盧志勇，張 玲

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000)

肝豆?fàn)詈俗冃栽\治現(xiàn)狀

盧志勇，張 玲

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000)

肝豆?fàn)詈俗冃?WD)是一種常染色體隱性遺傳病，病死率高。因ATP7B基因突變導(dǎo)致ATP7B功能喪失或減弱而致病，臨床表現(xiàn)為肝硬化、椎體外系癥狀、角膜色素沉著環(huán)等，該病必須早期診斷、早期治療，晚期患者目前最有效的方法是肝移植。

肝豆?fàn)詈俗冃?；臨床診斷；治療

肝豆?fàn)詈俗冃杂址QWilson病(Wilson disease，WD)，是一種常染色體隱性遺傳病，以原發(fā)性銅代謝障礙為主要特征[1]，生理病理學(xué)改變主要是銅代謝紊亂導(dǎo)致過量的銅沉積于肝、腦、腎、眼關(guān)節(jié)等部位。本病可見于各個年齡段，但多于5～35歲之間發(fā)病，臨床主要表現(xiàn)為肝硬化、椎體外系癥狀、角膜色素沉著環(huán)(Kayser-Fleischer，K-F環(huán))和急性溶血癥象[2]。WD致殘率及致死率均高，但又是少數(shù)可治性先天性遺傳疾病之一，如能早期診斷、早期治療，可以控制病情的進展。

1 流行病學(xué)

本病流行病學(xué)資料文獻報道不一致，既往報道人群中基因(雜合子)頻率為1/200～1/400，患病率為0.5/10萬。但隨著診斷技術(shù)的提高，發(fā)現(xiàn)WD發(fā)病率被低估。2013年英國專家Alison等[3]估計在英國等位基因(純合子)頻率為1/2 500，患病率約為1/30 000；韓國普查發(fā)現(xiàn)兒童患病率約為1/37 000[(2.7～6/10萬人口)]；國內(nèi)金寨縣和利辛縣40 560名調(diào)查對象中，共發(fā)現(xiàn)WD確診患者2例，金寨縣和利辛縣WD的患病率約為4.93/10萬[4]。在一些地區(qū)WD的患病明顯高于其他人群，如Gialluisi等[5]2013年報道意大利撒丁島人群發(fā)病率為1/10 000，在一些近親結(jié)婚率較高的地區(qū)，發(fā)病率則更高。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 發(fā)病年齡及首發(fā)癥狀 本病可見于各個年齡段，但多于5～35歲之間發(fā)病，目前發(fā)現(xiàn)年齡最小的為3歲，最大的超過80歲[6]。以肝臟癥狀起病者平均年齡約為11歲，以神經(jīng)癥狀起病者平均年齡約為19歲，有少數(shù)患者以急性溶血性貧血[7]、腎臟損傷、骨骼關(guān)節(jié)改變、肌肉損壞、急性重癥肝炎等為首發(fā)癥狀。

2.2 肝臟癥狀 大約有80%的患者出現(xiàn)肝臟癥狀，肝臟表現(xiàn)無特異性，輕者可無癥狀或僅僅輕微生化異常，嚴(yán)重者可出現(xiàn)暴發(fā)性肝衰竭[8]。早期主要表現(xiàn)為肝損傷癥狀，如乏力、倦怠、食欲不振、肝區(qū)不適、發(fā)熱等，晚期可出現(xiàn)黃疸、蜘蛛痣、腹水、脾大、食管靜脈曲張破裂、肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎等肝硬化癥狀。極少數(shù)患者以急性重癥肝炎為首發(fā)，肝細(xì)胞大量壞死，導(dǎo)致大量游離銅釋放入血，破壞紅細(xì)胞，出現(xiàn)急性溶血性貧血。

