)胞自噬活性。對冠心病引起的心肌缺血－再灌注損傷的研究［21］發(fā)現(xiàn)：缺氧或缺血時間短，心肌損傷程度低，細(xì)胞自噬活性較低，此種情況下增加自噬可保護(hù)心肌細(xì)胞，其機制可能與自噬促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)異常蛋白和受損細(xì)胞器及時清除抑制細(xì)胞凋亡有關(guān)；缺氧或缺血時間延長，心肌損傷嚴(yán)重，自噬活性強，自噬促進(jìn)自噬性細(xì)胞死亡，此種情況下抑制自噬可增加心肌存活、限制梗塞面積。

3 自噬與腫瘤

自噬是腫瘤細(xì)胞維持生存的一種機制，但自噬抑制腫瘤的早期發(fā)展：①在腫瘤發(fā)生的早期，自噬可抑制腫瘤發(fā)生。通過自噬可清除細(xì)胞內(nèi)異常蛋白和功能受損的細(xì)胞器，抑制應(yīng)激反應(yīng)，降低基因損傷從而抑制腫瘤發(fā)生。在腫瘤發(fā)展過程中，自噬幫助腫瘤細(xì)胞在營養(yǎng)缺乏和低氧狀況下存活。②自噬提高腫瘤細(xì)胞在不利環(huán)境中對應(yīng)激的耐受能力，維持其生存?；熁蚍暖熀?，腫瘤細(xì)胞內(nèi)會產(chǎn)生大量有害成分如異常蛋白和功能受損的細(xì)胞器，此時自噬可及時清除這些物質(zhì)，并提供腫瘤細(xì)胞生存的應(yīng)急原料及能量，在一定程度上，自噬可降低腫瘤治療效果，所以抑制自噬可增強抗癌藥物的有效性。對高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤研究［22］表明：組蛋白去乙?；?0（HDAC10）是神經(jīng)母細(xì)胞瘤抵抗化療的關(guān)鍵，在正常情況下，神經(jīng)母細(xì)胞瘤在化療試劑阿霉素的作用下，會啟動自噬程序，降低腫瘤治療效果。抑制HDAC10活性聯(lián)合阿霉素處理細(xì)胞，則因為抑制細(xì)胞自噬，而使癌細(xì)胞重新恢復(fù)了對抗癌藥物的敏感性。

3.1 自噬抑制腫瘤

3.1.1 自噬抑制基因損傷 自噬功能缺陷則細(xì)胞中聚集損傷線粒體，導(dǎo)致活性氧自由基 （ROS）產(chǎn)生增加，ROS可導(dǎo)致DNA突變，基因損傷?；驌p傷會導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。研究［23］顯示：自噬可以通過對變性蛋白或受損細(xì)胞器進(jìn)行降解以減少ROS產(chǎn)生。在自噬缺陷細(xì)胞中，應(yīng)用抗氧化治療，可減少ROS引起的基因損傷，降低癌變發(fā)生率。因此自噬通過基因保護(hù)而抑制腫瘤發(fā)生。

3.1.2 自噬抑制壞死或引發(fā)自噬性死亡 ①自噬缺陷腫瘤細(xì)胞在應(yīng)激持續(xù)存在時因無法維持自身生存而死亡，死亡引發(fā)炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)又進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤發(fā)展。自噬可提高腫瘤細(xì)胞應(yīng)激的適應(yīng)力，抑制壞死、減少炎癥反應(yīng)，從而抑制腫瘤進(jìn)一步發(fā)展。②自噬可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡，自噬性死亡是抑制腫瘤發(fā)生的又一可能機制。在持續(xù)應(yīng)激狀態(tài)及不斷進(jìn)展的自噬作用下，細(xì)胞會因過度消耗而死亡［24］。如黑色素瘤的抗凋亡能力是黑色素瘤治療的一個主要障礙。在對黑色素瘤的研究［25］發(fā)現(xiàn)：細(xì)胞核內(nèi)孤兒受體TR3通過線粒體外膜蛋白 （Tom40和Tom70通道蛋白）進(jìn)入到線粒體內(nèi)膜，再通過通透性轉(zhuǎn)換孔復(fù)合物引起線粒體膜電位下降，引發(fā)自噬。自噬導(dǎo)致黑色素瘤不可逆的細(xì)胞死亡。通過TR3激活一條線粒體信號通路，誘導(dǎo)自噬性細(xì)胞死亡的新機制，可為黑色素瘤治療提供了一種潛在的新策略。

