★　華瓊博　郭勇　(.浙江中醫(yī)藥大學(xué)　杭州 30053；.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院　杭州 30006)

疏肝解郁法治療乳腺癌進展

★華瓊博1郭勇2(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)杭州 310053；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院杭州 310006)

摘要：乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，在我國，乳腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)快速上升的趨勢，已然成為女性惡性腫瘤發(fā)病率之首。中醫(yī)藥是治療乳腺癌的重要方法之一，中醫(yī)認(rèn)為乳巖的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后與肝氣郁結(jié)密切相關(guān)，中藥治以疏肝解郁，療效顯著。大量古代醫(yī)家和現(xiàn)代研究證實疏肝解郁對于乳腺癌的療效。本文就疏肝解郁法治療乳腺癌作初步探討。

關(guān)鍵詞：乳腺癌；疏肝解郁法；臨床應(yīng)用

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率在我國呈快速上升趨勢。目前乳腺癌的治療以綜合治療為主，包括手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療、免疫治療和中醫(yī)藥治療等。乳腺癌在中醫(yī)學(xué)中屬“乳巖”“乳石癰”等范疇，我國古代醫(yī)家對于乳腺癌已有較為詳細的記載，如隋朝巢元方所著《諸病源候論·乳石癰候》首次正式將乳腺癌命名為乳石癰，即“乳石癰之狀，微強不甚大，不赤，微痛熱，熱自歇，是足陽明之脈，有下于乳者，其經(jīng)虛，為風(fēng)寒氣客之，則血澀結(jié)成癰腫。而寒多熱少者，則無大熱，但結(jié)核如石，謂之乳石癰”。又如南宋陳自明所著《婦人大全良方》首次提出乳巖，即“若初起，內(nèi)結(jié)小核，或如鱉、棋子，不赤不痛。積之歲月漸大，山巖崩破如熟石榴，或內(nèi)潰深洞，此屬肝脾郁怒，氣血虧損，名曰乳巖?！比橄侔┑闹委焸涫茚t(yī)學(xué)界關(guān)注，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于乳腺癌的治療策略日新月異，但是療效卻不盡如人意。中醫(yī)治療乳腺癌以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為基礎(chǔ)，辨證分析為基本方法，根據(jù)患者的不同情況辨證施治，對于改善癥狀、提高生活質(zhì)量、對抗腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等方面有較好的療效，越來越受到廣大醫(yī)患的關(guān)注。本文就疏肝解郁法治療乳腺癌作初步探討。

1肝郁與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于乳腺癌的確切病因至今尚無定論，乳腺癌的發(fā)生涉及多種因素。鄭艷敏等[1]的metal分析顯示月經(jīng)周期不規(guī)律、精神心理因素、良性乳腺疾病史、家族腫瘤史、流產(chǎn)史、被動吸煙和行經(jīng)年數(shù)≥35年是中國女性乳腺癌的危險因素。

古代醫(yī)家對乳腺癌的病因病機早有論述，認(rèn)為情志不暢導(dǎo)致的肝郁氣滯是乳巖發(fā)生的一個重要因素。明代虞傳所著《醫(yī)學(xué)正傳》中提到“此疾多生于憂郁積忿中年婦人”，元末明初朱震亨所著《丹溪心法》中記載：“若不得于夫，不得于舅姑，憂怒郁悶，昕夕累積，脾氣消阻，肝氣橫逆，遂成隱核，如大棋子，不痛不癢。數(shù)十年后，方為瘡陷，名曰奶巖，以其瘡形嵌凹似巖穴也”，由此我們可以得出肝郁氣滯實為乳腺癌發(fā)病的重要因素。明代陳實功所著《外科正宗》認(rèn)為乳腺癌的病機是“又憂郁傷肝，思慮傷脾，積想在心，所愿不得志者，致經(jīng)絡(luò)痞澀，聚結(jié)成核”。肝為風(fēng)木之臟，喜條達，惡抑郁，主疏泄，調(diào)暢氣機。七情內(nèi)傷，郁怒傷肝，則肝失疏泄，氣機郁滯。氣能行血，氣機郁滯會導(dǎo)致血運不暢進而瘀血形成。氣能布津，氣機郁滯還會導(dǎo)致水濕停聚而為痰，形成氣滯、瘀血、痰濁相互搏結(jié)于乳絡(luò)，日久蘊毒而成乳巖。王明武[2]認(rèn)為，肝失疏泄是乳巖刀圭后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要病機。肝失疏泄可以影響全身氣機的運行，如肝失疏泄可致肺氣抑郁，氣機不暢，血行瘀滯，津液不布，聚津為痰，痰瘀交阻，日久形成積塊。

