于宏杰 朱晏偉

中醫(yī)藥治療肺癌有著悠久的歷史。通過目前的實驗研究及臨床實踐可知，中醫(yī)藥可以在一定程度上增強肺癌患者的免疫力［1］，提高其生存質(zhì)量并延長生存期［2］。隨著第三代化療方案的應(yīng)用，肺癌化療的有效率、生存期較前均得到了不同程度的提高，而中醫(yī)藥相較化療是否存在某些優(yōu)勢一直是廣大醫(yī)生及患者關(guān)心的問題。盡管目前以第三代化療方案作為對照組的中醫(yī)藥治療非小細(xì)胞肺癌的研究持續(xù)增多，然而因納入的患者例數(shù)較少，質(zhì)量層次不齊等原因?qū)е抡f明力度有限，運用循證醫(yī)學(xué)的方法對其進行系統(tǒng)評價Meta 分析能給臨床醫(yī)生在制定治療方案時提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索策略如下:(1)中文數(shù)據(jù)庫分別以“非小細(xì)胞肺癌”、“肺癌”、“肺腫瘤”為關(guān)鍵詞，二次檢索分別檢索“中醫(yī)藥”、“中醫(yī)”、“中藥”、“隨機對照”等關(guān)鍵詞。(2)用已經(jīng)檢索出的中成藥名稱作為關(guān)鍵詞或題名進行檢索。(3)國外檢索使用相應(yīng)英文名詞。(4)閱讀文題及摘要，初步判斷是否納入，符合初步判斷的文獻進一步獲得全文;并進一步查閱相關(guān)文獻。

檢索方法包括計算機檢索及手工檢索，計算機檢索范圍:(國內(nèi))CBMdisk 數(shù)據(jù)庫、CNKI 數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫;(國外)MEDLINE、EMBASE、Cochrane Library、醫(yī)學(xué)中央雜志刊行會作為已發(fā)表的文獻的主要來源。各庫交叉檢索，避免遺漏。手工檢索內(nèi)容包括各類中醫(yī)類核心期刊。

對于相關(guān)的灰色文獻則是以Cochrane 協(xié)作網(wǎng)對照試驗中心注冊數(shù)據(jù)庫、美國臨床腫瘤學(xué)年會(ASCO)、歐洲腫瘤協(xié)會(ESMO)的官方網(wǎng)站或Education book 作為未發(fā)表的文獻來源。并查找本院及其他醫(yī)院正在進行或已結(jié)束但尚未發(fā)表的臨床研究。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類型:2002 ～2012年中醫(yī)藥方法治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機對照試驗。(2)研究對象:符合III、IV 期非小細(xì)胞肺癌的患者，干預(yù)對象為成人，性別不限。干預(yù)對象為I、II 期非小細(xì)胞肺癌的患者除外。(3)干預(yù)措施:治療組使用單純中醫(yī)藥方法治療;對照組使用一線化療方案治療。中醫(yī)藥治療方式為針灸等非藥物治療方式者除外。對照組使用非化療治療手段者除外。化療方案采用介入化療等其他化療方式者除外。

1.3 測量指標(biāo)

需要進行Meta 分析的測量指標(biāo)包括以下3 個方面:(1)1年生存率(1年生存例數(shù)/總例數(shù)×100%)。(2)瘤體變化:包括瘤體有效率(CR+PR/CR+PR + NC + PD ×100%)及瘤體穩(wěn)定率(CR +PR+NC/CR+PR+NC+PD×100%)。(完全緩解-CR、部分緩解-PR、無變化-NC、進展-PD)(3)卡氏評分，根據(jù)卡氏評分(KPS)標(biāo)準(zhǔn)評價生存質(zhì)量有無提高(有效、穩(wěn)定、無效)，見表1。

表1 卡氏評分評價表

1.4 文獻篩選

兩名評價員獨立通過上述方法進行檢索，首先在瀏覽文獻題目及摘要后行初步選擇，再查出所選文獻的全文，閱讀全文，根據(jù)所制定的納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻的研究類型、研究對象、干預(yù)措施及測量指標(biāo)等進行評價，選擇是否納入。如遇對文獻的選擇不一致，則通過討論解決。

1.5 質(zhì)量評價

采用《Cochrane 系統(tǒng)評價手冊》5.0 的基于域的評價法。評價偏倚風(fēng)險的工具包括六個域(序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、不完全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、選擇性報告、其他偏倚)。在偏倚風(fēng)險評價表中，每個域包括一個或多個特殊的條目。每個條目包括兩個部分，第一部分為描述在研究中所發(fā)生的什么事件被報告，第二部分為對該條目相關(guān)偏倚風(fēng)險的評判，判斷“Yes”表明低偏倚風(fēng)險，“No”表明高偏倚風(fēng)險，“Unclear”表明不清楚/不知道偏倚風(fēng)險。

