自身免疫性卵巢早衰的中西醫(yī)治療

趙倩穎1，劉建敏2，王佩娟2*

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京 210028；2.江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，南京 210028)

摘要：眾多研究表明，自身免疫是導(dǎo)致POF(primary ovarian failure)的重要因素。自身免疫性POF的免疫紊亂機(jī)制主要表現(xiàn)為ACA、SCA、AOA等抗體的異常以及淋巴細(xì)胞亞群的失衡。目前臨床除激素替代治療，促排卵治療及贈(zèng)卵胚胎移植等常規(guī)卵巢早衰療法外，還包括糖皮質(zhì)激素的免疫抑制療法,此外調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及干細(xì)胞的治療也有較多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究成果，而臨床療效尚需進(jìn)一步的證實(shí)。中醫(yī)治療該病通過(guò)辨證論治予以活血調(diào)經(jīng)、理血調(diào)肝、補(bǔ)腎健脾、清熱活血、溫補(bǔ)腎陽(yáng)等療法，在早期防治和改善癥狀方面效果顯著。目前，該病在診斷和治療上都有一定難度，明確診斷和深入了解其發(fā)病機(jī)制是早期干預(yù)治療該病的關(guān)鍵。

關(guān)鍵詞：卵巢早衰;自身免疫;中醫(yī)療法;西醫(yī)療法

DOI::10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.06.020

中圖分類(lèi)號(hào)：R711.75文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A

文章編號(hào)：1003-5699(2015)06-0595-03

作者簡(jiǎn)介:趙倩穎(1989-)，女，碩士研究生，主要從事婦科內(nèi)分泌疾病研究。

收稿日期:(責(zé)任編輯：王丹2014-10-13)

*通信作者:王佩娟，電子信箱-pjwang@vip.sohu.com

Treatment of autoimmune premature ovarian failure with TCM and Western medicine

ZHAO Qianying1,LIU Jianmin2,WANG Peijuan2*

(1.Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210028,China;

2.Jiangsu Province Hospital of Integration of Chinese and Western Medicine,Nanjing 210028,China)

Abstract:Numerous studies have shown that autoimmunity is an important factor leading to POF (primary ovarian failure).The immune disorder mechanism in autoimmune POF mainly manifest as the abnormity of ACA antibody,SCA antibody and AOA antibody,and also the imbalance of lymphocyte subpopulation.The current methods in clinical application except hormone replacement therapy,induced ovulation and in vitro fertilization with donor oocytes and embryo transfer normal ovarian,also including immunosuppressive therapy with glucocorticoids.In addition,regulatory T cell and stem cell therapy have obtained some achievements in animal experiments,but clinical efficacy remains to be confirmed further.Traditional Chinese medicine treatments by syndrome differentiation including promoting blood circulation to restore menstrual flow,regulating liver blood,tonifying kidney and spleen,heat-clearing and blood-activating,warming and invigorating kidney yang and so on,they can improve symptoms and prevent POF in the early phase of this disease.At present,this disease has certain difficulty in the diagnosis and treatment,definitive diagnosis and in-depth understanding of the pathogenesis is the key to treatment the disease in early stage.

Keywords:premature ovarian failure;autoimmune;Chinese medicine therapy;western medicine therapy

卵巢早衰(Premature Ovarian Failure，POF)是指育齡期婦女出現(xiàn)的以閉經(jīng)、性欲減退、高促性腺激素水平和低雌激素水平為特征的一種婦科內(nèi)分泌疾病,POF的發(fā)病因素較為復(fù)雜，研究調(diào)查顯示，約有5%的POF患者被認(rèn)為具有自身免疫性卵巢炎[1]，其中腎上腺自身免疫源性是最常見(jiàn)的，占病例的60%～80%[2]。診斷POF的標(biāo)準(zhǔn)包括，年齡在40歲之前,臨床表現(xiàn)包括閉經(jīng)、性欲減退，卵泡激素水平(FSH)高于40 IU/L,和雌激素水平低于50 pg/mL(至少檢測(cè)2次)[3]。自身免疫性卵巢早衰的診斷尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，C.A.Silva等人總結(jié)提出最新可供參考的診斷標(biāo)準(zhǔn)分為3個(gè)程度:1)疑似，在診斷POF的基礎(chǔ)上，有卵巢自身抗體和腎上腺皮質(zhì)和類(lèi)固醇細(xì)胞抗體的存在，無(wú)自身免疫性疾??；2)高度懷疑，在診斷POF的基礎(chǔ)上，有卵巢自身抗體的存在，有自身免疫性疾病的存在；3)確診，在診斷POF的基礎(chǔ)上，有卵巢自身抗體、腎上腺皮質(zhì)和類(lèi)固醇細(xì)胞抗體存在，或僅有后兩項(xiàng)，有自身免疫性阿狄森氏病(APSⅠ型或Ⅱ)的存在[4]。

