李文蘭，白 晶，臧寶珊，劉夢(mèng)嬌，許 穎，陳 嬙，季宇彬

(1.哈爾濱商業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心，黑龍江 哈爾濱 150076；2.國(guó)家教育部抗腫瘤天然藥物工程研究中心，黑龍江 哈爾濱 150076)

?

HPLC-ESI-Q-TOF MS/MS分析肉蓯蓉?cái)M雌激素活性部位入血成分

李文蘭1,2，白 晶1,2，臧寶珊1,2，劉夢(mèng)嬌1,2，許 穎1,2，陳 嬙1,2，季宇彬1,2

(1.哈爾濱商業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心，黑龍江 哈爾濱 150076；2.國(guó)家教育部抗腫瘤天然藥物工程研究中心，黑龍江 哈爾濱 150076)

為深入研究肉蓯蓉(CistanchedeserticolaMa.)活性部位體內(nèi)作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，應(yīng)用高效液相色譜-四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜(HPLC-Q-TOF MS)技術(shù)對(duì)肉蓯蓉?cái)M雌激素活性部位入血成分進(jìn)行分析，并與空白血清、肉蓯蓉?cái)M雌激素活性部位和對(duì)照品之間的色譜圖和質(zhì)譜碎片信息進(jìn)行對(duì)比，共鑒別出13個(gè)化學(xué)成分，其中包括6個(gè)藥材原型：京尼平苷酸、紅景天苷、肉蓯蓉苷A、松果菊苷、毛蕊花糖苷，肉蓯蓉苷D；7個(gè)代謝成分：3,4-二羥基苯乙醇苷、甲基化毛蕊花糖苷、乙酰化肉蓯蓉苷G、3,4-二羥基苯乙醇、乙?；芑ㄜ誃、肉蓯蓉苷B葡萄糖醛酸代謝物、甲基化3,4-二羥基苯乙醇苷。該方法可為進(jìn)一步研究肉蓯蓉藥理活性和作用機(jī)理提供理論支持。

肉蓯蓉；含藥血清；擬雌激素活性；高效液相色譜-四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜(HPLC-Q-TOF MS)

肉蓯蓉(CistanchedeserticolaMa.)是一種寄生在沙漠樹木(如梭梭、紅柳等)根部的植物，作為一種滋補(bǔ)、強(qiáng)壯的名貴中藥，具有滋補(bǔ)腎陽、調(diào)節(jié)免疫力、延緩衰老、抗輻射、保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多種藥理功效，素有“沙漠人參”之稱[1-2]。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)肉蓯蓉的活性研究大多局限于對(duì)藥理活性的評(píng)價(jià)[3-9]，而其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)尚未闡明，這嚴(yán)重阻礙了肉蓯蓉的合理開發(fā)和應(yīng)用。

中藥成分復(fù)雜多樣，以適當(dāng)途徑給藥后，在體內(nèi)經(jīng)過吸收、代謝等過程，最終入血的成分才可能是中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。這些有效成分可能是中藥的原型或代謝產(chǎn)物，也可能是中藥中各成分相互反應(yīng)所形成的新成分，還可能是藥物直接作用于機(jī)體生成的內(nèi)源性生理活性物質(zhì)。因此，這些入血成分能夠代表中藥及復(fù)方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。分析口服給藥后能進(jìn)入血液的成分及其代謝產(chǎn)物，尋找成分間的相互作用規(guī)律，可以為藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究提供一定的依據(jù)。

采用小鼠子宮增重法和MTT比色法，對(duì)肉蓯蓉?cái)M雌激素活性部位及給藥劑量進(jìn)行篩選。前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，用肉蓯蓉的乙醇(95%)提取物、每天30 g/kg的劑量，灌胃給藥后能使性未成熟小鼠的子宮系數(shù)顯著增加，且其含藥血清對(duì)MCF-7細(xì)胞增殖的促進(jìn)作用顯著(P<0.01)，為肉蓯蓉?cái)M雌激素作用的活性部位[10]。