2疏肝解郁法是治療乳腺癌基本法則

乳腺癌患者容易合并抑郁癥，F(xiàn)ann JR等[3]回顧總結(jié)了過去20年調(diào)查患乳腺癌的女性臨床抑郁患病率的研究，這些研究顯示乳腺癌患者術(shù)后抑郁癥的發(fā)生率大約在10%～25%之間。抑郁癥患者大多缺乏戰(zhàn)勝疾病的信念或?qū)膊〉念A(yù)后報以悲觀的態(tài)度，從而不愿意配合醫(yī)者實施積極的治療。有研究顯示，抑郁可使惡性腫瘤患者的死亡風(fēng)險增加[4]。中醫(yī)認(rèn)為：“女子以肝為先天”，肝對女性的生理病理和心理都有直接的影響，肝失疏泄可導(dǎo)致乳巖的發(fā)生、病情的復(fù)發(fā)和惡化。故乳腺癌及抑郁癥的病機都與肝失疏泄相關(guān)，治宜疏肝解郁。

2.1提高臨床療效胡波等[5]認(rèn)為情志不調(diào)所致肝失疏泄是乳腺癌的主要病機，臨床上可運用疏肝理氣解郁法來治療乳腺癌，方用柴胡疏肝散。并通過對57例乳腺癌患者的研究證實柴胡疏肝散聯(lián)合化療治療乳腺癌能提高軟組織轉(zhuǎn)移乳腺癌與肺轉(zhuǎn)移乳腺癌的臨床療效，并減輕化療所致的骨髓抑制等毒副作用。黃軍平等[6]認(rèn)為化療加用逍遙散能提高乳腺癌患者的生存率、總緩解率及生存質(zhì)量等。他們將患者分為對照組和治療組，治療組在手術(shù)及化療的基礎(chǔ)上加用逍遙散(與化療同步)，結(jié)果表明本方能增加腫瘤的緩解率及改善臨床癥狀，降低化療副反應(yīng)，從而使化療可按時、按計量、按階段進行，達到預(yù)期治療效果，提高生存質(zhì)量，延長生存期。

2.2治療引起相關(guān)并發(fā)癥的治療乳腺癌術(shù)后并發(fā)抑郁癥較為常見，可嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量及生存率。崔驥等[7]采取疏肝解郁之乳巖方(柴胡6g、郁金10g、象貝母10g、夏枯草10g、枳殼10g、當(dāng)歸10g、白術(shù)10g、白芍10g)對乳腺癌術(shù)后患者進行治療，結(jié)果顯示治療組對于抑郁癥狀的改善較對照組明顯，且無明顯毒副反應(yīng)。內(nèi)分泌治療是激素受體陽性乳腺癌患者的常用治療方法，具有副反應(yīng)小，耐受性好等優(yōu)勢。但是內(nèi)分泌治療可引起一系列激素水平異常導(dǎo)致的副反應(yīng)，影響患者的生存質(zhì)量。卞衛(wèi)和等[8]根據(jù)調(diào)理陰陽，疏肝解郁為基本治法，創(chuàng)制疏肝調(diào)陰陽方治療乳腺癌術(shù)后他莫昔芬引起的不適癥狀群，研究顯示疏肝調(diào)陰陽方能顯著改善他莫昔芬引起的不適癥狀群，提高患者的生活質(zhì)量，降低血脂水平，有效緩解他莫昔芬的毒副作用。

