王 芳 孫 宇 趙林清 鄧 潔 田 潤 錢 淵 朱汝南

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·論著·

2006至2014年北京單中心兒童乙型流感病毒流行監(jiān)測

王 芳 孫 宇 趙林清 鄧 潔 田 潤 錢 淵 朱汝南

目的了解北京單中心兒童乙型流感病毒的流行趨勢，為流感的防控提供數(shù)據(jù)支持。方法2006年9月至2014年5月對首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院門診和急診采集流感樣病例的咽拭子標本，采用傳代狗腎細胞(MDCK細胞)行流感病毒和副流感病毒的分離，并用特異性血清對分離到的流感病毒進行凝集抑制試驗鑒定型別。同時接種人喉癌細胞(HEp-2)行呼吸道合胞病毒和腺病毒的分離。分為8個監(jiān)測年度，以2006年9月至2007年8月(2006至2007年)為1個監(jiān)測年度，余7個年度類推。對8個監(jiān)測年度乙型流感病毒的流行特征行描述性分析，并與同期甲型流感病毒的流行特點進行比較。結果6 150份咽拭子標本檢測了流感病毒，分離到乙型流感病毒345株(5.6%)，其中166株(48.1%)B/V系毒株和179株(51.9%)B/Y系毒株。①8個監(jiān)測年度，出現(xiàn)5個乙型流感病毒的流行高峰。除2006至2007年外， 2007至2008、2009至2010、2011至2012和2013至2014年的流行高峰呈隔年流行的特點，月陽性率最高可達46.2%(2008年1月和2012年2月)。2006至2007、2009至2010、2010至2011和2013至2014年，甲型流感病毒陽性率高于乙型流感病毒，且乙型流感流行高峰均出現(xiàn)在甲型流感流行高峰后；2007至2008和2011至2012年，乙型流感病毒陽性率高于甲型流感病毒，且乙型流感病毒流行高峰均出現(xiàn)在甲型流感流行高峰前。②8個監(jiān)測年度中2006至2007、2007至2008、2010至2011和2011至2012年B/V系和B/Y系乙型流感病毒同時流行，余4個年度為其中之一流行株流行。2009至2010、2011至2012和2013至2014年的流行株與WHO推薦的流感疫苗中的乙型流感病毒型別相匹配。③345例乙型流感病毒陽性患兒中，～12歲以下組中隨著患兒年齡增大而乙型流感病毒陽性率增高。結論2006年9月至2014年5月北京地區(qū)兒童乙型流感病毒的流行基本呈現(xiàn)隔年出現(xiàn)高峰的流行趨勢。在2個譜系同時流行的4個流行季中，分別以B/V或B/Y系乙型流感病毒為主要流行株。

乙型流感病毒； 流感樣病例； 兒童； 譜系； 病毒分離

目前感染人類并引起流行的流感病毒主要是甲型(A)、乙型(B)和丙型(C)。一直以來人們對甲型流感病毒特別是新出現(xiàn)的甲型流感病毒(2009H1N1、H5N1及H7N9等)的關注度遠高于乙型流感。然而，雖然乙型流感病毒的抗原變異性較弱，但也常引起小規(guī)模的暴發(fā)流行[1,2]，在兒科有少數(shù)病例出現(xiàn)嚴重的臨床癥狀，甚至死亡，因此乙型流感病毒的感染不容忽視。本課題組曾對2000至2006年北京地區(qū)兒童乙型流感的流行情況進行監(jiān)測[3]，本文總結8個連續(xù)監(jiān)測年度流感樣兒童乙型流感病毒流行情況，并與甲型流感病毒流行特征進行比較，以期為乙型流感的防控提供數(shù)據(jù)分析。

1 方法

1.1 標本來源 首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院門診和急診定期收集的流感樣病例全部標本。流感樣病例的定義依據(jù)國家流感中心網(wǎng)絡實驗室的標準，即發(fā)熱(T≥38℃)，伴咳嗽或咽痛之一者。