本工作擬采用高效液相色譜-四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜法(HPLC-Q-TOF MS)分析鑒定大鼠灌服肉蓯蓉?cái)M雌激素活性部位后的入血成分和其原型成分及代謝產(chǎn)物，并對(duì)代謝途徑進(jìn)行推測(cè)，以期為肉蓯蓉?cái)M雌激素作用的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究提供依據(jù)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Waters-600型液相色譜儀：美國(guó)Waters公司產(chǎn)品，配有四元梯度泵、自動(dòng)進(jìn)樣器、真空脫氣機(jī)、柱溫箱、DAD檢測(cè)器、Empower化學(xué)工作站；Agilent-1290型6530系列Q-TOF LC-MS質(zhì)譜聯(lián)用儀：美國(guó)Agilent公司產(chǎn)品；XW-80A旋渦混合器：上海宇工機(jī)械有限公司產(chǎn)品；DK-80電熱恒溫水浴鍋：上海一恒科技有限公司產(chǎn)品；ALC-110.4分析天平：上海人和科學(xué)儀器有限公司產(chǎn)品；H66MC超聲震蕩儀：美國(guó)Ohaus科技有限公司產(chǎn)品。

肉蓯蓉：購(gòu)自三棵樹藥材市場(chǎng)，由哈爾濱商業(yè)大學(xué)張德連教授鑒定為CistanchedeserticolaMa.；毛蕊花糖苷(批號(hào) 111530-200505)、松果菊苷(批號(hào) 111670-200503)、紅景天苷(批號(hào) 110736-200628)：均由中國(guó)藥品生物制品檢定所提供；乙烯雌酚：廣州市漢普醫(yī)藥有限公司產(chǎn)品；甲醇、乙腈：均為HPLC級(jí)，山東禹王試劑有限公司產(chǎn)品；其余試劑均為分析純；實(shí)驗(yàn)用水：市售某品牌純凈水。

雌性Wistar 大鼠：批號(hào)SCXK-(吉)2003—2004，體重(220±20) g，由長(zhǎng)春國(guó)家生物產(chǎn)業(yè)基地實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。

1.2 灌胃藥液的制備

將肉蓯蓉藥材粗粉用95%乙醇回流提取，依次以8倍量溶劑提取150 min、6倍量溶劑提取75 min、6倍量溶劑再提取75 min，然后將3次提取液合并，減壓濃縮，得到浸膏，保存于冰箱中，備用。使用前，用蒸餾水配制成濃度約為1.5 g/mL的灌胃藥液。

1.3 對(duì)照品溶液的制備

精密量取適量的毛蕊花糖苷、紅景天苷及松果菊苷，用甲醇充分溶解，配制成1 mL混合對(duì)比液，3種對(duì)照品各含0.2 mg，將對(duì)照品溶液過0.45 μm濾膜，備用。

1.4 含藥血清及空白血清的制備

含藥血清的制備：稱量雌性Wistar大鼠體重，按每天1 mL/100 g的劑量給藥，分別給予大鼠蒸餾水和灌胃藥液，灌胃分早晚兩次，連續(xù)給藥3天，末次給藥60 min后，用10%水合氯醛以2 mL/kg腹腔注射麻醉，肝門靜脈取血，充分凝血后，以3 000 r/min離心10 min，上清液即為含藥血清。

空白血清的制備：每天以等體積的蒸餾水給大鼠灌胃，其他制備方法同含藥血清。

取2 mL含藥血清，加入5倍量甲醇，于離心管中充分渦旋10 min，再以14 000 r/min離心10 min，吸取上清液，揮干溶劑。用微量移液器精密加入0.5 mL甲醇，充分溶解殘留物，經(jīng)0.22 μm 微孔濾膜過濾后，進(jìn)行色譜分析。

1.5 實(shí)驗(yàn)條件

1.5.1 色譜條件 色譜柱：Waters Symmetry ShieldTMRP18柱(4.6 mm×250 mm×5 μm)；預(yù)柱：Nova-PakC18 Guard-PakTM；流速：0.5 mL/min；進(jìn)樣量：10 μL；流動(dòng)相：乙腈-0.2%甲酸水溶液；梯度條件：0～35 min、5%～34%乙腈，35～65 min、24%～26%乙腈；柱溫：30 ℃；檢測(cè)波長(zhǎng)：254 nm。

