姜雨微 姜文海， 馬連華， 張廷鑫

非典型抗精神病藥物導(dǎo)致血脂異常的機(jī)制及干預(yù)

姜雨微1姜文海1，2馬連華1，2張廷鑫2

近年來(lái)，隨著奧氮平、喹硫平、利培酮等非典型抗精神病藥物廣泛應(yīng)用，其產(chǎn)生的不良反應(yīng)日益受到人們的關(guān)注，尤其是非典型抗精神病藥物引起血脂異常方面。本文就非典型抗精神病藥物導(dǎo)致血脂代謝異常的神經(jīng)—內(nèi)分泌機(jī)制及臨床上的干預(yù)措施做一總結(jié)，為非典型抗精神病藥物所致糖脂代謝異常的進(jìn)一步研究及防治工作提供參考。

非典型抗精神病藥物 血脂異常 精神分裂癥

精神分裂癥（schizophrenia）是以陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、認(rèn)知癥狀、情感及行為改變這五維癥狀為主要臨床相的一組綜合征。目前臨床上以長(zhǎng)期口服非經(jīng)典抗精神病藥物治療為主。同經(jīng)典抗精神病藥物相比，非經(jīng)典抗精神病藥物療效好，錐體外系不良反應(yīng)少且輕，對(duì)認(rèn)知功能影響小且有一定的改善作用，但長(zhǎng)期口服非經(jīng)典抗精神病藥物可能引起糖、脂代謝的異常［1］。有研究報(bào)道，多數(shù)抗精神病藥在治療10周后即可顯著地引起血脂異常，體質(zhì)量增加，其中以氯氮平和奧氮平影響最大，奎硫平和利培酮次之，而齊拉西酮和阿立哌唑則影響最?。?］。據(jù)統(tǒng)計(jì)［3］，精神分裂癥患者預(yù)期壽命較普通人群低10～20年，2／3的死亡原因?yàn)樾哪X血管疾病，而糖脂代謝異常是心血管疾病發(fā)生的主要病理基礎(chǔ)。與此同時(shí)，由于患者長(zhǎng)期口服非經(jīng)典抗精神病藥物所致的糖脂代謝異常，嚴(yán)重地影響了他們的生活質(zhì)量，從而降低了患者服藥依從性［4］。然而，非經(jīng)典抗精神病藥物引起血脂異常的機(jī)制尚不十分明確，導(dǎo)致治療存在一定局限性。本文就非經(jīng)典抗精神病藥物引起脂代謝異常的可能機(jī)制及干預(yù)做一總結(jié)。

1 非經(jīng)典抗精神病藥物引起血脂異常的可能機(jī)制

1.1 非經(jīng)典抗精神病藥物對(duì)受體及神經(jīng)遞質(zhì)的影響 目前研究［5，6］認(rèn)為，非經(jīng)典抗精神病藥物通過(guò)阻斷H1受體，引起患者過(guò)度鎮(zhèn)靜、食欲增加、運(yùn)動(dòng)減少，進(jìn)而導(dǎo)致肥胖，而肥胖又是胰島素抵抗（IR）的誘因，使周?chē)M織（骨骼肌、脂肪組織、肝臟等）對(duì)胰島素的敏感性下降，促進(jìn)胰島素分泌增加，出現(xiàn)胰島素抵抗。同時(shí)，非經(jīng)典抗精神病藥物也可阻斷5-HT2A、5-HT2C、M1受體，增加攝食量，使體質(zhì)量增加，誘發(fā)糖脂代謝紊亂。非經(jīng)典抗精神病藥物可通過(guò)拮抗5-HT1A受體，使胰島B細(xì)胞對(duì)血糖水平的敏感性減低，導(dǎo)致胰島素分泌相對(duì)不足，形成胰島素抵抗。胰島素抵抗使胰島素的有效利用率降低，導(dǎo)致脂類(lèi)代謝增強(qiáng)，即甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低，進(jìn)而導(dǎo)致肥胖，形成惡性循環(huán)，最終誘發(fā)心腦血管疾病。有研究［7］認(rèn)為非典型抗精神病藥物可以降低副交感神經(jīng)對(duì)細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)作用，從而也可以誘發(fā)患者的糖脂代謝異常。司天梅等［8］在文章中提到長(zhǎng)期服用抗精神病藥物的患者促腎上腺皮質(zhì)激素明顯增加，促進(jìn)脂肪形成、沉積，引起體質(zhì)量的增加。有研究表明多巴胺D2受體與能量代謝和飲食攝取調(diào)節(jié)有關(guān)，多巴胺受體拮抗劑能增加食欲，引起強(qiáng)烈的攝食及飲水行為，減少運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致肥胖，促進(jìn)脂肪細(xì)胞的脂解作用，體內(nèi)游離脂肪酸增高，進(jìn)而引起血脂異常［9］。也有研究表明非經(jīng)典抗精神病藥物拮抗多巴胺受體，引起催乳素水平升高，5-HT通過(guò)催乳素釋放因子引起陣發(fā)性催乳素分泌，導(dǎo)致高催乳素血脂，進(jìn)而引起胰島素抵抗，體質(zhì)量增加，最終導(dǎo)致糖尿病、高血脂的發(fā)生。

