王瓊肖 許紅梅

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·論著·

重慶單中心手足口病分子流行病學(xué)特征分析

王瓊肖 許紅梅

目的 了解2014年重慶地區(qū)手足口病的流行特點(diǎn)和分子生物學(xué)特征。方法收集2014年重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院門診傳染病報(bào)卡的手足口病病例和住院的手足口病病例，描述性分析其流行病學(xué)特征；對(duì)住院并采集了糞便標(biāo)本的手足口病病例，以RT-PCR方法行腸道病毒DNA擴(kuò)增和鑒定并測(cè)序分型，構(gòu)建系統(tǒng)進(jìn)化樹行分子流行病學(xué)分析。結(jié)果19 207例手足口病患兒進(jìn)入流行病學(xué)特征分析，男∶女為1.5∶1，以散居及幼托為主(97.9%)，發(fā)病中位年齡2.1歲(1 d至17歲)，5歲以下患兒占94.2%；呈現(xiàn)4～6月和9～12月2個(gè)流行高峰，分別占全年發(fā)病的36.9%和52.8%。364例住院且行病原學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性的手足口病病例進(jìn)入病原學(xué)和分子流行病學(xué)分析，其中239例為重癥病例，EV71感染占64.4%；單純EV71 195例(53.6%)、單純CA16 18例(4.9%)、單純CA6 23例(6.3%)、單純CA10 6例(1.6%)、混合感染45例(12.4%)、其他腸道病毒77例(21.1%)；EV71在1～6月檢出率高，CA6在9～12月檢出率高，EV71/CA6混合感染占9.3%。病毒序列分析顯示2014年重慶地區(qū)分離到的EV71屬于C4a亞型，CA16為B1b亞型，CA6與日本及西班牙等地的代表菌株同源性較高，CA10與中國(guó)其他地區(qū)流行株同源性較高。結(jié)論2014年重慶地區(qū)手足口病流行呈雙峰模式，發(fā)病人群以5歲以下散居及幼托兒童為主。手足口病流行的病毒株為EV71 C4a亞型和CA16 B1b亞型。

手足口??； 流行病學(xué)； 病原學(xué)特征； 腸道病毒71型； 柯薩奇病毒

自2009年以來(lái)連續(xù)6年手足口病位居全國(guó)丙類傳染病發(fā)病及死亡例數(shù)的首位[1，2]，已成為危害我國(guó)兒童生命健康的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題。EV71和 CA16為手足口病普遍流行的菌株，兩者在不同時(shí)期交替流行[3]，2008年以來(lái)，在芬蘭[4]、法國(guó)[5]、日本[6]、西班牙[7]、新加坡[8]和印度[9]等地相繼報(bào)道了與CA6、CA10感染相關(guān)的手足口病，且逐漸成為主要病原。重慶市位于長(zhǎng)江流域上游，氣候溫和，人口密度大，傳染病發(fā)病率高，近年手足口病的流行呈逐年增加趨勢(shì)[10]，但其流行病學(xué)及病原學(xué)特征目前尚不明確。本文回顧性分析重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院(我院)2014年診斷的全部手足口病病例的流行特點(diǎn)，并對(duì)病原學(xué)鑒定結(jié)果呈陽(yáng)性的住院病例進(jìn)行病毒分子流行病學(xué)分析。

1 方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)國(guó)家衛(wèi)計(jì)委《手足口病診療指南(2010年版)》[11]，臨床診斷主要以典型的皰疹、皮疹及發(fā)熱等臨床表現(xiàn)為依據(jù)；重癥病例以出現(xiàn)中樞神經(jīng)、呼吸和循環(huán)等系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥為標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①我院門診填報(bào)傳染病報(bào)告卡的手足口病病例；②感染科(我院唯一接受手足口病住院患兒的科室)出院診斷為手足口病且留取糞便有病原學(xué)鑒定結(jié)果的病例。

1.3 數(shù)據(jù)截取 從傳染病報(bào)告卡和住院病歷中共同提取手足口病患兒的性別，年齡，生活方式(散居、幼托、學(xué)生)，發(fā)病時(shí)間，住院病例從我院感染科實(shí)驗(yàn)室提取病原學(xué)鑒定結(jié)果。