1免疫學(xué)機(jī)制

POF患者體內(nèi)常見(jiàn)的抗體異常包括腎上腺皮質(zhì)抗體(ACA)和類(lèi)固醇細(xì)胞抗體(SCA)以及抗卵巢抗體(AOA),SCA與ACA兩種抗體聯(lián)系緊密，研究發(fā)現(xiàn),SCA可能通過(guò)補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用殺傷類(lèi)固醇細(xì)胞從而導(dǎo)致POF，而ACA很有可能是POF的結(jié)果而非原因。[5]致病性的AOA增多或產(chǎn)生新的異常AOA,作用于卵巢抗原的特異性靶細(xì)胞，引起過(guò)度的抗原抗體反應(yīng),導(dǎo)致卵巢細(xì)胞的病理性損傷，使卵泡過(guò)度閉鎖，影響卵巢的內(nèi)分泌功能，此外還有抗顆粒細(xì)胞膜抗體、抗卵漿抗體和透明帶(ZP)抗體等也與各種免疫紊亂有關(guān)。

POF患者出現(xiàn)的激素減退癥狀及體內(nèi)存在的免疫異常與淋巴細(xì)胞亞群失衡有關(guān)。此時(shí)外周血的CD4+T細(xì)胞減少，而CD8+T細(xì)胞增多，CD4+T/CD8+T細(xì)胞的比值下降。[6]近幾年該領(lǐng)域研究較多的還有調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)，特別是其中的CD4+、CD25+Treg，Treg是維持體內(nèi)免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的必要細(xì)胞，在預(yù)防自身免疫性疾病以及控制移植排斥反應(yīng)中發(fā)揮非常重要的保護(hù)作用，能夠抑制免疫反應(yīng)，謝江燕等[7]對(duì)17例POF患者(實(shí)驗(yàn)組)，11例卵巢儲(chǔ)備功能減退DOR患者(實(shí)驗(yàn)組)，以及16例健康育齡女性(對(duì)照組)，通過(guò)流式細(xì)胞儀定量檢測(cè)外周血Treg數(shù)量，結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，POF患者及DOR患者Treg比例降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2西醫(yī)治療

目前尚無(wú)可用于自身免疫性卵巢早衰的治療指南，一般根據(jù)患者的需求采取相應(yīng)常規(guī)卵巢早衰的治療方案，如性激素補(bǔ)充治療，以及有生育要求的患者給予贈(zèng)卵治療，對(duì)于伴有其他自身免疫性疾病的患者，目前有以下幾種治療方式。

2.1激素治療大劑量短效的糖皮質(zhì)激素可以暫時(shí)抑制體內(nèi)免疫反應(yīng)及抗體的生成，并可以選擇性的作用于Treg，增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞的抑制作用。另有文獻(xiàn)證實(shí)，雄激素也可以起到免疫調(diào)節(jié)的作用，施曉波等[8]采用丙酸睪酮腹腔注射使用小鼠透明帶多肽建立卵巢早衰模型的小鼠，結(jié)果顯示，雄激素能顯著改善小鼠自身免疫性卵巢早衰，并且早期治療效果明顯優(yōu)于晚期。

2.2調(diào)節(jié)性T細(xì)胞除了激素療法，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)治療自身免疫性疾病的研究也日漸成熟，Treg可為天然型Treg(nTreg)和自適應(yīng)性Treg(iTreg)，兩者都有調(diào)節(jié)自身免疫的作用,可以在功能上互補(bǔ)。目前治療作用的研究主要集中在iTreg的體外誘導(dǎo)生成機(jī)制和體內(nèi)注射的療效觀察方面,Li等[9]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中聯(lián)合接種小鼠透明帶蛋白3(mZP3)DNA疫苗和mZP3蛋白，在體內(nèi)誘導(dǎo)iTreg來(lái)治療小鼠的自身免疫性卵巢疾病，結(jié)果顯示，iTreg在體外抑制了mZP3抗原特異性T細(xì)胞的反應(yīng)同時(shí)減少了細(xì)胞產(chǎn)生的抗炎因子。此法為從免疫調(diào)節(jié)的角度治療疾病提供了新思路,將成為治療自身免疫性POF及其他免疫性疾病的新的有效方法。