1.2 病毒分離 咽拭子標本經(jīng)常規(guī)處理后于24 h內(nèi)同時接種于傳代狗腎細胞(MDCK) 和人喉癌細胞(HEP-2)，這2種細胞可分離常見的多種呼吸道病毒，利于分析乙型流感病毒與其他常見呼吸道病毒的合并感染情況。MDCK細胞行流感病毒和副流感病毒的分離，用于病毒分離的維持液含2 μg·mL-1的TPCK處理的胰酶(SIGMA公司，美國)，逐日觀察細胞病變，自標本接種后第3日起每隔2 d用0.75%的豚鼠紅細胞進行紅細胞凝集試驗。第1代病毒分離的細胞上清凝集試驗陰性者行盲傳培養(yǎng)。第2代培養(yǎng)仍為陰性者判定為病毒分離陰性。每份標本同時用HEP-2細胞進行呼吸道合胞病毒(RSV)和腺病毒(ADV)的分離，用于病毒分離的維持液含有2%的胎牛血清(Life Tech.公司，美國)，逐日觀察細胞病變，出現(xiàn)病變后使用直接免疫熒光法(Diagnostic HYBRIDS公司，美國)進行鑒定。

1.3 流感病毒分離株型別鑒定 凝集試驗陽性者疑為分離到流感病毒株，將培養(yǎng)上清以血凝滴度(++)凝集的病毒最高稀釋度的倒數(shù)為一個血凝單位，制備4個血凝單位作為抗原，用血凝抑制試驗鑒定流感病毒型別，包括甲1型(原季節(jié)性H1N1)、甲3型(H3N2)和乙型[B/Yamagata/16/88(B/Y)，B/Victoria/2/87(B/V)[4]]， 2009年后病毒株增加2009甲型H1N1。每個流行季使用WHO的流感診斷試劑盒(美國CDC實驗室惠贈)或中國國家流感中心提供的流感診斷試劑盒中的流感病毒特異性血清進行分離株的型別鑒定。

1.4 相關說明 ①監(jiān)測年度：本文共收集2006年9月至2014年5月8個連續(xù)年度流感樣病例，分為8個監(jiān)測年度，以2006年9月至2007年8月(2006至2007年)為1個監(jiān)測年度，余7個年度類推；②北京地區(qū)9月至次年4月為流感流行季節(jié)；③年齡分組：0～6月齡、～12月齡、～3歲、～6歲、～12歲和>12歲組。

2 結果

2.1 乙型流感病毒分離陽性率 8個監(jiān)測年度共有6 150份流感樣病例的咽拭子標本行流感病毒檢測，男3 475份(56.5%)，女2 675份，年齡3 d至16歲，平均(3.7±2.8)歲。共分離到乙型流感病毒345株(5.6%)，男194例(56.2%)，女151例，男女比例為1.3∶1。166株(48.1%)為B/V系毒株，179株(51.9%)為B/Y系毒株。其中1株B/Y系乙型流感病毒陽性標本同時分離到ADV。乙型流感病毒分離陽性的標本中，未同時分離到RSV和副流感病毒。

2.2 乙型流感病毒流行特點 如圖1所示，8個流感監(jiān)測年度中，共出現(xiàn)5個乙型流感病毒的流行高峰， 2006至2007和2007至2008年連續(xù)出現(xiàn)流行高峰(檢出率分別為4.0%和16.8%)，之后呈現(xiàn)隔年出現(xiàn)高峰的流行趨勢，分別在2009至2010、2011至2012和2013至2014年流行季出現(xiàn)流行高峰，病毒分離的月陽性率最高可達46.2%(2008年1月和2012年2月分別為36/78和42/91)。97.1%(335/345)的乙型流感病毒的流行都出現(xiàn)在北京地區(qū)的流感流行季節(jié)(9月至次年4月)，在非流感流行季節(jié)僅分離到2.9%(10/345)的乙型流感病毒。