2.3 神經(jīng)系統(tǒng)及精神癥狀 Svetel等[9]2009年報道約70%的患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，主要表現(xiàn)為椎體外系癥狀，如肢體舞蹈樣動作、動作遲緩、肌張力異常、構(gòu)音障礙、吞咽障礙、緊張步態(tài)等，廣泛的神經(jīng)損害時可出現(xiàn)進行性智力減退、思維遲鈍等癥狀，少數(shù)患者還可出現(xiàn)癲癇[10]。出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者多合并不同程度的精神障礙，包括情感、動作及行為、精神分裂樣及認(rèn)知障礙。情感障礙如抑郁、冷漠、欣快、恐懼、躁動等；動作及行為異常如幼稚動作、怪異行為、喃喃自語、攻擊行為、違拗等，甚至有自殺行為；精神分裂樣及認(rèn)知障礙，如類似精神分裂癥、癡呆等。

2.4 角膜色素環(huán)(K-F環(huán)) K-F環(huán)是由于銅沉積于角膜后彈力層所致，是WD最重要的眼部體征，可見于80%的以上有癥狀患者，對早其診斷有重要價值。K-F環(huán)被公認(rèn)為WD的特征性臨床改變，甚至被認(rèn)為是WD的演變一個預(yù)測因子[11]。K-F環(huán)多出現(xiàn)于雙眼，少數(shù)可見于單眼，呈棕色色素環(huán)(也可呈黃綠色、寶石紅或深藍(lán)色)，早期用裂隙等檢查可發(fā)現(xiàn)，晚期明顯者肉眼可見，需要注意的是除了WD患者，部分慢性膽汁淤積性肝炎及原發(fā)性硬化性膽管炎的患者中也可見到K-F環(huán)[12]。

2.5 腎臟癥狀 銅可在近端小管或遠(yuǎn)端小管沉積，引起腎小管上皮細(xì)胞變性，導(dǎo)致腎小管功能障礙，可出現(xiàn)腎小管型蛋白尿、氨基酸尿、糖尿、高磷酸鹽尿、尿酸鹽尿等癥狀，部分患者還可出現(xiàn)腎結(jié)石及腎小管性酸中毒。

2.6 肌肉骨骼癥狀 WD患者可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)軟化、肌無力、肌萎縮、關(guān)節(jié)間隙減少及韌帶松弛等[13]癥狀。四肢關(guān)節(jié)均可發(fā)生病變，尤以膝關(guān)節(jié)多見，常出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛及僵硬，易誤診為風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，所以當(dāng)患者出現(xiàn)不明原因的肌肉骨骼癥狀和肝功能異常時，應(yīng)該考慮是否存在WD病。

2.7 其他少見癥狀 WD患者還可出現(xiàn)心律失常、心肌病、膽石癥、葡萄糖耐量異常、閉經(jīng)、胰腺炎及甲狀腺功能低下等少見癥狀。

3 診斷

3.1 臨床診斷評分 WD患者大多隱匿起病，患者常常在出現(xiàn)肝臟損傷或神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)后方才就診，且不少臨床醫(yī)生對其認(rèn)識不足而導(dǎo)致誤診、漏診，但典型病例診斷并不困難。Koppikar等[14]建立了一個兒童WD診斷評分系統(tǒng)(表1)，該評分系被普遍認(rèn)可。該評分認(rèn)為總分在4分以上者，高度支持WD的診斷；總分在2～3分者，部分支持WD診斷，還需要進一步證據(jù)才能診斷；總分在0～1分者，基本排除WD的診斷。

3.2 早期篩查 WD患者需要早期診斷，但如在普通人群中進行大規(guī)模篩查，不但成本高，且可行性差[15]?？蛇x擇以下人群需進行實驗室檢查篩選：(1)不能解釋的慢性肝病，特別是年齡小于20歲的患者；(2)嚴(yán)重的、復(fù)發(fā)的和溶血有關(guān)的急性肝炎患者；(3)對非典型自身免疫性肝炎的成年患者或?qū)?biāo)準(zhǔn)皮質(zhì)激素治療效果欠佳的患者；(4)進行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，特別是累及椎體外系的患者；(5)不明原因構(gòu)音障礙患者；(6)年輕人新出現(xiàn)的神經(jīng)癥狀或合并精神紊亂；(7)WD患者的同胞、堂或表兄弟姐妹等。