1.5.2 質(zhì)譜條件 離子源：大氣壓電噴霧電離源(ESI)；流速：0.5 mL/min；霧化氣壓力：0.2 MPa；干燥氣流速：8.0 L/min；干燥氣溫度：30 ℃；毛細(xì)管電壓：3.5 kV；鞘氣流速：12.0 L/min；鞘氣溫度：400 ℃。選擇正負(fù)離子掃描方式，質(zhì)量掃描范圍m/z100～3 000。

2 結(jié)果與討論

2.1 肉蓯蓉?cái)M雌激素活性部位含藥血清化學(xué)成分HPLC-ESI-Q-TOF MS/MS分析

肉蓯蓉?cái)M雌激素活性部位大鼠含藥血清樣品通過ESI-MS檢測(cè)器進(jìn)行定性分析，分別使用正離子模式和負(fù)離子模式進(jìn)行掃描，結(jié)果示于圖1。對(duì)比圖1中2種掃描模式的一級(jí)質(zhì)譜總離子流圖，發(fā)現(xiàn)負(fù)離子模式下得到的總離子流特征性較強(qiáng)、靈敏度較高，故本實(shí)驗(yàn)選擇負(fù)離子模式掃描。

在負(fù)離子模式下，應(yīng)用ESI-MS檢測(cè)器對(duì)肉蓯蓉?cái)M雌激素活性部位給藥后的大鼠血清進(jìn)行定性分析，通過對(duì)比分析空白血清與給藥血清的一級(jí)掃描總離子流圖，共標(biāo)示出13個(gè)分子離子峰，示于圖2。通過分析含藥血清與肉蓯蓉體外藥材，推測(cè)2、3、5、7、9、10號(hào)峰為原型成分，1、4、6、8、11、12、13號(hào)峰為代謝成分。

根據(jù)各色譜峰在負(fù)離子模式下檢出的分子離子峰，以及相應(yīng)的特征碎片給出的相對(duì)分子質(zhì)量，共標(biāo)出13個(gè)質(zhì)譜峰；對(duì)照各標(biāo)準(zhǔn)品的紫外光譜-質(zhì)譜信息，并參考文獻(xiàn)報(bào)道的成分，鑒別出13個(gè)峰的化學(xué)成分，列于表1。其中包括6個(gè)原型成分，分別為京尼平苷酸、紅景天苷、肉蓯蓉苷A、松果菊苷、毛蕊花糖苷、肉蓯蓉苷D；7個(gè)代謝成分，分別為3,4-二羥基苯乙醇苷、甲基化毛蕊花糖苷、乙酰化肉蓯蓉苷G、3,4-二羥基苯乙醇、乙?；芑ㄜ誃、肉蓯蓉苷B葡萄糖醛酸代謝物及甲基化-3,4二羥基苯乙醇。在7個(gè)代謝產(chǎn)物中，推測(cè)1號(hào)峰(3,4-二羥基苯乙醇)、8號(hào)峰(3,4-二羥基苯乙醇)、13號(hào)峰(甲基化3,4-二羥基苯乙醇苷)為肉蓯蓉中苯乙醇苷類化合物水解的片段；4號(hào)峰(甲基化毛蕊花糖苷)為毛蕊花糖苷的代謝產(chǎn)物；6號(hào)峰(乙?；馍惾剀誈)為肉蓯蓉苷G的代謝產(chǎn)物；11號(hào)峰(乙?；芑ㄜ誃)為管花苷B的代謝產(chǎn)物；12號(hào)峰(肉蓯蓉苷B葡萄糖醛酸代謝物)為肉蓯蓉苷B的代謝產(chǎn)物。

圖1 含藥血清負(fù)離子模式(S1)和正離子模式(S2)掃描的總離子流圖對(duì)比Fig.1 Comparison of total ion current chromatograph of medicated serum in negative ion mode (S1) and in positive ion mode (S2)

注：a.紅景天苷；b.松果菊苷；c.毛蕊花糖苷?qǐng)D2 空白血樣(S1)、給藥血樣(S2)、藥材(S3)、標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品(S4)的負(fù)離子掃描總離子流圖Fig.2 Total ion current chromatograph of blank serum (S1), medicated serum (S2), medicine sample (S3) and reference substances (S4) in negative ion mode表1 HPLC-ESI-MS數(shù)據(jù)及成分鑒定結(jié)果Table 1 Informations of HPLC-ESI-MS and identification results of compounds