同時結(jié)合目前在Cochrane 系統(tǒng)綜述中較為常用的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)-Jadad 量表。采用Jadad 質(zhì)量記分法，將RCT 文獻分為1 ～5 分。

1.6 數(shù)據(jù)提取

兩名評價員獨立對納入文獻進行數(shù)據(jù)提取，并按自行設(shè)計的表格輸入計算機，完成后交叉核對，如有不一致則通過討論決定。提取的數(shù)據(jù)主要包括發(fā)表年份、作者、治療組和對照組干預(yù)措施及治療結(jié)果、納入病例數(shù)、療程、隨訪時間等。

1.7 數(shù)據(jù)分析

1.7.1 統(tǒng)計資料分析 應(yīng)用RevMan 5.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計資料分析，采用相對危險度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)表示。對異質(zhì)性檢驗采用P≤0.10 和I2≥50%作為顯著性判斷標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)P＞0.1(多個研究的異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義)和I2 ＜50%(異質(zhì)性可以接受)時，采用固定效應(yīng)模型，當(dāng)P≤0.10(多個研究的異質(zhì)性有統(tǒng)計學(xué)意義)和I2≥50%(異質(zhì)性不可以接受)時，采用隨機效應(yīng)模型。

1.7.2 敏感性分析 敏感性分析是解Meta 分析結(jié)果穩(wěn)健性的一種檢驗方法，通過這一方法可以發(fā)現(xiàn)一些影響Meta 分析結(jié)果的因素。在行敏感性分析時，可以通過排除那些可能對研究結(jié)果有影響的研究后，重新進行Meta 分析，再與之前的結(jié)果進行比較。本研究將在全部入選文獻與單個文獻之間行敏感度分析;隨機效應(yīng)模型與固定效應(yīng)模型之間進行敏感度分析。

1.7.3 發(fā)表性偏倚的分析 以Meta 分析結(jié)果中試驗組與對照組療效的效應(yīng)值RR 為橫坐標(biāo)，以其標(biāo)準(zhǔn)誤作為縱坐標(biāo)繪出漏斗圖，分析所收集的臨床研究資料的分布形態(tài)，初步判斷是否存在發(fā)表性偏倚，再進一步使用Stata11 軟件行Egger's test 及Begg's test，檢驗漏斗圖是否對稱，明確是否存在發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

共檢索出文獻78 篇，手工檢索內(nèi)容與計算機檢索內(nèi)容相重合。在尚未發(fā)表的臨床研究中錄入一篇。閱讀摘要后排除RCT 文獻28 篇(其中文獻時間過久15 篇，文獻之間屬相同研究6 篇，結(jié)局指標(biāo)不符合7 篇)，通過進一步的全文閱讀后排除文獻共32 篇(屬于回顧性研究3 篇，化療非一線方案16篇，包括II 期NSCLC 1 篇，其他不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻12 篇)，最終納入18 個RCT［6-22］，共1261 名患者。納入文獻一般資料見表2。