3.3 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) WD臨床診斷主要根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)[16]：①有家族遺傳史：父母是近親結(jié)婚，同胞中有WD患者或因不明肝病死亡者；②椎體外系癥狀及體征：如緩慢進行性震顫、動作遲緩、肌張力異常、吞咽障礙等；③肉眼可見或裂隙燈證實有棕色(也可呈黃綠色、寶石紅或深藍(lán)色)K-F角膜色素環(huán)；④血生化檢查提示血清銅氧化酶＜0.2活力單位或血清銅藍(lán)蛋白＜200 mg/L；⑤24 h尿排銅總量＞100 μg(1.56 μmol)；⑥肝銅＞250 μg/g(干重)。判斷：凡完全具備上述①～③項或①及④項者可確診為臨床表現(xiàn)型；具備③～⑤者或③～④項者屬癥狀前型；僅有①～②項或①、③項者應(yīng)懷疑WD，通過第⑥項確診。但是WD的臨床表現(xiàn)非常多樣，要作出早期診斷特別困難，尤其是在兒童時期[17]。對于銅生化檢測難以確診的癥狀前期患者，基因檢測對診斷WD有重要價值[18]。

表1 WD診斷評分系統(tǒng)

4 鑒別診斷

WD主要與下列疾病相鑒別：肝硬化、急慢性肝炎、帕金森病、原發(fā)性震顫、肌張力障礙、亨廷頓舞蹈病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、溶血性貧血、其他原因的精神異常、腎炎、血小板減少性紫癜及甲狀腺功能亢進等[19]。

5 治療

肝豆?fàn)詈俗冃允巧贁?shù)可治性先天性遺傳疾病之一，如果患者早期診斷、早期治療，可以基本維持正常生活。WD基本治療原則是減少銅的攝入及增加銅的排出。未進行肝臟移植患者都需要終身服藥治療，治療成功的關(guān)鍵取決于患者的依從性，目前只有肝移植才有可能治愈本病。

5.1 飲食治療 應(yīng)盡量避免食用高銅食物，多食用低銅食物，實現(xiàn)機體銅的負(fù)平衡，嚴(yán)格限制機體銅的攝入，每日銅的攝入量需控制在1.55 mg以下。補充足夠的能量，供給一定量的優(yōu)質(zhì)蛋白，高蛋白膳食可以促進受損的肝細(xì)胞的修復(fù)和再生，同時注意補充適量的脂肪。高濃度的膳食維生素C、鐵、硒、鋅均能抑制銅的吸收，所以應(yīng)多食含維生素和微量元素豐富的食物[20]。

5.2 藥物治療

5.2.1 D-青霉胺 D-青霉胺是目前最常用的驅(qū)銅藥物，主要通過促進尿銅排泄起到治療作用。療效與病程的長短有密切關(guān)系，病程短者療效一般較好，病程長或已到肝硬化者療效較差。成人劑量一般由每日250 mg開始，分2～4次口服，可根據(jù)病情輕重適量增加，最大劑量不超過2500 mg/d，維持量一般為750～1 500 mg/d；兒童用量為20～30 mg/(kg·d)，分2～4次給藥。服藥前先作青霉素皮試，最佳給藥時間為飯前1 h、飯后2 h及睡前。因D-青霉胺可影響維生素B6的功能，所以治療時需每日同時補充25～50 mg維生素B6。肝臟受累患者的依從性至關(guān)重要，有研究表明肝臟受累患者在藥物治療2～6個月后，肝臟功能顯著改善，但自行停藥者可能肝臟進一步損害，甚至出現(xiàn)肝衰竭。神經(jīng)系統(tǒng)損害患者的癥狀進展緩慢，在給予D-青霉胺治療的患者中，部分患者3～4年后才能觀察到神經(jīng)精神癥狀的改善，甚至在治療初期有10%～50%的患者會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重的現(xiàn)象。治療期間應(yīng)評估用藥療效，主要是通過監(jiān)測24 h尿銅排泄量來評估。D-青霉胺有一定的副作用，早期可表現(xiàn)為皮疹、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、中性粒細(xì)胞減少等，在治療1～3周期間可能出現(xiàn)腎功能損壞、骨髓造血功能異常、皮炎等；晚期不良反應(yīng)較少，包括重癥肌無力、多肌炎、漿液性視網(wǎng)膜炎及味覺喪失等，近30%[21]的患者因出現(xiàn)嚴(yán)重副作用而不得不停藥。