序號(hào)保留時(shí)間/min質(zhì)譜信息(m/z)一級(jí)碎片[M-H]-二級(jí)碎片相對(duì)分子質(zhì)量化合物推測(cè)結(jié)果備注113987315111229711332710533153241231611223，4?二羥基苯乙醇苷3，4?Dihydroxyphenethylglycoside代謝218407373113521106073741139京尼平苷酸Geniposidicacid原型324309299308821984333003087紅景天苷Salidroside原型4267876371977475192216707836381945甲基化毛蕊花糖苷Methylacteoside代謝528569799262663721398002623肉蓯蓉苷ACistanosideA原型631759487306632710754883062乙酰化肉蓯蓉苷GAcetylationcistanosideG代謝732028785262362320377862627松果菊苷Echinacoside原型8361041530553123004515405433，4?二羥基苯乙醇3，4?Dihydroxyphenylethanol代謝939061623225546116156242251毛蕊花糖苷Acteoside原型1043117651229345813243902295肉蓯蓉苷DCistanosideD原型1144974707210254315337082121乙?；芑ㄜ誃AcetylationtubulosideB代謝12489619893021827304265102849903019肉蓯蓉苷B葡萄糖醛酸代謝物CistanosideBglucuronidemetabolite代謝1357965329234513706753302342甲基化3，4?二羥基苯乙醇苷Methyl3，4?dihydroxyphenethylglycoside代謝

13種成分解析如下：1號(hào)峰(tR=13.987 min)m/z315為[M-H]-峰，推測(cè)為母離子失去鼠李糖基，m/z297為[M-H-H2O]-峰，推測(cè)為3,4-二羥基苯乙醇苷；2號(hào)峰(tR=18.407 min)m/z373為[M-H]-峰，m/z211為[M-H-glc]-峰，為母離子失去β-D-葡萄糖基(162 u)而得，推測(cè)為京尼平苷酸；3號(hào)峰(tR=24.309 min)m/z299，推測(cè)為紅景天苷，與標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照一致；4號(hào)峰(tR=26.787 min)m/z637為[M-H]-峰，m/z475為[M-H-caff]-峰，m/z167為[M-H-caff-α-L-rhamnopyl-Glc]-峰，推測(cè)為甲基化毛蕊花糖苷；5號(hào)峰(tR=28.569 min)m/z799為[M-H]-峰，m/z637為[M-H-Caff]-峰，為母離子失去咖啡酰基(162 u)而得，推測(cè)為肉蓯蓉苷A[11]；6號(hào)峰(tR=31.759 min)m/z487為[M-H]-峰，m/z327為母離子失去鼠李糖基，推測(cè)為乙酰化肉蓯蓉苷G；7號(hào)峰(tR=32.028 min)m/z785為[M-H]-峰，為松果菊苷失去一個(gè)氫特征，推測(cè)為松果菊苷，與標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照一致；8號(hào)峰(tR=36.104 min)m/z153為[M-H]-峰，m/z123為[M-H-CH3O]-峰，推測(cè)為3,4-二羥基苯乙醇；9號(hào)峰(tR=39.061 min)m/z623為[M-H]-峰，為毛蕊花糖苷失去一個(gè)氫特征，推測(cè)為毛蕊花糖苷，與標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照一致；10號(hào)峰(tR=43.117 min)m/z651為[M-H]-峰，m/z459為[M-H-Fr]-峰，為中性丟失反式阿魏酸所得，推測(cè)為肉蓯蓉苷D[12]；11號(hào)峰(tR=44.974 min)m/z707為[M-H]-峰，m/z543為[M-H-α-L-rhamnopyl-H2O]-峰，推測(cè)為乙?；芑ㄜ誃；12號(hào)峰(tR=48.961 min)m/z989為[M-H]-峰，m/z827為[M-H-glc]-峰，m/z651[M-H-glc-glucuronyl]-峰為在m/z827基礎(chǔ)上失去葡萄糖醛酸基，推測(cè)為肉蓯蓉苷B葡萄糖醛酸代謝物；13號(hào)峰(tR=57.965 min)m/z329為[M-H]-峰，m/z137為[M-H-glc-OCH3]-峰，推測(cè)為甲基化3,4-二羥基苯乙醇苷。