表2 納入研究文獻表

納入研究 各組治療方案(中/化)各組總例數(shù) (中/化)各病理分型例數(shù)(中/化)各組瘤體有效例數(shù)(中/化)各組瘤體穩(wěn)定例數(shù)(中/化)各組一年生存例數(shù)(中/化)各組卡氏評分提高例數(shù)(中/化)各組治療時間(中/化)田建輝2007［10］李紅梅2008［11］扶正解毒方加減/NP 或GP 方案肺復(fù)方加減/NP方案20/20 鱗癌2 例，腺癌15 例，其他3 例/鱗癌2 例，腺癌14 例，其他4 例36/30 鱗癌17 例，腺癌10例，腺鱗癌5 例，肺泡癌4 例/鱗癌16 例，腺癌9 例，腺鱗癌3 例，肺泡癌2 例16/7 2月/2月3/4 25/23 26/13 30/4 2月/2月黎壯偉2008［12］仙魚湯加減/TP、NP 或GP 方案30/30 未提及 1/9 22/18 2月/2月劉苓霜2008［13］益氣養(yǎng)陰解毒方加減/NP 或GP 方案20/20 腺癌15 例，鱗癌2 例，腺鱗癌1 例，未分型2例/腺癌14 例，鱗癌2例，腺鱗癌 1 例，未 分 型3 例0/1 13/14 18/7 2月/2月朱琳2009［14］華蟾素注射液/NP 或GP 方案30/30 未提及 3/7 19/22 10/8 1月/2月張炳謙2010［15］趙鏡平2010［16］劉嘉湘2011 (未發(fā)表)林麗珠2011［17］復(fù)方烏骨藤湯+安慰劑/NP 方案+安慰劑艾迪注射液/NP方案辨證:陰虛證—養(yǎng)陰合劑，氣虛證-益氣合劑，氣陰兩虛證-金復(fù)康口服液);中醫(yī)辨病:口服化痰解毒合劑+ 靜脈華蟾素注射液或巖舒注射 液)/NP、GP、TP 方案辨病:鶴蟾片合參一膠囊 + 辨證:中藥湯劑/NP、GP、TP、DP 方案34/36 鱗癌12 例，腺癌21例，大細(xì)胞癌1 例/鱗癌12 例，腺癌22 例，腺鱗癌2 例38/38 鱗癌18 例，腺癌16例，腺鱗癌4 例/鱗癌17 例，腺癌16 例，腺鱗癌5 例74/146 鱗癌27 例，腺癌35例，腺鱗癌2 例，大細(xì)胞癌1 例，其他9 例/鱗癌41 例，腺癌83例，腺鱗癌2 例，大細(xì)胞癌0 例，其他20 例31/30 鱗癌16 例，腺癌12例，其他3 例/鱗癌14例，腺癌13 例，其他3 例16/15 29/29 25/6 2月/2月8/13 28/31 23/14 12/5 2月/2月2/15 35/87 15/13 2月/2月2/5 23/22 3月/4月賈學(xué)科2011［18］慈桃軟堅膠囊組/NP 方案40/40 未提及 4/12 17/19 2月/2月張圣林2012［19］康萊特注射液/NP、GP、TP 方案30/30 鱗癌32 例，腺癌19例，肺泡細(xì)胞癌4 例，未分化癌3 例，大細(xì)胞癌2 例(總)7/10 19/22 7/10 16/7 2月/2月

2.2 納入文獻研究質(zhì)量評價

納入文獻的偏倚風(fēng)險評估采用基于域的評價法以及質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)-Jadad 量表進行評價。基于域的評價法可通過RevMan5.0 生成偏倚風(fēng)險圖(圖1)。Jadad 量表評分如下:除林麗珠［9］及張炳謙［15］3分;田建輝［10］、劉苓霜［13］、劉嘉湘2 分外，其余均為1 分。所選文獻中隨機序列生成正確的僅5 篇。分配隱藏方法恰當(dāng)?shù)? 篇。1 篇文獻采用雙盲法，另有2 篇文獻應(yīng)用單盲法。有1 篇文獻提及失訪并說明原因。全部文獻均未提及是否行意向治療分析(ITT)。

圖1 偏倚風(fēng)險圖

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 一年生存率 經(jīng)異質(zhì)性檢驗，χ2=4.30，df=5 (P=0.51);I2=0%，可知納入對象具有同質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模式進行統(tǒng)計分析。結(jié)果:RR=1.44，95%CI(1.15，1.80)，效應(yīng)量檢驗Z =3.13 (P =0.002)，具有統(tǒng)計學(xué)意義。表明中醫(yī)藥組的一年生存率相比化療組有優(yōu)勢。見圖2。

2.3.2 瘤體有效率 經(jīng)異質(zhì)性檢驗，χ2=19.11 df=16 (P =0.26);I2=16%，可知納入對象具有同質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模式進行統(tǒng)計分析。結(jié)果:RR=0.56，95%CI(0.44，0.71)，效應(yīng)量檢驗Z=4.74 (P ＜0.00001)，具有統(tǒng)計學(xué)意義。表明化療組的瘤體有效率較中醫(yī)藥組存在優(yōu)勢。見圖3。

2.3.3 瘤體穩(wěn)定率 經(jīng)異質(zhì)性檢驗，χ2=17.80，df=16 (P =0.34);I2=10%，可知納入對象具有同質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模式進行統(tǒng)計分析。結(jié)果:RR=1.00，95%CI(0.93，1.07)，效應(yīng)量檢驗Z=0.09 (P=0.93)，不具有統(tǒng)計學(xué)意義。表明中醫(yī)藥組與化療組在瘤體穩(wěn)定率方面相當(dāng)。見圖4。

2.3.4 卡氏評分 經(jīng)異質(zhì)性檢驗，χ2=11.38，df =11(P=0.41);I2=3%，可知納入對象具有同質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模式進行統(tǒng)計分析。結(jié)果:RR =2.52，95%CI(2.05，3.08)，效應(yīng)量檢驗Z =8.92(P ＜0.00001)，具有統(tǒng)計學(xué)意義。表明中醫(yī)藥組的卡氏評分提高率優(yōu)于化療組。見圖5。