1.2 瘦素 瘦素是由脂肪細(xì)胞合成和分泌的一種多肽激素，是肥胖基因ob的表達(dá)產(chǎn)物，當(dāng)肥胖使ob基因激活后，脂肪細(xì)胞分泌瘦素增多，經(jīng)過(guò)血腦屏障與下丘腦瘦素受體特異性結(jié)合，使下丘腦合成神經(jīng)肽Y減少，從而抑制食欲，增加機(jī)體能量消耗，影響體質(zhì)量。瘦素從兩方面影響血脂代謝。首先，瘦素可直接導(dǎo)致脂代謝異常，有研究還顯示［10］，瘦素水平與體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、TG、總膽固醇（TC）、穩(wěn)態(tài)評(píng)估模型的IR指數(shù)呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白（HDL）呈負(fù)相關(guān)。另一方面，瘦素也可通過(guò)間接抑制胰島素的作用而影響脂肪的合成和分解，引起脂質(zhì)代謝紊亂，出現(xiàn)高脂血癥［11］。具體機(jī)制可能是由于胰島素抵抗，使其激活的脂蛋白脂肪酶（LPL）能力下降、活性減低，導(dǎo)致人體清除極低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）及乳糜微粒（CM）的能力減弱，從而導(dǎo)致血脂代謝異常［12］。有研究表明［13］非典型抗精神病藥物可使瘦素水平增高，影響體質(zhì)量，促進(jìn)脂肪沉積。同時(shí)，多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明［14］，瘦素基因啟動(dòng)子區(qū)－2548G／A功能多態(tài)性與抗精神病藥物治療引起的體質(zhì)量增加顯著相關(guān)。故瘦素可能是非經(jīng)典抗精神病藥物影響血脂代謝的機(jī)制之一。

1.3 脂聯(lián)素與抵抗素 脂聯(lián)素和抵抗素是由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的兩種多肽激素，作為主要的管理蛋白在許多生理環(huán)路上調(diào)節(jié)脂肪和糖的代謝。血脂聯(lián)素和抵抗素水平已經(jīng)被當(dāng)做普通人群及口服抗精神病藥物人群代謝異常的有效的生物學(xué)標(biāo)志［15］。有研究表明［16～18］，長(zhǎng)期口服非經(jīng)典抗精神病藥物可直接對(duì)脂肪細(xì)胞產(chǎn)生影響，促進(jìn)脂肪細(xì)胞生成血抵抗素并抑制脂聯(lián)素的生成，抵抗素能夠直接拮抗胰島素使血糖升高，同時(shí)對(duì)脂肪細(xì)胞產(chǎn)生刺激作用使其增殖而引起肥胖；而脂聯(lián)素能夠調(diào)節(jié)骨骼肌胰島素受體，使其酪氨酸磷酸化，從而提高胰島素敏感性，同時(shí)抑制內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)，具有抗炎、抗動(dòng)脈硬化的細(xì)胞因子特性，是大血管病變的一種保護(hù)性因子。

