曾靜波 李玉秀

1首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院內(nèi)分泌科；2中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌科 衛(wèi)生部內(nèi)分泌重點實驗室

李玉秀 醫(yī)學(xué)博士，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師、教授，博士研究生導(dǎo)師。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院糖尿病研究中心副秘書長，中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會第九屆委員會委員、副秘書長，中華內(nèi)分泌學(xué)會肝病與代謝學(xué)組、糖尿病學(xué)組委員，國家醫(yī)師資格考試臨床類試題開發(fā)委員會委員、內(nèi)分泌組組長?！吨腥A內(nèi)分泌代謝雜志》、《中華老年多器官疾病雜志》、《英國醫(yī)學(xué)(中文版)》等雜志的編委。《醫(yī)學(xué)參考報》內(nèi)分泌頻道副主編。

老年糖尿病在我國指年齡≥60歲的糖尿病患者，包括60歲以前診斷和60歲以后新診斷的糖尿病患者。我國2007～2008年2型糖尿病患病率的調(diào)查[1]顯示，老年患病率為20.4%。因此老年糖尿病是糖尿病防治的重點。老年糖尿病以2型糖尿病為主，臨床上老年糖尿病的藥物治療主要分為單用口服降糖藥治療，口服降糖藥基礎(chǔ)上加基礎(chǔ)胰島素，單用胰島素治療(預(yù)混胰島素或短、速效胰島素加基礎(chǔ)胰島素)，或胰島素基礎(chǔ)上加口服降糖藥治療。本文主要參考臨床實踐以及近年來的臨床研究就基礎(chǔ)胰島素在老年糖尿病中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

基礎(chǔ)胰島素及臨床用基礎(chǔ)胰島素類型

正常人胰島素的生理性分泌可分為基礎(chǔ)胰島素分泌和進(jìn)餐后的胰島素分泌，這兩部分胰島素分泌量大約各占50%。生理情況下基礎(chǔ)胰島素不依賴于進(jìn)食，由胰島β細(xì)胞24h持續(xù)脈沖式分泌，其主要生理作用是通過抑制肝臟糖原分解及糖異生來減少葡萄糖的產(chǎn)生和維持周圍組織器官(如大腦、肌肉等)對葡萄糖的利用，使空腹?fàn)顟B(tài)下血糖保持在正常水平。臨床上基礎(chǔ)胰島素主要包括中效人胰島素和長效胰島素類似物。胰島素類似物泛指既可模擬正常胰島素的分泌，同時在結(jié)構(gòu)上與胰島素也相似的物質(zhì)。長效胰島素類似物模擬生理性基礎(chǔ)胰島素分泌的模式，每天無論何時只需打一次，即可滿足24h的基本胰島素需求，并能大大減少低血糖的發(fā)生風(fēng)險。臨床上基礎(chǔ)胰島素常與口服降糖藥或餐時胰島素聯(lián)合應(yīng)用。

基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥在老年糖尿病中的應(yīng)用

老年糖尿病常合并多種疾病，同時服用多種藥物，肝腎功能下降以及存在認(rèn)知、運動、功能障礙等多種情況，因此老年糖尿病的治療較為復(fù)雜，在關(guān)注降糖藥物有效性的同時，更要關(guān)注其安全性。臨床上老年糖尿病治療以口服降糖藥為主。大部分患者單用口服降糖藥即可達(dá)到良好的血糖控制，但是隨著年齡以及糖尿病病程的增加，胰島素β細(xì)胞功能衰退漸漸加重，單用口服降糖藥已不能達(dá)到良好的血糖控制，此時可在口服降糖藥不變的前提下加用基礎(chǔ)胰島素。對于老年糖尿病患者來說，不管是中國糖尿病指南或是國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)老年糖尿病防治指南均提出安全性是首位，安全有效的降糖是老年糖尿病的控制目標(biāo)。