3.2 自噬促進(jìn)腫瘤

①自噬可協(xié)助腫瘤細(xì)胞應(yīng)對代謝壓力：在持續(xù)應(yīng)激下，腫瘤細(xì)胞通過提高自噬維持代謝平衡，尤其在血供缺乏的腫瘤區(qū)，自噬可協(xié)助腫瘤細(xì)胞應(yīng)對代謝壓力［26］。60%的腎透明細(xì)胞癌中瞬時受體電位離子通道蛋白3（transient receptor potential melastatin 3，TRPM3）會增高，增高的TRPM3可激活自噬，生成癌細(xì)胞所需營養(yǎng)物，從而促進(jìn)腎透明細(xì)胞癌生長，因此通過TRPM3網(wǎng)絡(luò)調(diào)控自噬和腎癌生長，有望成為治療腎癌的新靶點［27］。②自噬協(xié)助腫瘤轉(zhuǎn)移：在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移過程中，自噬協(xié)助腫瘤細(xì)胞逃避凋亡。腫瘤轉(zhuǎn)移過程中，腫瘤上皮細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)分離后，自噬被激活，提示自噬在腫瘤轉(zhuǎn)移中起保護(hù)作用。

3.3 自噬與腫瘤治療

自噬對腫瘤細(xì)胞的影響是雙重的，藥物誘導(dǎo)提高腫瘤細(xì)胞自噬后會產(chǎn)生相反的2種結(jié)果，因此在腫瘤治療中對自噬的應(yīng)用有2種不同的思路：①藥物激活腫瘤細(xì)胞自噬，可保護(hù)腫瘤細(xì)胞，降低周圍環(huán)境對其造成的不利影響，如降低腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性。因此可抑制自噬、提高腫瘤治療效果。用腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（factor－related apoptosis inducing ligand，TRAIL）處理人宮頸癌細(xì)胞，誘導(dǎo)其凋亡，處理后癌細(xì)胞自噬增強，而自噬延緩線粒體外膜的通透化 （mitochondrial outer membrane permeabilization，MOMP），因此癌細(xì)胞能夠逃過凋亡，重新獲得分裂的能力。研究［28］顯示：自噬通過降低p53正向凋 亡 調(diào) 節(jié) 因 子 （P53up－regulate modulator of apoptosis，PUMA）的mRNA水平，使PUMA在細(xì)胞中處于低水平，從而控制MOMP，影響凋亡。②藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬上調(diào)，腫瘤細(xì)胞啟動Ⅱ型程序性死亡。因此可激活自噬，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬性死亡。對于不同類型腫瘤及腫瘤發(fā)展的不同階段，自噬發(fā)揮的作用不同。自噬既可抑制腫瘤，又可促進(jìn)腫瘤，因此以自噬為靶點的腫瘤治療需根據(jù)情況選擇自噬誘導(dǎo)劑或抑制劑。