2.3抑制腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是死亡的重要原因之一，大約有15%～35%的乳腺癌術(shù)后患者有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的情況發(fā)生。中醫(yī)根據(jù)“治未病”的理念對患者的整體進行干預(yù)，改善機體的內(nèi)環(huán)境，降低乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，達到降低死亡率的目的。金培勇等[9]將50例乳腺癌術(shù)前患者隨機分成2組，治療組在單純化療的基礎(chǔ)上加用疏肝健脾方。術(shù)后比較兩組患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，發(fā)現(xiàn)化療聯(lián)合疏肝健脾方組較化療組抑制淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移效果明顯。

3疏肝解郁法的現(xiàn)代研究

筆者通過對近年來的文獻閱讀后發(fā)現(xiàn)，疏肝解郁法治療乳腺癌的作用機制主要體現(xiàn)在以下幾方面：機體免疫功能的調(diào)節(jié)、調(diào)控基因及蛋白表達、誘導(dǎo)細胞凋亡及抑制端粒酶活性。

3.1調(diào)節(jié)機體免疫功能

劉瑞等[10]認(rèn)為疏肝解郁法在腫瘤免疫編輯重塑過程中起著重要作用，主要通過3個方面來達到重塑腫瘤免疫編輯過程的作用。

3.1.1調(diào)節(jié)T淋巴細胞及其相關(guān)細胞因子疏肝解郁方藥可以通過調(diào)節(jié)T淋巴細胞及其相關(guān)細胞因子來調(diào)節(jié)免疫功能，從而達到治療乳腺癌的目的。大量實驗研究證實[11-13]，柴胡疏肝散加減口服治療可以調(diào)節(jié)機體內(nèi)IFN-γ、IL-4、IL-2和PKC mRNA的表達，從而使得Th1/Th2恢復(fù)平衡狀態(tài)，還能夠使T淋巴細胞的轉(zhuǎn)化增值能力明顯改善。

3.1.2激活單核巨噬細胞及NK細胞活性單核巨噬細胞及NK細胞在不經(jīng)活化的情況下即有抗腫瘤的作用，但是在激活狀態(tài)下，二者的殺瘤譜和殺傷率將大幅度提高。彭桂英等[14]研究發(fā)現(xiàn)肝郁脾虛因素可以降低巨噬細胞吞噬能力、殺瘤能力、產(chǎn)生NO的能力，且瘤重明顯增大；經(jīng)疏肝健脾方治療后，不僅能改善巨噬細胞的功能，還能減輕瘤重，減緩腫瘤細胞的生長。劉蘭英[15]通過對符合肝郁氣滯型郁證的抑郁癥患者，用文拉法辛合并/或不合并柴胡疏肝散治療，觀察兩組治療前后外周血T淋巴細胞亞群及NK細胞濃度的變化。發(fā)現(xiàn)研究組治療4周后CD3+、CD4+水平明顯下降，NK水平明顯增高，提示柴胡疏肝散可以改善患者免疫功能。

3.1.3對髓系衍生的抑制性細胞(MDSC)的調(diào)節(jié)作用呂雨桐等[16]研究發(fā)現(xiàn)髓系衍生的抑制性細胞可能導(dǎo)致乳腺癌患者病情進展。他們的研究表明，荷瘤小鼠在接種乳腺癌細胞后體內(nèi)髓系衍生的抑制性細胞被激活，隨后大量增殖，而抑郁所致的肝氣郁結(jié)能夠進一步加速這一過程，最終導(dǎo)致腫瘤進展。而通過使用疏肝解郁的方法可以有效控制肝氣郁結(jié)型乳腺癌患者的MDSC擴增，治療乳腺癌。

3.2調(diào)控基因及蛋白表達淋巴轉(zhuǎn)移是乳腺癌轉(zhuǎn)移的主要轉(zhuǎn)移途徑，而在腫瘤淋巴管生成過程中，Ang-2發(fā)揮了重要作用。金培勇等[17]將50例乳腺癌病人隨機分成2組，實驗組在化療同時口服疏肝健脾方制劑，實驗前后分別檢測微淋巴管密度和Ang-2、nm23的表達。實驗結(jié)果提示疏肝健脾方能抑制Ang-2蛋白的表達、促進nm-23蛋白的表達，從而影響乳腺組織的淋巴管形成，抑制乳腺癌的淋巴轉(zhuǎn)移。孫喜波等[18]通過實驗得出具有疏肝理氣功效的乳康飲可通過干預(yù)Ang-2蛋白和基因的表達，干擾Ang-2/Tie2信號通路，抑制腫瘤組織的淋巴管生成，從而達到抑制乳腺癌淋巴轉(zhuǎn)移的作用。