2.2 討論

本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用HPLC-Q-TOF MS聯(lián)用技術(shù)，在肉蓯蓉?cái)M雌激素活性部位給藥后的血清中共標(biāo)識(shí)了13個(gè)主要色譜峰，這些可能是肉蓯蓉發(fā)揮擬雌激素活性的體內(nèi)直接作用物質(zhì)，同時(shí)也體現(xiàn)了中藥藥效的產(chǎn)生是多成分相互協(xié)調(diào)、互補(bǔ)或制約的結(jié)果。通過解析13個(gè)血中移行成分，證明了苯乙醇苷類是肉蓯蓉的主要活性成分。在后續(xù)研究中，將建立相應(yīng)的譜效關(guān)系進(jìn)行藥效相關(guān)性研究，以進(jìn)一步明確藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，并建立多成分在體內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的量-時(shí)-效關(guān)系，從而揭示肉蓯蓉的代謝途徑和代謝方式。

3 結(jié)論

本實(shí)驗(yàn)采用HPLC-ESI-Q-TOF MS/MS技術(shù)對(duì)肉蓯蓉?cái)M雌激素活性部位入血成分進(jìn)行分析，共鑒別出13個(gè)化學(xué)成分，這對(duì)闡明肉蓯蓉?cái)M雌激素活性成分的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究具有重要意義，也可為肉蓯蓉的進(jìn)一步研究及臨床用藥提供可靠依據(jù)。

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Received Date：2014-04-24；Accepted Date：2014-07-11

Support Projects：supported by the natural science foundation of Henan province (12A350009), and the scientific and technological project of Henan province (132102110093)

Author:LI Juan (1977—), female (Han nationality), Zhengzhou, lecturer, pharmaceutical analysis. E-mail: l_jjjjj@eyou.comCommunication Author：ZHANG Yan-bing(1958—), female (Han nationality), Zhengzhou, professor, pharmaceutical chemistry. E-mail: zhangyb@zzu.edu.cn

Time of Network Publishing：2014-10-14；Address of Network Publishing：http:∥www.cnki.net/kcms/doi/10.7538/zpxb.youxian.2014.0055.html

Analysis of Absorbed Components in Rat Plasma after Oral Administration of Quasi Estrogen Fraction of Cistanche by HPLC-ESI-Q-TOF MS/MS

LI Wen-lan1,2, BAI Jing1,2, ZANG Bao-shan1,2, LIU Meng-jiao1,2,

XU Ying1,2, CHEN Qiang1,2, JI Yu-bin1,2

(1.CenterofResearchonLifeSciencesandEnvironmentalSciences,HarbinUniversityofCommerce,Harbin150076,China;2.EngineeringResearchCenterofNaturalAntineoplasticDrugs,MinistryofEducation,Harbin150076,China)

To analyze and identify the constituents in rat plasma after oral administration of the active fraction of cistanche, the components in rat plasma were detected by high performance liquid chromatography-electrospray ionization-quadrupole-time of flight-mass spectrometry (HPLC-Q-TOF MS). Structures of the components were elucidated by comparing their retention times and MS/MS spectra with those of reference compounds and reported data in the literatures. 13 chemical compositions are identified, including 6 prototype components, such as Geniposidic acid, Salidroside, Cistanoside A, Echinacoside, Acteoside, Cistanoside D, 7 metabolites components, such as 3,4-Dihydroxyphenylethanol glycosides, methylation acteoside, acetylation Cistanoside G, 3,4-Dihydroxyphenylethanol, acetyl tubuloside B, Cistanoside B glucuronide metabolite and methylation-3,4 Dihydroxyphenylethanol. The results can provide essential data for illuminate the therapeutic basis of quasi estrogen regulation activity of cistanche.

cistanche; serum containing drug; quasi estrogen; high performance liquid chromatography-electrospray ionization-quadrupole-time of flight-mass spectrometry (HPLC-Q-TOF MS)

2014-08-18;

2014-11-06

國(guó)家自然科學(xué)基金(81073015)；哈爾濱市科技創(chuàng)新人才研究專項(xiàng)資金(2011RFXXS069)資助

李文蘭(1967—)，女(漢族)，河北人，教授，從事中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究。E-mail:lwldzd@163.com

O657.63

A

1004-2997(2015)03-0223-06

10.7538/zpxb.2015.36.03.0223