2.4 敏感性分析

各結(jié)局指標(biāo)的隨機效應(yīng)模型與固定效應(yīng)模型之間均未見明顯差異，剔除單個研究所得的結(jié)果，對最終結(jié)果影響不大，敏感性好。

2.5 發(fā)表性偏倚分析

2.5.1 一年生存率 RevMan 5.0 所繪制漏斗圖并不對稱。進一步使用Stata 11 軟件行Egger's test 及Begg's test，結(jié)果如下:Begg 秩序相關(guān)檢驗所得P =0.452，Egger 線性回歸法所得P =0.373，二者均大于0.05，沒有統(tǒng)計學(xué)意義，提示漏斗圖對稱，各項研究間可能不存在發(fā)表偏倚。

2.5.2 瘤體有效率 RevMan 5.0 所繪制漏斗圖并不對稱。進一步使用Stata 11 軟件行Egger's test 及Begg's test，結(jié)果如下:Begg 秩序相關(guān)檢驗所得P =0.003，Egger 線性回歸法所得P =0.000，二者均小于0.05，具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示漏斗圖不對稱，各項研究間可能存在發(fā)表偏倚。

2.5.3 瘤體穩(wěn)定率 RevMan 5.0 所繪制漏斗圖基本對稱。進一步使用Stata 11 軟件行Egger's test 及Begg's test，結(jié)果如下:Begg 秩序相關(guān)檢驗所得P =1.000，Egger 線性回歸法所得P =0.776，二者均大于0.05，沒有統(tǒng)計學(xué)意義，提示漏斗圖對稱，各項研究間可能不存在發(fā)表偏倚。

圖2 一年生存率樹狀圖

圖3 瘤體有效率樹狀圖

圖4 瘤體穩(wěn)定率樹狀圖

2.5.4 卡氏評分 RevMan 5.0 所繪制漏斗圖并不對稱。進一步使用Stata 11 軟件行Egger's test 及Begg's test，結(jié)果如下:Begg 秩序相關(guān)檢驗所得P =0.016，Egger 線性回歸法所得P =0.009，二者均小于0.05，具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示漏斗圖不對稱，各項研究間可能存在發(fā)表偏倚。

3 討論

3.1 文獻研究質(zhì)量評價

從文獻研究質(zhì)量評價來看，入選文獻的研究質(zhì)量均不高，僅有2 篇Jadad 量表評分3 分文，其余研究評分均在3 分以下，分析原因主要是因為劑型的關(guān)系，導(dǎo)致實施雙盲不便。另外，多數(shù)研究隨機分配的方法沒有說明，極少有文獻做到分配隱藏，對不完全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)未有處理等都導(dǎo)致研究的可信度不高。

圖5 卡氏評分樹狀圖

3.2 中醫(yī)藥組與化療組各療效指標(biāo)的比較

3.2.1 一年生存率 結(jié)果顯示中醫(yī)藥在提高患者一年生存率方面較一線化療方案有更好的效果。但在發(fā)表性偏倚分析上，雖然在經(jīng)過Egger's test 及Begg's test 后，不存在發(fā)表性偏倚，但由于納入研究數(shù)太少時，會導(dǎo)致不能體現(xiàn)漏斗圖的真實性，同時也會降低了不對稱檢驗的效能。而本次納入的文獻為7 篇，因此，并不能準(zhǔn)確判斷其是否存在發(fā)表性偏倚，其結(jié)果的可靠性需要進一步研究后證實。

3.2.2 瘤體有效率 中醫(yī)藥在提高瘤體有效率較一線化療方案仍有較大的差距。經(jīng)發(fā)表性偏倚分析可知各項研究間存在發(fā)表偏倚，因此對結(jié)果的可靠性需要進一步研究后證實。

3.2.3 瘤體穩(wěn)定 中醫(yī)藥治療在瘤體穩(wěn)定率方面與一線化療方案相當(dāng)，兩者相比較不具有統(tǒng)計學(xué)意義。經(jīng)發(fā)表性偏倚分析可知漏斗圖基本對稱，且Begg's test 及Egger's test，表明各項研究間不存在發(fā)表偏倚，因此考慮最終分析結(jié)果具有客觀真實性。

3.2.4 卡氏評分 中醫(yī)藥治療在提高患者卡氏評分方面較一線化療方案存在一定的優(yōu)勢。經(jīng)發(fā)表性偏倚分析可知各項研究間存在發(fā)表偏倚，因此對結(jié)果的可靠性需要進一步研究后證實。