4 自噬和衰老與腫瘤

4.1 腫瘤與衰老

惡性腫瘤為進(jìn)行性衰老相關(guān)性疾病，細(xì)胞衰老與惡性腫瘤密切相關(guān)。對膽管癌的研究［29］發(fā)現(xiàn)：5－氟尿嘧啶（5－FU）聯(lián)合絲裂霉素 （MMC）可引起膽管癌細(xì)胞自噬變化，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞增殖及衰老，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，自噬改變可能是膽管癌細(xì)胞逃避化療藥物環(huán)境從而逃避凋亡的有效機制。所以自噬、衰老與癌癥的關(guān)系極為復(fù)雜。致癌基因活化后可通過多種途徑誘發(fā)細(xì)胞衰老，細(xì)胞衰老觸發(fā)自噬，自噬又調(diào)節(jié)衰老相關(guān)性疾病惡性腫瘤。自噬是聯(lián)系細(xì)胞衰老與癌癥的一個重要紐帶。

細(xì)胞衰老對于腫瘤惡化具有雙向調(diào)控作用。①細(xì)胞衰老抑制腫瘤惡化：細(xì)胞衰老是抵抗細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化以及腫瘤細(xì)胞惡化的一個關(guān)鍵機制。腫瘤在惡化過程中，大量致癌基因活化，加劇DNA損傷，誘發(fā)衰老，衰老抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)制與侵襲。②細(xì)胞衰老促進(jìn)腫瘤惡化：這可能與衰老相關(guān)性分泌表型所加重的炎癥有關(guān)。衰老調(diào)控腫瘤惡化的作用，關(guān)鍵在于細(xì)胞衰老是否 “適度”。適度的細(xì)胞衰老可能造成癌細(xì)胞衰老、死亡與清除，而過度的持續(xù)的細(xì)胞衰老，可能造成慢性炎癥，從而加速腫瘤惡化。

4.2 自噬和衰老與癌癥

細(xì)胞自噬是一個動態(tài)的多基因參與調(diào)控的過程。自噬活性高低決定了自噬在衰老及疾病發(fā)生發(fā)展中的作用。對于衰老、癌癥與自噬的機制及相關(guān)性研究，有助于為衰老相關(guān)性疾病癌癥的防治提供新的思路。適度有效的自噬能夠清除致病原，維持細(xì)胞活性，保持機體穩(wěn)態(tài)。受損的自噬導(dǎo)致細(xì)胞生存能力降低，不能及時清除的細(xì)胞內(nèi)錯誤折疊蛋白加重細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，加重炎癥進(jìn)程，抑制細(xì)胞衰老，引發(fā)腫瘤。過度活化的自噬，導(dǎo)致自噬相關(guān)的細(xì)胞死亡，誘導(dǎo)大量實質(zhì)細(xì)胞非正常死亡，破壞組織結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致器官功能喪失，促進(jìn)細(xì)胞過度衰老，促進(jìn)腫瘤進(jìn)程。因此充分了解細(xì)胞自噬活性，誘導(dǎo)適度自噬以延緩衰老或治療癌癥具有潛在的臨床意義及藥物開發(fā)意義。

自噬可以在壓力條件下幫助細(xì)胞生存，因此癌細(xì)胞自噬活性低則在化療時更易被殺死。但最新研究［30］表明：癌細(xì)胞死亡率的高低不僅依賴于細(xì)胞的自噬水平，還取決于抗癌藥物的作用機制，用2種可使細(xì)胞進(jìn)行程序性死亡的藥物處理自噬活性不同的癌細(xì)胞，結(jié)果顯示自噬活性不同的細(xì)胞對不同藥物敏感。這與特定癌細(xì)胞本身含有的Fas相關(guān)磷酸酯酶 （FAP－1）蛋白有關(guān)，該蛋白能降低細(xì)胞對藥物的敏感；而自噬可降解FAP－1蛋白，從而使細(xì)胞對藥物更為敏感，自噬的這種作用只對含有FAP－1蛋白的細(xì)胞有效。因此特定抗癌藥物對癌細(xì)胞的作用效果，與細(xì)胞內(nèi)自噬水平及抗癌藥物的作用機制有關(guān)，而體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的自噬活性差異很大，情況亦更為復(fù)雜。

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