5.2.2 曲恩汀 曲恩汀的作用機制與青霉胺相似，主要是促進排銅，起效較快，但治療效果不如青霉胺，主要用于不能耐受青霉胺或用青霉胺治療后復(fù)發(fā)的患者，也可作為失代償期肝病患者的一線藥物。曲恩汀對銅的絡(luò)合作用較青霉胺小，副作用亦較青霉胺輕。曲恩汀用藥劑量一般為750～1 500 mg/d，維持治療一般劑量為750～1000 mg/d。小兒用藥劑量按20 mg/(kg·d)計算，一般總劑量不超過250 mg/d，分2～3次給藥，一般應(yīng)在飯前1 h或飯后2 h服用[22]。曲恩汀是一種鐵螯合劑，應(yīng)避免和鐵劑同時服用，以避免產(chǎn)生毒性復(fù)合物。在副作用方面，在用藥初期可能會出現(xiàn)皮膚損害、全血細(xì)胞減少、腎功能損害等，在后期可能出現(xiàn)紅斑狼瘡、腎炎綜合征等自身免疫系統(tǒng)疾病。

5.2.3 鋅制劑 鋅制劑的藥理機制不同于青霉胺和曲恩汀，鋅制劑主要機理是干擾銅離子在胃腸道的吸收，從而增加銅在腸道的排出。鋅制劑副作用小，價格便宜，且無致畸作用，鋅制劑療法已成為無臨床癥狀患者的一線藥物[23]，但鋅制劑起效時間較長，因此不作為有臨床癥狀患者的一線藥物。臨床常見的藥物有硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅及甘草鋅等，2012年歐洲肝臟病學(xué)會推薦鋅元素劑量為：大齡兒童及成人一般為150 mg/d；體重＜50 kg的兒童，一般鋅元素劑量為75mg/d，分3次給藥，餐前30 min口服。因飲食、個體差異及其他藥物干擾等對鋅的吸收有一定影響，可以根據(jù)患者的臨床癥狀、生化學(xué)指標(biāo)及24 h尿銅代謝量等情況適當(dāng)調(diào)整用藥劑量。鋅制劑的副作用主要是消化道癥狀，可出現(xiàn)惡心、嘔吐和腹瀉等，一般改為餐后服用可避免。此外還可引起唇、四肢發(fā)麻及燒著感，極少數(shù)患者可出現(xiàn)免疫功能異常。

5.2.4 四硫鉬酸銨 四硫鉬酸銨是一種驅(qū)銅作用較強的藥物，主要通過抑制胃腸道對銅離子的吸收及結(jié)合血清銅兩種機制排銅。研究表明以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主要表現(xiàn)的WD患者口服四硫鉬酸銨治療療后臨床癥狀明顯減輕，臨床癥狀加重患者比率明顯低于青霉胺，因此推薦用于腦型患者[24]，但四硫鉬酸銨有損害骨骼及骨髓抑制的副作用，不推薦用于兒童。四硫鉬酸銨的初始劑量為20 mg，可逐漸增加至100 mg，每日3次，餐間給藥。

5.2.5 其他驅(qū)銅藥物 如二巰丁二鈉、二巰丁二酸、二巰丙磺鈉和依地酸鈣鈉等銅螯合劑，但這些藥物不作為治療WD一線藥物，只在其他藥物無效時考慮應(yīng)用。

5.2.6 抗氧化劑 WD患者肝內(nèi)和血清自由基的水平明顯高于正常人，過多的自由基會損傷正常組織，有研究表明適量添加維生素C、維生素E、還原性谷胱甘肽等抗氧化劑，可以改善WD患者的臨床癥狀，但未經(jīng)過嚴(yán)密的臨床試驗加以證實，只作為輔助治療藥物[25]。