1. 何時加用基礎(chǔ)胰島素

當(dāng)采用兩種或兩種以上口服降糖藥不能達(dá)到良好的血糖控制時，可以加用基礎(chǔ)胰島素。因此血糖是否達(dá)標(biāo)為主要判斷指標(biāo)?！吨袊?型糖尿病防治指南(2013版)》[1]中指出，老年糖尿病以2型糖尿病為主，其治療主要以口服降糖藥為主，在不出現(xiàn)低血糖的情況下，根據(jù)患者情況制定個體化的控制目標(biāo)，達(dá)到適度的血糖控制，并沒有給出具體的目標(biāo)值。2013年IDF發(fā)布了首個關(guān)于老年糖尿病的診療指南[2]，此指南主要針對年齡≥70歲的老年糖尿病患者。指南中也指出對于老年糖尿病的血糖控制應(yīng)該遵循個體化原則，主要根據(jù)老年糖尿病患者的疾病狀態(tài)以及是否合并其他疾病特別是已經(jīng)診斷的冠心病，有低血糖病史或發(fā)病風(fēng)險以及存在微血管并發(fā)癥時，指南建議可按老年糖尿病患者的疾病狀態(tài)對血糖控制目標(biāo)進(jìn)行分層管理：生活自理者HbA1c達(dá)標(biāo)目標(biāo)為7.0%～7.5%；生活不能自理者則HbA1c達(dá)標(biāo)值為7.0%～8.0%；如果患者體質(zhì)衰弱或有癡呆，則HbA1c可放寬至8.5%；臨終關(guān)懷者，避免高血糖即可。因此我們建議可根據(jù)上述目標(biāo)值，把握臨床上應(yīng)用口服降糖藥的老年糖尿病患者加用基礎(chǔ)胰島素的時機(jī)。

2. 加用何種基礎(chǔ)胰島素

目前臨床上可選用的基礎(chǔ)胰島素主要為中效人胰島素和長效胰島素類似物。中效胰島素起效時間為1～4h，達(dá)峰時間為4～12h，持續(xù)時間為18～24h，臨床上常用的中效胰島素為NPH重組人胰島素。而長效胰島素類似物起效時間為2～3h，無明顯峰值，可持續(xù)作用24～36h，因此長效胰島素類似物最主要的特征是無明顯峰值，且作用時間長。目前常用的長效胰島素類似物主要有地特胰島素、甘精胰島素以及德谷胰島素。近年不管是國內(nèi)還是國外均有臨床研究比較中效胰島素與長效胰島素類似物在T2DM中的療效。國內(nèi)韓文占等[3]觀察比較了NPH重組人胰島素以及甘精胰島素與口服降糖藥聯(lián)合使用對老年糖尿病患者生存質(zhì)量的影響。研究發(fā)現(xiàn)，與NPH重組人胰島素聯(lián)合口服降糖藥相比，甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥降糖效果更佳，且對老年糖尿病患者生活質(zhì)量的影響更小。國內(nèi)另一項研究[4]探討了磺脲類藥物繼發(fā)性失效的老年糖尿病患者加用甘精胰島素或NPH的療效和治療前后胰島功能的變化?；请孱愃幬锢^發(fā)性失效的54例老年糖尿病患者，改用瑞格列奈，并分別于睡前注射甘精胰島素(26例)或NPH(28例)，觀察16周前后空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白、空腹C肽、餐后C肽的變化。結(jié)果顯示，兩組均有顯著的降血糖作用，且所用的胰島素劑量相近，但甘精胰島素組的低血糖事件明顯少于NPH組，且甘精胰島素組治療后C肽水平明顯升高。結(jié)果提示甘精胰島素對磺脲類藥物繼發(fā)性失效的老年糖尿病患者有很好的療效，低血糖發(fā)生率低，且可能改善胰島功能。另有國外研究[5,6]觀察了糖尿病病程對應(yīng)用長效胰島素、甘精胰島素與中效胰島素的糖尿病患者低血糖發(fā)生風(fēng)險的影響。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用甘精胰島素的患者夜間低血糖的發(fā)生風(fēng)險較應(yīng)用NPH的胰島素患者更低。當(dāng)考慮到糖尿病病程時，具有較長T2DM病程的患者應(yīng)用甘精胰島素則能特殊獲益，其低血糖發(fā)生風(fēng)險顯著低于NPH胰島素。Karnieli等[7]觀察評估了年齡≥75歲的使用一種或多種口服降糖藥治療的T2DM患者初次加用地特胰島素后的反應(yīng)及療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，口服降糖藥加一天一次的地特胰島素在老年人群中安全有效。加用地特胰島素后，患者HbA1c可降低1.2%，并未合并低血糖和體重增加。