1.4 胃腸激素 有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，胃腸激素有一個(gè)重要的生理作用是調(diào)節(jié)餐后飽腹感和體內(nèi)的能量平衡［19］。胃腸激素的分泌取決于腸道營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取，不同種類(lèi)的胃腸激素同時(shí)受單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的調(diào)節(jié)，如胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、多肽YY（PYY）、胰多肽、胃饑餓素的分泌［20，21］。非經(jīng)典抗精神病藥物作用在中樞的不同單胺類(lèi)受體。由于大多數(shù)受體也存在于外周，故非經(jīng)典抗精神病藥物可能通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸激素導(dǎo)致肥胖。早期研究已經(jīng)表明長(zhǎng)期口服奧氮平可升高血漿促胃生長(zhǎng)素水平［22］。有研究表明奧氮平可能阻止PYY對(duì)飽食感的作用，進(jìn)而增加食欲，促進(jìn)攝食行為［23］。GLP-1在M1、M2受體興奮時(shí)從腸道L細(xì)胞分泌，而奧氮平等第二代抗精神病藥物均對(duì)M受體有高度親和性，這可能說(shuō)明其影響GLP-1的水平。故非典型抗精神病藥物可能通過(guò)影響胃腸激素的分泌，從而影響血脂代謝，但也有研究表明非經(jīng)典抗精神病藥物對(duì)胃腸激素的影響不大［24］。

1.5 胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1） 胰島素生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）是在M1、M2受體興奮時(shí)由腸道L細(xì)胞分泌的一種激素，是生長(zhǎng)激素的調(diào)控因子。有研究證明IGF-1可提高少突膠質(zhì)細(xì)胞的功能從而治療精神分裂癥［25］。有實(shí)驗(yàn)表明IGF-1可能通過(guò)影響生長(zhǎng)激素和橫紋肌及其受體從而影響血糖，導(dǎo)致胰島素抵抗，進(jìn)而影響血脂［26］。有研究發(fā)現(xiàn)［25］IGF-1與甘油三酯負(fù)相關(guān)，與HDL正相關(guān)，長(zhǎng)期IGF-1的治療可抑制脂肪聚集，及促進(jìn)其降解。非典型抗精神病藥物可抑制M受體，減少I(mǎi)GF-1的分泌，從而影響機(jī)體糖脂代謝。故IGF-1可能是抗精神病藥物引起血脂代謝異常的機(jī)制之一。

1.6 固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP） SREBP存在兩種同源蛋白，SREBP-1和SREBP-2。SREBP-1是眾所周知的脂肪酸合成調(diào)節(jié)蛋白，可通過(guò)調(diào)控基因影響脂類(lèi)代謝、胰島素抵抗和肥胖［27］。SREBP-2調(diào)節(jié)膽固醇代謝［28］。SREBP及其目標(biāo)基因被認(rèn)為是抗精神病藥物引起血脂異常的一種可能的方式［29，30］?？咕癫∷幬镏苯佑绊慡REBP的運(yùn)輸，而SREBP是調(diào)節(jié)脂肪及膽固醇合成的重要因素，且抗精神病藥物抑制腺苷酸活化蛋白激酶，進(jìn)而提高SREBP介導(dǎo)的血脂合成，同時(shí)降低過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體a介導(dǎo)的脂肪酸的氧化，故可引起肝臟脂代謝失調(diào)［31］。有研究表明抗精神病藥物導(dǎo)致SREBP、靶基因在原代小鼠的肝細(xì)胞表達(dá)失調(diào)［32］。Liu X等［33］解釋了奧氮平直接引起雌鼠SREBP和SREBP調(diào)控的血脂相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄激活，激活SREBP-1c調(diào)控轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)，然后導(dǎo)致相關(guān)基因持續(xù)刺激脂肪酸生成，直至治療的12 h后。總之，非典型抗精神病藥物通過(guò)調(diào)節(jié)肝臟中的SREBP能直接影響脂代謝基因的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致血脂代謝異常。