3.3誘導(dǎo)細胞凋亡及抑制端粒酶活性乳腺癌的生成是腫瘤細胞增殖和凋亡失衡的結(jié)果。因此，抑制乳腺癌細胞過度增殖及誘導(dǎo)其凋亡是防治乳腺的關(guān)鍵。李湘奇[18]以疏肝健脾為基本治法，自擬乳康飲對人乳腺癌MDA-MB-435S細胞進行處理。使用流式細胞儀檢測MDA-MB-435S細胞凋亡和細胞周期，結(jié)果提示乳康飲不僅對人乳腺癌細胞MDA-MB-435S有明顯的增殖抑制效應(yīng)，而且能夠誘導(dǎo)人乳腺癌細胞MDA-MB-435S的凋亡，隨著乳康飲濃度的增加，凋亡率逐漸增大。

有學(xué)者證實，端粒酶與乳腺癌的發(fā)病密切相關(guān)，乳腺癌組織中的端粒酶活性明顯增強，表達率高達80%～92%，從而推測端粒酶的激活可能在乳腺癌的發(fā)生中起作用。馬朝群[19]認(rèn)為補腎疏肝法可降低乳腺組織內(nèi)端粒酶的表達水平，不僅對于治療乳腺增生病有效，還對乳腺組織存在保護作用。

4結(jié)語

中醫(yī)理論強調(diào)人體是一個內(nèi)外聯(lián)系、自我調(diào)節(jié)和自我適應(yīng)的有機體，治病應(yīng)從整體出發(fā)，通過調(diào)整機體陰陽、氣血、臟腑功能的平衡來治療疾病。乳腺癌是全身性疾病的局部表現(xiàn)，中藥治療乳腺癌也應(yīng)該通過作用于人的整體來達到抗癌的效果。疏肝解郁法不僅能起到抗腫瘤的作用，還能夠增加人體對化療的敏感性，減輕化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)，增強機體免疫力，提高生存質(zhì)量，降低乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。目前疏肝解郁法治療乳腺癌的臨床應(yīng)用報道較多，但是現(xiàn)代研究不多，并且大多疏肝解郁方劑及藥物的藥代動力學(xué)機制不明確，而且目前報道的研究中存在諸多不足，如：樣本量較小，隨機對照較少，辨證及療效評價不統(tǒng)一等，影響其療效的可信度。今后應(yīng)以中醫(yī)理論指導(dǎo)為前提，加強現(xiàn)代研究，擴大研究樣本量，為疏肝解郁法治療乳腺癌提供可靠依據(jù)，發(fā)揮中醫(yī)學(xué)在抗腫瘤治療中的優(yōu)勢。

參考文獻

[1]鄭艷敏,沈月平,劉銀梅，等.中國女性乳腺癌危險因素metal分析[J].中國公共衛(wèi)生,2012,28(12)：1 645-1 648.

[2]王明武.疏肝化痰法防治乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的探討[J].遼寧中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2006,8(1):19-20.

[3]Fann Jesse R,Thomas-Rich Anne M,Katon Waynel J,et al.Major depression after breast cancer:a review of epidemiology and treatment[J].General Hospital Psychiatry,2008,30(2):112-126.

[4]Onitilo AA,Nietert PJ,Egede LE.Effect of depression on all-cause mortality in adults with cancer and differential effect by cancer site[J].General Hospital Psychiatry,2006 Sep-Oct;28(5):396-402.

[5]胡波,張湘輝,譚勝平.柴胡疏肝散聯(lián)合化療治療乳腺癌57例的臨床效果分析[J].腫瘤藥學(xué),2013,3(3):223-226.

[6]黃軍平,何佳聲.化療加逍遙散對改良根治術(shù)I式后乳腺癌的療效[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2009,25(9):1 515-1 517.