證實長效胰島素類似物低血糖發(fā)生風(fēng)險比較低的研究，不得不提LAUREL Spain研究和ORIGIN研究。LAUREL Spain研究[8]是一項觀察NPH轉(zhuǎn)為甘精胰島素(來得時)治療的2型糖尿病患者的血糖改善及低血糖發(fā)生情況的回顧性研究。該研究將納入1428例NPH治療的2型糖尿病患者分為兩組，繼續(xù)使用NPH至隨訪結(jié)束(n=506)，或是轉(zhuǎn)為甘精胰島素治療(n=976)。結(jié)果顯示，甘精胰島素治療后的HbA1c和FPG下降程度，均明顯優(yōu)于NPH治療。接受甘精胰島素治療的患者，低血糖發(fā)生風(fēng)險低于NPH。ORIGIN研究[9]為甘精胰島素低血糖風(fēng)險較低提供了確鑿的證據(jù)。在6.2年的中位隨訪時間內(nèi)，甘精胰島素治療患者的嚴(yán)重低血糖發(fā)生率僅為1次/100患者·年。此外，甘精胰島素在患者依從性方面也優(yōu)于NPH。另外也有多項研究[10-12]證實長效胰島素類似物低血糖發(fā)生風(fēng)險比較低，心血管發(fā)生風(fēng)險也更低。對于有低血糖風(fēng)險以及存在心腦血管疾病的患者來言，長效胰島素類似物是較好選擇，但是長效胰島素類似物同NPH相比費用較高，因此在臨床上對于加用基礎(chǔ)胰島素時可根據(jù)患者的疾病狀態(tài)以及經(jīng)濟(jì)情況選擇合適的基礎(chǔ)胰島素。另外在應(yīng)用長效胰島素類似物時可能有患者會顧慮甘精胰島素會增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險的問題。一項縱向隊列研究[13]對新使用甘精胰島素和新使用NPH的患者進(jìn)行6年追蹤觀察，觀察6年后新發(fā)腫瘤的發(fā)病情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與NPH組相比，甘精胰島素組與腫瘤發(fā)生無相關(guān)性。

3. 如何加用基礎(chǔ)胰島素

《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》建議，起始口服降糖藥聯(lián)合中效人胰島素或長效胰島素類似物時，一般起始劑量為0.2IU/(kg·d)[1]。臨床上，老年糖尿病患者加用基礎(chǔ)胰島素時，需評估疾病狀況，特別是有無冠心病疾病史、低血糖風(fēng)險以及嚴(yán)重糖尿病慢性并發(fā)癥等，從小劑量開始，或選擇起始劑量6～8IU，其后可根據(jù)空腹血糖調(diào)整胰島素用量，一般是3～5d調(diào)整次，每次可增加1～4IU，直至空腹血糖達(dá)標(biāo)。如3個月后空腹血糖控制理想但HbA1c不達(dá)標(biāo)，可考慮調(diào)整治療方案。中效人胰島素需選擇睡前皮下注射，一般選擇10pm，長效胰島素類似物則比較靈活，根據(jù)患者情況及意愿可選擇任一時間點進(jìn)行皮下注射。

4. 口服降糖藥加用基礎(chǔ)胰島素后的安全性

主要是低血糖風(fēng)險。防止低血糖還需做到藥物、飲食以及運動的相互協(xié)調(diào)，接受糖尿病宣教。患者需定時定量進(jìn)餐，進(jìn)餐量減少時需減少降糖藥物劑量；運動量增加時，運動前應(yīng)增加額外的碳水化合物攝入。告知患者及其家屬需加強(qiáng)自我管理，做好血糖監(jiān)測及記錄。使用中效人胰島素睡前注射時間較早者還可能出現(xiàn)夜間血糖，可加測0am及3am血糖。另外需關(guān)注胰島素的其他不良反應(yīng)，如過敏反應(yīng)、體重增加、水腫等，血糖目標(biāo)可根據(jù)患者個體情況制定。