1.7 脂蛋白脂肪酶（LPL） 血漿甘油三酯以脂蛋白的形式運(yùn)輸。肝臟或腸道產(chǎn)生甘油三酯脂蛋白（TRL）通過(guò)CM及VLDL轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入循環(huán)。TRL進(jìn)入血液與脂肪組織、骨骼肌、心肌或其他組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的LPL有關(guān)。LPL水解甘油三酯脂蛋白的甘油三酯產(chǎn)生甘油和脂肪酸。CM及VLDL通過(guò)影響LDL受體或直接作用于肝細(xì)胞表面的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖轉(zhuǎn)運(yùn)肝臟代謝產(chǎn)物。血漿甘油三酯的水平取決于肝臟和腸道的產(chǎn)生及分解。目前，已有研究［6］解釋了非經(jīng)典抗精神病藥物影響肝內(nèi)脂肪的平衡的機(jī)制。脂肪分解是TRL清除的關(guān)鍵，LPL是該過(guò)程的限速酶。非經(jīng)典抗精神病藥物影響LPL的表達(dá)，從而影響血漿甘油三酯的分解［31］。故LPL表達(dá)失調(diào)可能是非經(jīng)典抗精神病藥物引起血脂代謝異常的機(jī)制之一。

1.8 胰島素抵抗（IR） 有研究表明胰島素抵抗可引起血脂異常［31］。也有研究證明非典型抗精神病藥物可能會(huì)增加脂肪組織（特別是內(nèi)臟脂肪組織）脂肪生成、分化、增生，促炎介質(zhì)分泌，胰島素抵抗和減少脂肪組織脂解作用［34］。胰島素可以通過(guò)刺激SREBP-1c激活脂肪酸、TG合成所需基因的轉(zhuǎn)錄，直接增強(qiáng)肝臟對(duì)VLDL的合成，增高血漿TG和LDL-C水平；胰島素也可通過(guò)影響LPL活性，從而抑制脂肪細(xì)胞中脂肪的分解，進(jìn)一步增加TG及LDL水平。有研究表明胰島素抵抗時(shí)，載脂蛋白B合成增多，從而VLDL增加，TG增加?？傊?，非經(jīng)典抗精神病藥物可通過(guò)導(dǎo)致胰島素抵抗間接引起脂代謝異常。

1.9 松弛素 松弛素3（RLN3）已經(jīng)被證明在胰島素或松弛素家族成員中扮演調(diào)節(jié)食欲和控制體質(zhì)量的作用［35］。有研究發(fā)現(xiàn)松弛素多態(tài)性和高膽固醇、肥胖、糖尿病相關(guān)，松弛素3刺激松弛素3受體1（RXFP3）和2（RXFP4），導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶減少，而環(huán)磷酸腺苷增加，進(jìn)而引起糖脂代謝異常。目前研究認(rèn)為RXFP3影響攝食和肥胖。編碼RLN3和RXFP3、RXFP4的基因分別是染色體19q13、5q13和1q22。肥胖易感基因?yàn)槿旧w19q13.3、5q13.2-3和1q21-22?？梢?jiàn)，RLN3、RXFP3、RXFP4與抑制攝食、體質(zhì)量增加相關(guān)。RLN3基因多態(tài)性（rs42868、rs7702361、rs1982632）與高脂血癥有顯著相關(guān)性。RXFP3基因多態(tài)性（rs7702361）和RXFP4基因多態(tài)性（rs1126442）分別與肥胖和BMI相關(guān)。有研究證明［35］血漿松弛素3與抗精神病藥物呈正相關(guān)，故推測(cè)松弛素3可能是非經(jīng)典抗精神病藥物引起血脂異常的機(jī)制之一。

1.10 催乳素與性激素 有研究表明［9］催乳素及性激素代謝紊亂均可促進(jìn)食欲及脂肪沉積，導(dǎo)致血脂代謝異常。非經(jīng)典抗精神病藥物均對(duì)D受體有阻滯作用，影響黒質(zhì)-紋狀體通路催乳素的分泌，進(jìn)而影響機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，形成胰島素抵抗，導(dǎo)致血脂代謝異常；同時(shí)，催乳素可影響性激素分泌，使女性雌二醇／雄激素比率失調(diào)及黃體酮水平降低，雌二醇可降低LPL活性，抑制脂肪生成，促進(jìn)脂肪分解，促進(jìn)脂肪酸釋放，而黃體酮有抗雌激素的作用。故長(zhǎng)期口服非經(jīng)典抗精神病藥物可通過(guò)影響催乳素及性激素的分泌而影響血脂代謝。