2.3干細(xì)胞療法干細(xì)胞療法是目前國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，可分為胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞，其中研究較多的是成體干細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSC)是來(lái)源于中胚層的成體干細(xì)胞，具有免疫抑制和免疫逃避的性能，可以從骨髓、脂肪、滑膜、肌肉等組織以及羊水、臍帶血中分離，李威娜等[10]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中利用豬卵巢蛋白主動(dòng)免疫小鼠建立免疫損傷卵巢的小鼠模型，將GFP轉(zhuǎn)基因小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSCs)通過(guò)腹腔移植到小鼠體內(nèi)，結(jié)果顯示，MSCs經(jīng)腹腔移植可到達(dá)卵巢組織發(fā)揮作用，表現(xiàn)為卵巢的各級(jí)卵母細(xì)胞增多，形態(tài)恢復(fù)正常，同時(shí)減少顆粒細(xì)胞的凋亡。

3免疫性POF的中醫(yī)病因病機(jī)

卵巢早衰在中醫(yī)雖無(wú)確切病名，但可見(jiàn)相關(guān)描述，根據(jù)臨床特征，可歸屬“經(jīng)閉”“月經(jīng)過(guò)少”“血枯”“血隔”“月經(jīng)先后不定期”“不孕”等范疇，《醫(yī)學(xué)正傳》云：“月經(jīng)全借腎水施化，腎水即乏，則經(jīng)血日以干涸。”《傅青主女科·調(diào)經(jīng)》云：“經(jīng)云女子七七而天癸絕， 有年未至七七而經(jīng)水先斷者，人以為血枯經(jīng)閉也。 醫(yī)見(jiàn)其經(jīng)水不行，妄謂之血枯耳。其實(shí)非血之枯，乃經(jīng)之閉也。”故因而本病的根本病機(jī)責(zé)之于腎虛，與心、肝、脾受損也有密切關(guān)系，情志刺激、飲食不節(jié)、起居失調(diào)、以及各種外界有害物質(zhì)導(dǎo)致肝郁氣滯、脾胃虧虛、陰陽(yáng)平衡失調(diào)也有著密切的關(guān)系。因此在臨床上可辨為腎虛血瘀型、腎虛肝郁型、脾腎虧虛型、陰虛火旺型等。

3.1活血調(diào)經(jīng)《腎虛血瘀論》云：“久病則虛，久病則瘀，虛可致瘀，瘀可致虛。李積敏在大量臨床觀察研究的基礎(chǔ)上總結(jié)出“腎虛血瘀”學(xué)說(shuō)，是從“虛”“瘀”這一角度揭示中醫(yī)婦科疑難病的一般病機(jī)規(guī)律。臨床和實(shí)驗(yàn)上這一理論也得到多方驗(yàn)證，王佩娟等[11]的研究表明補(bǔ)腎活血湯對(duì)制動(dòng)應(yīng)激導(dǎo)致卵巢早衰大鼠的卵巢功能有保護(hù)作用，高、中劑量可明顯升高模型大鼠血清雌二醇水平(P<0.05),降低模型大鼠血清中異常升高的激素水平(P<0.05)，升高抑制素和卵泡抑素水平(P<0.05-0.01)。王慧民等[12]對(duì)40例免疫性POF患者采取分組對(duì)照試驗(yàn)，治療組用補(bǔ)腎活血中藥,對(duì)照組用西藥人工周期，結(jié)果顯示,補(bǔ)腎活血法能改善自身免疫性卵巢早衰患者臨床癥狀、降低血FSH、LH水平，增加血E2濃度，改善其免疫失衡狀況，在免疫抗體轉(zhuǎn)陰率方面與對(duì)照組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。

3.2理血調(diào)肝《臨證指南醫(yī)案》云：“女子以肝為先天，陰性凝結(jié)，易于拂郁，郁則氣滯血亦滯?！遍L(zhǎng)期情志不暢而導(dǎo)致肝郁氣滯，氣機(jī)不暢及其引發(fā)的病理產(chǎn)物又可導(dǎo)致婦科多種疾病的產(chǎn)生。蔡品均等[13]對(duì)免疫性卵巢早衰小鼠予補(bǔ)腎調(diào)肝方(烏萸湯組方)灌胃，大劑量組的FSH、LH與西藥組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但與模型組比較明顯降低，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明補(bǔ)腎調(diào)肝中藥方劑對(duì)自身免疫性卵巢早衰小鼠有一定的治療作用。