1.4 病原學(xué)鑒定及分型 采集患兒糞便標(biāo)本置于-70℃冰箱保存行腸道病毒鑒定。采用RT-PCR法以腸道病毒通用型引物(EV)對(duì)病毒5′ UTR端進(jìn)行檢測(cè)，陽(yáng)性考慮腸道病毒感染；陽(yáng)性標(biāo)本按照病毒核酸提取試劑盒(德國(guó)QIAGEN公司)說(shuō)明書操作進(jìn)行腸道病毒核酸提取，采用RT-PCR法分別用EV71、CA16、CA6和CA10特異性引物[10]擴(kuò)增病毒VP1片段行病原學(xué)分型，陽(yáng)性擴(kuò)增產(chǎn)物送至上海生物工程公司測(cè)序分型。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 人口學(xué)特征及病例資料分析采用描述性分析，以手足口病嚴(yán)重程度分為普通和重癥；以手足口病流行時(shí)間分為1～3月、～6月、～9月和～12月； 以手足口病患兒年齡分為：～6月齡、～1歲、～2歲、～3歲、～4歲、～5歲和>5歲。上述數(shù)據(jù)分析采用Microsoft Office Excel 2010及SPSS 17.0 軟件?；蜻M(jìn)化分析采用MEGA 5.0軟件計(jì)算核苷酸和氨基酸同源性和構(gòu)建系統(tǒng)進(jìn)化樹。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 2014年1月1日至12月31日符合本文納入標(biāo)準(zhǔn)的手足口病病例19 207例進(jìn)入分析。男∶女比例為1.5∶1(11 403/7 804)?；疾∪巳荷⒕蛹坝淄?8 804例(97.9%)，學(xué)生403例(2.1%) 。發(fā)病中位年齡2.1歲(1 d至17歲)。5歲以下18 099例(94.2%)，～2歲發(fā)病最多(6 769例，35.2%)，～6月齡發(fā)病最少(254例，1.3%)。

圖1所示，2014年重慶地區(qū)手足口病發(fā)病存在2個(gè)高峰，9～12月發(fā)病總例數(shù)為10 147例(52.8%)，4～7月為7 082例(36.9%)。重癥病例633例(3.3%)，發(fā)病亦存在2個(gè)高峰，其發(fā)病高峰時(shí)間與總病例分布一致。4～7月重癥病例占總病例數(shù)的4.3%(307/7 082)；9～12月重癥病例占總病例數(shù)的2.6%(265/10 147)。

圖1 2014年重慶地區(qū)普通和重癥手足口病例的分布

Fig 1 The distributions of common and severe HFMD by month in Chongqing in 2014

Notes HFMD: hand-foot-mouth disease

2.2 病原學(xué)檢測(cè)總體情況 19 027例手足口病病例中，1 122例(5.9%)為住院病例，其中432例有病原學(xué)鑒定結(jié)果，表1顯示共檢出腸道病毒364例(84.3%)，其中單純EV71 195例(53.6%)、單純CA16 18例(4.9%)、單純CA6 23例(6.3%)、單純CA10 6例(1.6%)、混合感染45例(12.4%)、其他腸道病毒77例(21.2%)。45例混合感染中，EV71和CA16同時(shí)感染5例(11.1%)、EV71和CA6同時(shí)感染34例(75.6%)、EV71和CA10同時(shí)感染6例(13.3%)。各病原中混合感染所占比例分別為：EV71 18.8%(45/240)、CA16 21.7%(5/23)、CA6 59.6%(34/57)、CA10 50.0%(6/12)。

2.3 手足口病分子流行病學(xué)特點(diǎn) 表1顯示，① EV71在1～3和～6月所占比例最高；CA6在～9和～12月比例最高；EV71/CA16和EV71/CA6混合感染在～9和～12月所占比例最大，其中以EV71/CA6混合感染為主。②重癥病例EV71感染占64.4%，而普通病例中EV71、其他腸道病毒分別占32.8%和32.0%。③EV71在各年齡患兒均有感染，但隨著年齡增長(zhǎng)陽(yáng)性率呈升高趨勢(shì)，而EV71/CA6混合感染和其他腸道病毒在～6月齡、～1歲和～2歲年齡組比例較高。

表1 2014年重慶地區(qū)手足口病病原學(xué)分析[n(%)]Tab 1 The etiology of HFMD in Chongqing in 2014[n(%)]