5.2.7 中藥治療 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病是由先天稟賦不足，臟腑機能失調(diào)所致，病機特點為肝木失養(yǎng)，肝風(fēng)內(nèi)動。根據(jù)中醫(yī)辨證論治可分為肝風(fēng)內(nèi)動、痰濁阻絡(luò)、濕困脾胃及熱毒內(nèi)盛四種證型。國內(nèi)研究表明肝豆靈片(大黃、黃連、澤瀉、姜黃、金錢草、生三七)[26]、疏肝利膽排毒湯(柴胡、金錢草、郁金、茵陳、青皮、陳皮、大黃、澤瀉等)[27]、肝豆排銅丸(石菖蒲、郁金、川芎、金錢草、茯苓、白術(shù)、地龍、柴胡、萆薢、炙甘草)[28]等中藥，可促進銅排泄，改善臨床癥狀。

5.3 肝移植治療 WD患者進展到肝硬化失代償期或急性肝衰竭時多需要進行肝移植，因WD的遺傳缺陷主要發(fā)生在肝臟，所以肝移植是終末期患者最為有效的治療手段。肝移植不但為患者提供了一個正常的肝臟，而且可以不同程度的改善患者原有的銅代謝異常，術(shù)后也不需要繼續(xù)驅(qū)銅治療。但出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)精神癥狀，而肝功能未見明顯異常患者不推薦肝移植治療。法國研究機構(gòu)[29]對1985年至2009年121例肝移植患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)5年存活率為87%。我國研究者[30]對36例肝移植患者進行長期隨訪，發(fā)現(xiàn)1、3、5年的存活率分別為91.7%、83.3%、75%，且部分患者的銅代謝基本恢復(fù)正常。

5.4 細(xì)胞移植治療 隨著干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展，細(xì)胞移植治療WD越來越受到關(guān)注。移植的細(xì)胞主要有成熟肝細(xì)胞、肝臟干細(xì)胞、胎肝細(xì)胞等細(xì)胞，目前研究已證明[31]人肝細(xì)胞移植可以改善肝功能，促進膽汁排銅。但細(xì)胞移植需要一定數(shù)量的移植細(xì)胞，卻植入的細(xì)胞因細(xì)胞免疫排斥難以長期存活，細(xì)胞移植在臨床上難以全面開展。因此，WD進展到肝硬化失代償期患者，肝臟移植治療依然是最佳選擇。

5.5 基因治療 WD是一種常染色體隱性遺傳病，因ATP7B基因突導(dǎo)致ATP7B功能喪失或減弱而致病[32]，如果可以修復(fù)異常基因，就可以根治本病。2009年有研究者把編碼了人ATP7B基因的病毒注入小鼠模型中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)人ATP7B基因在小鼠肝細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，且小鼠體內(nèi)銅離子含量明顯下降，肝臟功能亦有明顯改善。但是，基因治療WD還處在動物實驗階段[2]，目前尚未進行人的臨床研究，雖然基因治療是最理想根治人類遺傳性疾病的方法，但是在基因治療方面還有許多問題尚未解決，基因治療的長期有效性及安全性都還需深入研究。

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Current diagnosis and treatment of Wilson Disease.

LU Zhi-yong,ZHANG Ling.
Guangxi University of Chinese Medicine,Nanning 530000,Guangxi,CHINA

Wilson's disease(WD),which has high mortality,is an autosomal recessive disease.The aetiological agent is the loss of function or receding of ATP7B gene mutation.Clinical manifestations of WD include liver cirrhosis,vertebral body symptoms,and corneal pigmentation.Early diagnosis and early treatment are important for patients with WD.The most effective method for patients with advanced disease is liver transplantation.

Wilson disease(WD);Clinical diagnosis;Treatment

R657.3

A

1003—6350（2015）15—2271—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.15.0818

2014-12-14)

盧志勇。E-mail：A343043817@163.com