與本實驗室同期甲型流感病毒(原季節(jié)性H1N1、2009甲型H1N1、H3N2)的監(jiān)測結果進行比較，2006至2007、2009至2010、2010至2011和2013至2014年，甲型流感病毒陽性率高于乙型流感病毒，且乙型流感流行高峰均出現(xiàn)在甲型流感流行高峰之后；在2007至2008和2011至2012年乙型流感病毒陽性率高于甲型流感病毒 ，且乙型流感流行高峰均出現(xiàn)在甲型流感流行高峰前。

圖1 2006年9月至2014年5月乙型流感和甲型流感監(jiān)測情況

Fig 1 Surveillance of influenza B and A virus infection from September 2006 to May 2014

2.3 不同譜系乙型流感病毒的流行特點 表1顯示，8個監(jiān)測年度中，2006至2007、2007至2008、2010至2011和2011至2012年B/V系和B/Y系乙型流感病毒同時流行，分別以B/Y-B/Y-B/Y-B/V為主要流行株；2008至2009和2012至2013年分別僅分離到3株和1株B/V系流行株；2009至2010年則以B/V系乙型流感病毒為絕對優(yōu)勢株，2013至2014年以B/Y系乙型流感病毒為絕對優(yōu)勢株。

表1顯示，與WHO每年推薦的流感疫苗中乙型流感病毒型別進行比對分析，8個監(jiān)測年度中，僅3個年度(2009至2010、2011至2012和2013至2014年)流感疫苗推薦的乙型流感病毒型別與本文監(jiān)測到的乙型流感的流行譜系相匹配。

表1 2006至2014年8個監(jiān)測年度乙型流感病毒譜系特點[n(%)]

Tab 1 Features of lineages of influenza B virus during 2006 to 2014 epidemic seasons

Notes 1) September to August of the next year. 2) The WHO recommendation of lineage within vaccines

2.4 乙型流感病毒感染患兒的年齡分布 345例乙型流感病毒陽性的患兒年齡為(4.9±2.6)歲。表2顯示，～12歲組之前的5個年齡組中隨著患兒年齡的增大而乙型流感陽性率逐漸增高。～12歲組感染率最高為10.8%，其次為 ～6歲組(7.0%)；除～12歲組甲、乙型流感病毒陽性率相當，余年齡組中甲型流感病毒的陽性率均高于乙型流感病毒，差異均有統(tǒng)計學意義。

表2 不同年齡組患兒甲型和乙型流感病毒陽性率比較[n(%)]

Tab 2 Comparison of the positive rates of Influenza A and B infection in different age groups[n(%)]

3 討論

流感是由流感病毒引起的不僅對易感人群同時也對公共衛(wèi)生有重要影響的急性呼吸道傳染病。由于甲型流感的抗原易發(fā)生變異，一旦暴發(fā)流行則難以控制。特別是2009年3月，出現(xiàn)了豬源新的甲型H1N1流感病毒的全球暴發(fā)流行[5, 6]，隨后新甲型H1N1成為主要季節(jié)性流感病毒之一；但世界各地都曾發(fā)生過以乙型流感病毒為主的流行，如1985至1986年加拿大乙型流感的暴發(fā)流行[7], 20世紀90年代日本和美國也出現(xiàn)了乙型流感暴發(fā)流行[8, 9]，2002年乙型流感在歐洲引起暴發(fā)流行[10, 11]。北京地區(qū)2005至2006年和2007至2008年也發(fā)生乙型流感病毒的暴發(fā)流行[12, 13]。據(jù)美國2004至2012年(不包括2009至2010年H1N1大流行)數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)實驗室證實的因流感死亡的兒童病例中，約37.6%為乙型流感病毒感染所致[14]。