3.3補(bǔ)腎健脾《素問(wèn)·上古天真論》指出“五七，陽(yáng)明脈衰，面始焦，發(fā)始?jí)櫍涣?，三?yáng)脈衰于上，面皆焦，發(fā)始白”。脾胃為后天之本，脾胃的盛衰也與卵巢早衰有著密切的關(guān)系。李秀華[14]對(duì)30例POF患者和30例健康女性檢測(cè)外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平，發(fā)現(xiàn)POF患者CD4+明顯下降，CD8+明顯上升，CD4+/CD8+下降，免疫功能下降，運(yùn)用健脾補(bǔ)腎方治療后卵巢功能改善，CD4+,CD4+/CD8+明顯上升，免疫功能增強(qiáng)。

3.4清熱活血肝腎陰虛型卵巢早衰患者伴陰虛火旺癥狀明顯者，可在補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)的基礎(chǔ)上輔以清熱活血，以達(dá)到正本清源，表里兼治的效果。龍?zhí)颷15]對(duì)58例自身免疫性卵巢早衰患者采取分組對(duì)照實(shí)驗(yàn)，治療組用清熱活血法同時(shí)配合西藥人工周期治療，結(jié)果顯示，治療組的治愈率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。且在癥狀改善方面也更具優(yōu)勢(shì)。

3.5溫補(bǔ)腎陽(yáng)POF患者精血不足,陰陽(yáng)失調(diào),命門(mén)火衰，表現(xiàn)為腎陽(yáng)虛證型者,治以補(bǔ)腎助陽(yáng)、陰中求陽(yáng)為法。張景岳云：“善補(bǔ)陽(yáng)者,必于陰中求陽(yáng),則陽(yáng)得陰助而生化無(wú)窮?！北R曉男等[16]對(duì)60例卵巢早衰患者采取分組對(duì)照實(shí)驗(yàn)，治療組用補(bǔ)腎二仙湯，對(duì)照組采用人工周期療法，結(jié)果顯示，治療后治療組的總有效率、臨床癥狀改善率和血清FSH,降低水平與對(duì)照組相比，有顯著差異，同時(shí)治療組治療后CD4升高、CD8降低、CD4/CD8比值升高,故此方可能通過(guò)刺激T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)機(jī)制,達(dá)到緩解和抑制卵巢的自身免疫損傷。

4結(jié)語(yǔ)

中藥治療POF機(jī)制并不明確，是通過(guò)多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)調(diào)控。但相比西藥副作用小,臨床療效顯著,且治療方式多樣。臨床觀察發(fā)現(xiàn)處于卵巢早衰早期的卵巢功能減退(DOS)的患者一般以先天腎氣不足為本，后天生活起居失調(diào)為誘因，臨床多表現(xiàn)為月經(jīng)的紊亂，病情較輕，治療及去除病因后恢復(fù)正常月經(jīng)和生育能力的可能性較大，而卵巢早衰后期的患者往往病因病機(jī)相對(duì)復(fù)雜，表現(xiàn)為絕經(jīng)伴絕經(jīng)前后諸病的較多，腎氣漸衰，恢復(fù)正常月經(jīng)和生育能力的可能性相對(duì)較低。

綜上所述,免疫性POF發(fā)病機(jī)制仍未明確，治療尚未統(tǒng)一，目前在臨床上盡早診斷并采取適當(dāng)?shù)姆绞街委熓怯绊戭A(yù)后的關(guān)鍵，中藥治療該病具有“治未病”的重要意義，但從科學(xué)的角度解釋中藥復(fù)方干預(yù)體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)的途徑尚有待于進(jìn)一步的研究，如江蘇省中醫(yī)藥研究院的初步研究表明，補(bǔ)腎活血中藥復(fù)方含藥血清可體外誘導(dǎo)小鼠Foxp3Treg生成,提示中藥復(fù)方除改善卵巢功能外還可能通過(guò)該環(huán)節(jié)發(fā)揮免疫調(diào)控作用。此外西醫(yī)免疫治療、中醫(yī)證型的規(guī)范化研究以及有效方劑的中藥藥理研究、相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)將是未來(lái)幾年中該領(lǐng)域的主要研究方向。

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