2.4 病毒基因特征分析

2.4.1 EV71序列基因進(jìn)化分析 從240例EV71分離株中選取43株(41例重癥病例和2例普通病例)行VP1全長(zhǎng)段擴(kuò)增，其核苷酸同源性為93.1%～100%，氨基酸同源性96.8%～100%。將其與GenBank中33株標(biāo)準(zhǔn)序列構(gòu)建進(jìn)化樹進(jìn)行分析，結(jié)果顯示2014年重慶地區(qū)EV71病毒株與2010至2013年中國(guó)山東(JQ522920)、河南(HM776024、KC493671)、福建(JQ042703)、廣東(KC689998)、湖北(JQ419499)、江西(KC007540)、甘肅(GQ855294)以及重慶地區(qū)(KM048188、KM048143、KM048140、KM048163等)的C4a亞型標(biāo)準(zhǔn)株同源性高，其核苷酸及氨基酸同源性分別為93.4%～98.4%和97.2%～100%，提示2014年重慶地區(qū)的EV71病毒株屬于C4a亞型(圖2)。重癥病例和普通病例在進(jìn)化樹上分布未見明顯特征性差異。

2.4.2 CA16序列基因進(jìn)化分析 對(duì)21株CA16分離株(9例重癥病例和12例普通病例)進(jìn)行VP1全長(zhǎng)段擴(kuò)增，其核苷酸同源性為90.5%～100%，氨基酸同源性為98.8%～100.0%。將其與23例CA16標(biāo)準(zhǔn)序列構(gòu)建基因進(jìn)化樹，結(jié)果提示所有CA16病毒株與B1b亞型標(biāo)準(zhǔn)序列位于同一簇，提示2014年重慶地區(qū)流行的CA16病毒株屬于B1b亞型(圖3)。重癥病例和普通病例在進(jìn)化樹上分布未見明顯特征性差異。

2.4.3 CA6序列基因進(jìn)化分析 對(duì)48株CA6分離株(27例重癥病例和21例普通病例)行VP1全長(zhǎng)段擴(kuò)增，其核苷酸同源性為91.3%～100%，氨基酸同源性為93.1%～100%。將其與基因庫(kù)中25株CA6標(biāo)準(zhǔn)株構(gòu)建基因進(jìn)化樹顯示，CA6與2009至2013年來(lái)自日本(AB649288、AB678778)、西班牙(JX845228、JX845232、KC431252)，中國(guó)臺(tái)灣(JN582001、JQ946054、JQ946051)、深圳(KC866957)、上海(KF647879)、重慶(KM048082、KM048062、KM048046、KM048063、KM048072)的代表株同源性高，其核苷酸同源性為90.2%～100%，氨基酸同源性為93.1%～100%(圖4)。重癥病例和普通病例在進(jìn)化樹上分布未見明顯特征性差異。

圖2 2014年重慶地區(qū)EV71進(jìn)化樹Fig 2 Phylogenetic trees of EV71 in Chongqing in 2014

圖3 2014年重慶地區(qū)CA16進(jìn)化樹

Fig 3 Phylogenetic tree of CA16 in Chongqing in 2014

2.4.4 CA10序列基因進(jìn)化分析 對(duì)4株CA10分離株(3例重癥病例和1例普通病例)進(jìn)行VP1全長(zhǎng)段擴(kuò)增，結(jié)果顯示其核苷酸同源性為97.1%～99.4%，氨基酸同源性為98.7%～99.6%。對(duì)其與GenBank中23株CA10病毒株構(gòu)建進(jìn)化樹分析，CA10病毒株可以分為5個(gè)分支，其中第3分支為中國(guó)大陸早期CA10的分離株，其余1、2、4分支分別為來(lái)自美國(guó)、芬蘭及日本的分離株，而2014年重慶地區(qū)的CA10分離株與2008至2014年深圳(KP005987、JX473455)、河南(KJ784512、KJ784512)、河北(KF246661)、云南(LC031457、LC031474)和重慶(KM048121、KM048117、KM048110、KM048104)等地的病毒株位于第5分支，其核苷酸和氨基酸同源性分別為96.3%～99.1%和98.7%～100%。重癥病例和普通病例在進(jìn)化樹上分布未見明顯特征性差異。