基礎(chǔ)-餐時胰島素治療方案

1. 何種情況下需使用基礎(chǔ)-餐時胰島素聯(lián)合方案

大部分老年糖尿病患者可采用基礎(chǔ)胰島素加口服降糖藥或者預(yù)混胰島素的治療方案，但是在某些情況需使用基礎(chǔ)-餐時胰島素治療方案：①口服降糖藥加基礎(chǔ)胰島素?zé)o法良好控制血糖者，一般在基礎(chǔ)胰島素總量超過30IU時。②合并肝腎功能不全或出現(xiàn)嚴(yán)重口服降糖藥不良反應(yīng)無法繼續(xù)使用口服降糖藥者。③出現(xiàn)急性糖尿病并發(fā)癥、急性嚴(yán)重感染、急性胃腸道疾患、急性心腦血管疾病時。④使用預(yù)混胰島素出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖者，特別是夜間低血糖，主要是因為預(yù)混胰島素中短效胰島素吸收較慢且中效胰島素存在峰值。預(yù)混胰島素類似物雖然減少了低血糖的發(fā)生風(fēng)險，但較長效胰島素類似物，低血糖發(fā)生率仍高。⑤預(yù)混胰島素日劑量比較大時(如每日總劑量超過80IU)。因為一日2次注射，每次注射劑量較大會影響胰島素的吸收，此時可改用一日4次的基礎(chǔ)-餐時胰島素治療方案。⑥用于HbA1c>9%，空腹血糖>11.1mmol/L的新診斷2型斷糖尿病患者的短期強(qiáng)化治療。

2. 基礎(chǔ)-餐時胰島素治療方案中的基礎(chǔ)胰島素選擇

基礎(chǔ)-餐時胰島素治療方案中的基礎(chǔ)胰島素，可根據(jù)患者情況選擇中效或長效胰島素類似物。有國內(nèi)研究[14,15]比較了老年糖尿病患者進(jìn)行強(qiáng)化治療時中效胰島素治療方案和長效胰島素類似物治療方案的安全性和有效性。研究結(jié)果顯示，在胰島素強(qiáng)化治療中使用甘精胰島素，每日所需胰島素劑量較少，血糖控制穩(wěn)定，低血糖發(fā)生少，更安全，適合于老年糖尿病患者。因此對于合并各種疾病有低血糖風(fēng)險的老年糖尿病患者，建議選用長效胰島素類似物，經(jīng)濟(jì)差者可選用中效人胰島素，但需注意夜間血糖。

3. 基礎(chǔ)-餐時胰島素的使用

初始劑量可按0.2～0.4IU/(kg·d)。血糖監(jiān)測方案需每周至少3d，一般隔日進(jìn)行一次，根據(jù)睡前和三餐前血糖水平分別調(diào)整睡前和三餐前的胰島素用量，每3～5d調(diào)整一次，每次調(diào)整劑量1～4IU，直到血糖值達(dá)標(biāo)。

4. 基礎(chǔ)-餐時胰島素應(yīng)用安全性

主要是低血糖發(fā)生風(fēng)險。如果出現(xiàn)低血糖，需積極尋找原因，精心調(diào)整胰島素治療方案和劑量，輔以監(jiān)測多點血糖，需要時可監(jiān)測9個點血糖，分別是空腹血糖、三餐后2h、午晚餐前、睡前、0am、3am血糖。對于餐后血糖正?？崭寡巧哒咛貏e注意somogyi現(xiàn)象。

總之，對于老年糖尿病患者來說，降糖安全性要大于降糖有效性，在選擇基礎(chǔ)胰島素時需根據(jù)患者個體身體狀況及經(jīng)濟(jì)狀況選擇合適的胰島素劑型?；A(chǔ)胰島素降糖平穩(wěn)，作用持續(xù)時間長，其中中效或長效胰島素類似物在療效、低血糖、滿意度等眾多方面更具優(yōu)勢，在老年糖尿病患者中具有較好的療效和安全性。

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