3.2.5 問題及展望 首先近10年來的中醫(yī)藥治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究仍然存在缺少多中心的前瞻性研究，盲法使用過低，不重視分配隱藏，療效評價標(biāo)準(zhǔn)不夠統(tǒng)一以及忽視依從性、病例脫落、隨訪情況等情況，導(dǎo)致相關(guān)研究結(jié)論可信度和可重復(fù)性不高等諸多負(fù)面影響。

其次就納入的研究文獻來看，目前以中醫(yī)藥治療作為治療組，一線化療方案化療作為對照組治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究不多，導(dǎo)致納入Meta 分析的文獻數(shù)量較少。

隨著中醫(yī)藥治療非小細(xì)胞肺癌臨床試驗的不斷開展，符合納入條件的研究文獻必然會有所增多。同時由于國內(nèi)有關(guān)中醫(yī)藥的隨機對照研究質(zhì)量不高，今后應(yīng)嚴(yán)格參照國際通行的臨床試驗規(guī)范進行，注重質(zhì)量控制，增加研究結(jié)果的科學(xué)性、可信性，只有建立在高質(zhì)量的隨機對照研究之上的Meta分析才能得出客觀、準(zhǔn)確的結(jié)論。

［1］王銀芳，歐陽學(xué)農(nóng).中醫(yī)藥對非小細(xì)胞肺癌免疫調(diào)節(jié)作用的研究進展［J］.中國醫(yī)藥指南，2011，9(12):204-205.

［2］周岱翰，林麗珠，周宜強，等.中醫(yī)藥對提高非小細(xì)胞肺癌中位生存期的作用研究［J］.廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2005，22(4):255-258.

［3］謝剛，郭志雄.中醫(yī)藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床療效觀察［J］.中藥藥理與臨床2003，19(5):44-45.

［4］文安怡.健脾補腎法治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察［D］.廣州:廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2005:1-29.

［5］袁國榮.自擬芪麥虎蜈湯治療晚期肺癌32 例療效觀察［J］.中醫(yī)藥臨床雜志，2005，17(1):7-8.

［6］巫祥蘭，錢玉蓉，付忠，等.艾迪注射液治療晚期非小細(xì)胞肺癌60 例臨床觀察［J］.貴州醫(yī)藥，2005，29(11):993-994.

［7］周延峰，劉朝霞，李秀榮.消瘤方治療非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察［J］.2006，30(5):358-360.

［8］徐凱，劉麗榮，白建平，等.慈仁膠囊治療IIIb、IV 期非小細(xì)胞肺癌近期療效觀察［J］.2006，25(5):312-315.

［9］林麗珠.益氣除痰法提高老年肺癌生存期的前瞻性研究及預(yù)后分析［D］.廣州:廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2006:30-68.

［10］田建輝，劉苓霜，李春杰，等.扶正解毒方對原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌患者生存質(zhì)量的影響［J］.上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2007，21(5):34-37.

［11］李紅梅，梁慧.肺復(fù)方治療中晚期非小細(xì)胞肺癌36 例總結(jié)［J］.湖南中醫(yī)雜志，2008，24(2):9-10.

［12］黎壯偉，陳銳深，張廣麗，等.仙魚湯配合化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌療效觀察［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2008，35(4):550-551.

［13］Liu LS，Liu JX，Li CJ，et al.Clinical effect of yiqi yangyin jiedu decoction in treating patients with advanced non-small cell lung cancer［J］.Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi，2008，28(4 ):352-355.

［14］朱琳.老年中晚期非小細(xì)胞肺癌化療與華蟾素治療的對比研究［D］.大連:大連醫(yī)科大學(xué)，2009:1-37.

［15］張炳謙，閔天勞，伍千國.復(fù)方烏骨藤湯聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究［J］.臨床醫(yī)學(xué)，2010，30(3):117-119.

［16］趙鏡平.艾迪注射液治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌療效觀察［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2010，48(2):49-50.

［17］林麗珠，鄭心婷.辨證與辨病結(jié)合治療老年非小細(xì)胞肺癌的近期療效觀察［J］.中藥新藥與臨床藥理，2011，22(1):120-122.

［18］賈學(xué)科，胡立新，劉建國，等.慈桃軟堅膠囊對非小細(xì)胞肺癌抑瘤作用的臨床研究［J］.中國實驗方劑學(xué)雜志，2011，17(16):265-266.

［19］張圣林，劉春麗，梁君偉，等.康萊特注射液治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效觀察［J］.中國熱帶醫(yī)學(xué)，2012，12(5):607-608，614.