圖4 2014年重慶地區(qū)CA6進(jìn)化樹

Fig 4 Phylogenetic tree of CA6 in Chongqing in 2014

3 討論

2014年我院共診治了19 207例手足口病患兒，明顯高于我院2010至2013年的每年診治的人數(shù)[10](分別依次為7 399、6 237、10 241、10 964例)。男童病例明顯高于女童，與其他研究結(jié)果一致[10,12]?；疾∪巳褐饕獮?歲以下散居及幼托兒童，其中<6月齡患兒病例相對(duì)較少，與既往研究結(jié)果一致[10，12，13]，可能與<6月齡患兒體內(nèi)存在母?jìng)骺贵w對(duì)病毒有一定的抵抗力，6月齡后其體內(nèi)抗體逐漸減少，另外，幼托兒童間相互接觸機(jī)會(huì)多，故感染可能性也相對(duì)較大[14]，因此該年齡段兒童為手足口病預(yù)防與監(jiān)控的重點(diǎn)對(duì)象。

本文結(jié)果顯示，2014年重慶地區(qū)住院病例的主要病原為EV71，其次為其他腸道病毒。重癥病例中EV71為主要病原，而普通病例中EV71及其他腸道病毒為主要病原，符合既往研究中EV71易引起重癥病例的特點(diǎn)[1]。與重慶地區(qū)前期研究相比較[10]，在重癥病例與普通病例中，CA6和其他腸道病毒有逐漸取代CA16成為主要病原的趨勢(shì)，廣東[15]、深圳[16]和江蘇[17]等地區(qū)也發(fā)現(xiàn)相似的變化趨勢(shì)，故應(yīng)逐漸重視CA6和其他腸道病毒的監(jiān)控，并且明確在未分型腸道病毒中究竟以何種病毒感染為主。本研究還發(fā)現(xiàn)EV71和CA16、EV71和CA6、EV71和CA10的混合感染，各病原中混合感染所占比例相對(duì)較大，高于既往研究報(bào)道[17]，Yip等[18]研究發(fā)現(xiàn)混合感染可能導(dǎo)致病毒RNA重組，對(duì)此應(yīng)高度重視。

手足口病具有明顯的季節(jié)分布特征，既往許多研究表明其在全年流行中呈單峰或雙峰模式。在日本、中國(guó)臺(tái)灣手足口病發(fā)病呈夏季單峰，而在芬蘭其發(fā)病呈秋季單峰；新加坡、中國(guó)香港等地區(qū)則呈現(xiàn)春末夏初的流行高峰和秋冬季的次高峰，可能與不同地域的氣候條件有關(guān)，如環(huán)境溫度、濕度及氣壓等影響病毒繁殖與傳播[19]。2014年重慶地區(qū)手足口病流行呈4～7月和9～12月雙峰模式。與重慶地區(qū)2010至2013年研究相比較[10]，2014年秋冬季的流行強(qiáng)度明顯高于往年，分析其病原譜，2014年度9～12月流行高峰其他腸道病毒及混合感染比例較高，推測(cè)其可能與2014年秋冬季流行強(qiáng)度增高有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)4～7月流行高峰重癥病例比例高于9～12月(307/7 082vs265/9 517)，既往文獻(xiàn)及本研究均提示EV71為重癥病例的主要病原[1]，結(jié)合病原譜時(shí)間分布推測(cè)其可能與這2個(gè)高峰期EV71的流行強(qiáng)度不同有關(guān)。

對(duì)2014年重慶地區(qū)分離的EV71病毒株進(jìn)行進(jìn)化樹分析發(fā)現(xiàn)彼此間同源性高，其與2010至2012年中國(guó)C4a標(biāo)準(zhǔn)株同源性強(qiáng),提示重慶地區(qū)EV71屬于C4a亞型，這符合EV71亞型在中國(guó)的流行現(xiàn)狀[20]。

自1999年來(lái)，中國(guó)大陸流行的CA16病毒株主要為B1a和B1b亞型[21]，本研究中20株CA16病毒株均屬于B1b亞型，2010至2013年重慶地區(qū)CA6為B1a和B1b共同流行[10]，提示重慶地區(qū)CA16逐漸向B1b亞型轉(zhuǎn)變。CA16在B1b分支上可分為2個(gè)亞支，其中CA16-475、897、482與2008年甘肅地區(qū)GQ429460病毒株位于同一分支；而其余18株CA16病毒株與2010年安徽地區(qū)分離到的JQ409498以及2011至2012年重慶地區(qū)分離到的KM048040、KM048017、KM048024、KM048014病毒株位于同一簇。提示重慶地區(qū)CA16存在2個(gè)不同的傳播鏈。