2 對(duì)非經(jīng)典抗精神病藥物引起血脂異常的干預(yù)措施

2.1 健康教育 向患者及家屬進(jìn)行宣教，接受醫(yī)生給予的治療方案，提高其治療依從性?？梢砸孕〗M宣教、印發(fā)卡片、微信互動(dòng)的形式開(kāi)展。幫助患者及家屬認(rèn)識(shí)到控制飲食、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)、按時(shí)服藥、自我監(jiān)測(cè)的重要性，從而形成良好的飲食及生活習(xí)慣。

2.2 飲食及運(yùn)動(dòng) 依據(jù)患者的需求制定飲食方案，限制能量攝入，減少高脂、高糖、高鹽、高熱量食物的攝取。鼓勵(lì)患者參加有氧運(yùn)動(dòng)，如慢跑、快走、健身操、游泳、打球等，每天至少堅(jiān)持30 min。運(yùn)動(dòng)時(shí)要求心率達(dá)到最大心率的60%～90%或達(dá)到70%的儲(chǔ)備心率［36］。

2.3 藥物治療

2.3.1 換用對(duì)血脂代謝影響小的抗精神病藥 有研究表明氯氮平、奧氮平對(duì)糖脂代謝影響最大，其次是喹硫平和利培酮、阿立哌唑、齊拉西酮及氨磺必利對(duì)糖脂代謝影響最小［36］，可以選用對(duì)患者糖脂代謝影響最小的抗精神病藥物，如阿立哌唑、齊拉西酮及氨磺必利。

2.3.2 他汀類(lèi)藥物 他汀類(lèi)藥物是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，相當(dāng)于內(nèi)源性膽固醇在肝臟及其他臟器中合成的拮抗劑，可以抑制膽固醇的合成，降低血TC、TG和LDL-C，對(duì)HDL-C亦有輕度升高作用，具有代表意義的是阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀。

2.3.3 二甲雙胍 有研究表明［37］二甲雙胍可抑制膽固醇的合成和貯存，從而降低TG、TC、LDL，直接降低血脂，而且二甲雙胍可以抑制肝糖原輸出，促進(jìn)周?chē)M織對(duì)葡萄糖的利用，改善胰島素抵抗，間接改善血脂異常。也有研究表明二甲雙胍可以影響IGF-1的活性，進(jìn)而可以改善胰島素抵抗及血脂異常［38］。

2.3.4 其他藥物 有研究［31，34，39～41］提出可以用ω-3脂肪酸、托吡酯、B受體增敏劑（羅格列酮）、多巴胺受體抑制劑（金剛烷胺）、5-HT再攝取抑制劑、阿片受體拮抗劑（納曲酮）、維生素D3等藥物治療，但臨床上并未得到廣泛的應(yīng)用。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，非典型抗精神病藥物可以通過(guò)多種神經(jīng)—內(nèi)分泌通路影響機(jī)體血脂代謝，從而引起血脂異常，大幅度地降低了患者的生活質(zhì)量，影響患者的服藥依從性。本文總結(jié)了臨床上對(duì)非經(jīng)典抗精神病藥引起血脂異常的常見(jiàn)的干預(yù)措施，這些措施不但可以減少精神病患者伴發(fā)血脂異常的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)能降低治療成本，提高患者服藥依從性。但由于第二代抗精神病藥物引起血脂異常的機(jī)體機(jī)制尚不明確，故干預(yù)措施存在一定的局限性。因此，非經(jīng)典抗精神病藥物引起血脂異常的機(jī)制值得進(jìn)一步探討。

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R971＋.4

A

2095－9346（2015）－06－0474－04

10.3969／j.issn.2095－9346.2015.06.024

2015－06－05）

1.163712 黑龍江大慶，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)（大慶校區(qū)）精神衛(wèi)生學(xué)院 2.大慶市第三醫(yī)院

姜文海，碩士研究生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，E-mail：1170831637@qq.com