兒童是流感病毒感染的高危人群，兒童流感一般是一個城市或地區(qū)流感流行的前哨。在流行早期，多數(shù)病例集中在兒童，特別是5～19歲人群[3,15]。3～12歲的托幼和學齡兒童，是人群聚集接觸頻繁群體，相互傳播的概率更大，因此，成為流感病毒感染率較高的年齡組。Chan等[16]研究認為，無論是B/Y和B/V系同時流行抑或其中之一為主要流行株，中國香港地區(qū)乙型流感病毒在5～9歲和10～14歲兒童中的感染率更接近甲型流感病毒。乙型流感病毒易感兒童的年齡稍長[17]，更易引起學齡兒童的局部暴發(fā)流行，并成為社區(qū)流感流行的主要傳播者[18]。本課題組曾對2000至2006年乙型流感的監(jiān)測顯示，乙型流感病毒陽性的患兒以門診患兒為主，近80%為>3歲兒童[3]。本文8個年度監(jiān)測結果顯示，乙型流感病毒在～12歲組陽性率最高，而>12歲組陽性率下降。乙型流感病毒在～12歲組感染率與甲型流感病毒相近，而其他各年齡組甲型流感病毒的陽性率明顯高于乙型流感病毒，提示乙型流感病毒在低齡兒童中的陽性率較甲型流感病毒低，在學齡兒童中易引起流行，出現(xiàn)一定范圍的聚集發(fā)病。

1983年后乙型流感病毒逐漸演變?yōu)榭乖圆町愝^大的2個亞系，即B/Y和B/V系[4]。本研究監(jiān)測結果顯示，8個監(jiān)測年度2個譜系的乙型流感病毒在北京地區(qū)兒童中均有流行。流感疫苗對人體的免疫保護是否有效取決于流行株與當年流感疫苗所含組份的匹配程度。盡管WHO在推薦2012至2013年流感疫苗時，推薦使用包含2個譜系乙型流感病毒的四價疫苗，而且美國FDA已經(jīng)批準了2個四價流感疫苗，但目前北京地區(qū)使用的流感疫苗是WHO推薦的北半球三價(H1、H3和B型)裂解疫苗，疫苗組份中僅包含了乙型流感病毒的一個譜系(B/Y或B/V)。當流行株與疫苗株不匹配時，疫苗提供的保護性是有限的[18]。來自美國和歐洲的監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，疫苗和主要流行的乙型流感的譜系之間的正確匹配概率僅50%[19～22]。本研究監(jiān)測結果顯示，在8個監(jiān)測年度中，僅3個流行季流感疫苗成分與WHO乙型流感病毒流行株的譜系相匹配。因此，含有2個譜系乙型流感病毒的四價流感疫苗能提供更多的保護，起到更有效的預防作用，已有臨床試驗支持這個觀點[23]。目前，美國CDC已經(jīng)開始推薦2～8歲(可延至11歲)兒童通過鼻腔噴霧接種四價減毒流感活疫苗。

流感的流行具有明顯的季節(jié)性，溫帶地區(qū)流感的流行高峰為每年的秋冬季，而熱帶和亞熱帶地區(qū)全年均有流感的流行，并且還會出現(xiàn)夏季和秋冬季2個流行高峰[24]。乙型流感通常每隔2～4年出現(xiàn)一次較強的流行[17]。本研究監(jiān)測結果顯示, 8個監(jiān)測年度呈現(xiàn)B/Y-B/Y-B/V-B/V-B/Y-B/V-B/V-B/Y的流行趨勢，大多數(shù)乙型流感病毒的流行都在冬末春初；共出現(xiàn)5個乙型流感病毒的流行高峰，2008年后呈現(xiàn)出隔年高峰的流行趨勢，WHO推薦的乙型流感病毒型別與本文每年的優(yōu)勢流行型別匹配度不高。盡管在2009至2010、2011至2012和2013至2014年疫苗株型別與流行優(yōu)勢株型別一致，但仍然出現(xiàn)了較高的乙型流感高峰。有文獻報道[25, 26]，2009至2011年北京地區(qū)B/V系乙型流感病毒的HA基因發(fā)生了改變, 表明北京地區(qū)乙型流感病毒的抗原性和基因特性發(fā)生了變異，因而引起2009至2010年乙型流感病毒的流行強度加大。推測盡管2011至2012和2013至2014年的疫苗株與主導流行株的型別一致，但仍出現(xiàn)了較明顯的同型別乙型流感流行，可能是由于流行株出現(xiàn)了基因變異和抗原漂移。因此，需要加強對乙型流感病毒的基因和抗原變異的監(jiān)測。