2014年重慶地區(qū)的CA6病毒株可分為2個(gè)獨(dú)立分支，其中CA6-453與2013年深圳的KC866957病毒株及2011至2012年重慶的KM048082、KM048062、KM048046分離株位于同一分支，而其余CA6病毒株與2013年上海的KF647879和2012至2013年重慶的KM048063、KM048072病毒株處于同一分支，提示2014年重慶地區(qū)CA6存在2個(gè)不同的傳播鏈。本文CA6病毒株與近年來(lái)日本、西班牙、中國(guó)臺(tái)灣等地的CA6分離株同源性強(qiáng)，提示其來(lái)源于共同的原始株。本研究4株CA10分離株與深圳、河南、河北、云南等地的病毒株同源性強(qiáng)，提示重慶地區(qū)的CA10可能來(lái)源于國(guó)內(nèi)同期的流行株。

手足口病的病原構(gòu)成上，其他腸道病毒及混合感染比例增高，故應(yīng)開始重視對(duì)其監(jiān)控，并對(duì)手足口病病原譜行進(jìn)一步分型以明確其具體流行亞型。另外，隨著病原譜結(jié)構(gòu)改變，手足口病發(fā)病高峰也出現(xiàn)后移現(xiàn)象，這之間是否存在內(nèi)在關(guān)聯(lián)，還有待進(jìn)一步研究。

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(本文編輯：李衛(wèi)國(guó)，張崇凡)

Single-centre molecular epidemiology analysis of hand, foot, and mouth disease of inpatients in Chongqing

WANGQiong-xiao,XUHong-mei

(DepartmentofInfectiousDiseases，Children＇sHospitalofChongqingMedicalUniversity，MinistryofEducationKeyLaboratoryofChildDevelopmentandDisorders，KeyLaboratoryofPediatricsinChongqing，ChongqingInternationalScienceandTechnologyCooperationCenterforChildDevelopmentandDisorders,Chongqing400014，China)

XU Hong-mei，E-mail:xuhongm0095@sina.com

ObjectiveTo analyze the epidemiological and biological characteristics of hand-foot-mouth disease (HFMD) in Chongqing in 2014.MethodsA descriptive analysis of HFMD outpatients reported by infectious cards and HFMD inpatients from Children＇s Hospital of Chongqing Medical University was conducted to describe its epidemiological characteristics in 2014. Stool samples collected from HFMD inpatients were sequenced after RT-PCR to detect and analyze the phylogenetic trees. ResultsA total of 19 207 HFMD cases were recruited into the study with the ratio of male to female of 1.5∶1 and with the median age of 2.1 years ranging from 1 d to 17 years old. The majority of the cases (97.9%) lived scatteredly and were preschool aged. The cases younger than 5 years accounted for 94.2%. There were two distinct peaks of HFMD in the whole year with the first peak from April to July and the second peak from September to December, accounting for 36.9% and 52.8%, respectively. Totally 364 HFMD inpatients with the positive pathogenic detection were enrolled into the pathogenic and molecular epidemiological analysis. Of them, 239 cases were severe with EV71 infection accounting for 64.4%, including 195 cases (53.6%) with only EV71 infection, 18 cases (4.9%) with only CA16 infection, 23 cases (6.3%) with only CA6 infection, 6 cases (1.6%) with only CA10 infection, 45 cases (12.4%) with mixed infection and 77 cases (21.1%) with other enteric viruses infection. There was high detection rate of EV71 from January to June and high detection rate of CA6 from September to December. Mixed infection with EV71 and CA6 accounted for 9.3%. Viral sequence analysis showed that EV71 isolated from Chongqing district in 2014 belonged to C4a subtype and CA16 belonged to B1b subtype. CA6 had high homology with the strains isolated from the patients in Japan and Spain, and CA10 had high homology with the strains isolated from the patients in China.ConclusionThere were two distinct peaks of HFMD in the whole year in Chongqing in 2014. The majority of cases were sporadic kindergarten children. The epidemic strains were EV71 C4a and CA16 B1b subtypes.

Hand-foot-mouth disease; Epidemiology; Etiological characteristics; Enterovirus 71; Coxsackievirus

“十二五” 國(guó)家科技重大專項(xiàng):2012ZX10004212-003

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院感染科，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶市兒童發(fā)育重大疾病診治與預(yù)防國(guó)際科技合作基地 重慶，410014

許紅梅，E-mail:xuhongm0095@sina.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.04.007

2015-06-11

2015-07-10)