[7]崔驥,吳麗英.乳巖方治療乳腺癌術(shù)后抑郁[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2012,18(6):263-264.

[8]卞衛(wèi)和，李琳,張曉清，等.疏肝調(diào)陰陽方改善乳腺癌術(shù)后他莫昔芬不適癥狀群與提高生活質(zhì)量的臨床研究[J]南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2013,29(6):529-531.

[9]金培勇,李湘奇,黨相國.疏肝健脾方聯(lián)合方案CTF化療對乳腺癌淋巴轉(zhuǎn)移的影響[J].中華臨床醫(yī)師雜志,2011,5(22):6 745-6 747.

[10]劉瑞,李杰,張玉人.疏肝理氣法防治腫瘤轉(zhuǎn)移的作用及分子機制探討[J].中醫(yī)雜志,2012,53(10):886-889.

[11]楊東花,李家邦,鄭愛華，等.肝氣郁結(jié)模型大鼠T細胞免疫功能的改變及柴胡舒肝散的治療作用[J].西川中醫(yī),2006，24(4):14-16.

[12]鄭愛華,蔡光先,胡學(xué)軍.柴胡疏肝散、四君子湯對肝郁、脾虛病人Th細胞分化信號蛋白PKC表達的影響[J].貴陽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2003,25(4):14-17.

疏肝健脾方對肝郁脾虛證模型大鼠IL-2、IL-6及T淋巴細胞增值率的影響[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2009，32(6):398-401.

[14]彭桂英,王慶國.疏肝健脾方藥對肝郁脾虛證荷瘤小鼠腹腔巨噬細胞功能的影響[J].中國中醫(yī)藥信息雜志,2003,10(2):29-31.

[15]劉蘭英,陳煒,馮斌，等.柴胡疏肝散合并文拉法辛對抑郁癥患者血清T淋巴細胞亞群及NK細胞的影響[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2012,29(5):393-397.

[16]呂雨桐,李杰.從肝郁角度探討乳腺癌發(fā)病機理及中醫(yī)藥干預(yù)的分子機制[J].遼寧中醫(yī)雜志,2013，40(9):1 815-1 817.

[17]金培勇,李湘奇.疏肝健脾方對乳腺癌組織淋巴管生成及Ang-2、nm23表達的影響[J].泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2012,33(6):420-423.

[18]孫喜波,李湘奇.乳康飲干預(yù)裸鼠乳腺癌組織Ang-2表達抑制淋巴轉(zhuǎn)移的作用[J].醫(yī)學(xué)研究雜志,2013,42(9):70-74.

[19]李湘奇.乳康飲抑制乳腺癌MDA-MB-435S細胞增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用研究[J].中華臨床醫(yī)師雜志,2011,5(7):2 081-

2 084.

[20]馬朝群.補腎疏肝法對乳腺增生模型大鼠乳腺組織中P53、端粒酶、Oct4表達的影響[J].江蘇中醫(yī)藥,2010，42(11):74-76.

Progress of Breast Cancer Treatment by Relieving Depression of the Liver-qi

HUA Qiong-bo1，GUO Yong2

1.ZhejiangChineseMedicalUniversity,Hangzhou310053,China;

2.TheFirstAffiliatedHospitalofZhejiangChineseMedicalUniversity,Hangzhou310006,China.

Abstract:Breast cancer is one of the most common malignant tumor in women.In our country,the incidence of breast cancer shows a rapidly upward trend which has become the female's highest morbidity of malignant tumors.Traditional Chinese medicine(TCM) is one of the important therapeutic method for treating breast cancer.TCM believes that stagnation of liver-qi is closely related to the formation,progression and prognosis of Ru Yan,and it thinks highly of relieving depression of the liver-qi.A large number of ancient physicians and modern researches have confirmed the effects of it.In this paper,treating breast cancer by relieving depression of the liver-qi will be preliminarily explored.

Key words:Breast Cancer;Relieving Depression of the Liver-qi;Clinical Application

收稿日期：(2014-10-20)編輯：秦小瓏

中圖分類號：R737.9

文獻標(biāo)識碼：A