與甲型流感相比，盡管乙型流感在低齡兒童中造成的危害較輕，但其在學齡兒童中的流行同樣會造成聚集發(fā)病，影響學生出勤，給社會造成一定的疾病和經(jīng)濟負擔。乙型流感2個不同譜系同時流行，很難準確預測下一個流行季節(jié)可能成為主導流行株的型別，同時抗原漂移的不斷發(fā)生，都使流感的防控面臨很大的困難。因此，加強流感病原的監(jiān)測，提供詳實的病原學和流行病學數(shù)據(jù)，同時密切關注主導流行優(yōu)勢株的型別，并及時發(fā)現(xiàn)乙型流感病毒變異株，都將為流感防控提供科學依據(jù)。

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(本文編輯：丁俊杰)

Surveillance of influenza B virus epidemic in children with influenza-like illness in Beijing from 2006 to 2014

WANGFang,SUNYu,ZHAOLin-qing,DENGJie,TIANRun,QIANYuan,ZHURu-nan

(DepartmentofVirology,BeijingKeyLaboratoryofEtiologyofViralDiseasesinChildren,CapitalInstituteofPediatrics,Beijing100020,China)

ZHU Ru-nan，E-mail: runanzhu@163.com

ObjectiveTo investigate the prevalence of influenza B virus epidemic in children with influenza-like illness (ILL) in Beijing.MethodsThroat swabs were collected from children with ILL who visited the Children′s Hospital affiliated to Capital Institute of Pediatrics from September 2006 to May 2014. All of the clinical specimens were inoculated into MDCK cells to isolate influenza viruses and parainfluenza viruses followed by identifying different types of influenza viruses with reference antiserum by hemagglutination-inhibition assay. HEp-2 cells were used to isolate human respiratory syncytial virus and adenovirus simultaneously.ResultsOut of 6 150 throat swabs collected, 345 (5.6%) were positive for influenza B virus, of them 166 (48.1%) belonged to B/Victoria-like (B/V) lineage and 179 (51.9%) were part of B/Yamagata-like (B/Y) lineage. Throughout the eight consecutive influenza seasons, 2 lineages of influenza B co-circulating were found out in 5 seasons. Except 2006-2007 season, influenza B virus predominated every other year in the rest of seven seasons (2007-2008, 2009-2010, 2011-2012 and 2013-2014 seasons), with the highest positive rates of 46.2% in Jan. 2008 and Feb. 2012. B/V or B/Y lineage circulated with a trend of B/Y-B/Y-B/V-B/V-B/Y-B/V-B/V-B/Y, however, matching between the lineages of the influenza B strains within vaccines used and circulating lineages was achieved only in 3 influenza seasons (2009-2010, 2011-2012 and 2013-2014). Most of the activity of influenza B occurred in winter and next spring. Only a few influenza B virus strains could be isolated in non-influenza season. The epidemic peak of influenza B appeared after that of influenza A when the positive rate of influenza A was higher than that of influenza B in 2006-2007, 2009-2010 and 2010-2011, while the epidemic peak of influenza B appeared before that of influenza A when the positive rate of influenza B was higher than that of influenza A in 2007-2008 and 2011-2012. The positive rate of influenza B increased with age in children younger than 12 years old. Co-infection of influenza B with other common respiratory viruses was very rare.ConclusionInfluenza B viruses predominated in children every 2 years from September 2006 to May 2014 in Beijing. Cocirculation of B/V or B/Y lineages was found in 4 of 8 consecutive seasons which were predominated by one of lineages.

Influenza B virus; Influenza-like illness; Children; Lineage; Virus isolation

北京市科技計劃：Z111107056811041；北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生人才培養(yǎng)計劃：2013-3-087

首都兒科研究所病毒研究室，兒童病毒病原學北京市重點實驗室，國家級流感網(wǎng)絡實驗室 北京，100020

朱汝南，E-mail:runanzhu@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.04.004

2015-03-03

2015-05-27)