金曉盛，王文月,3，程曼曼，彭 敏，鄭文潔，喻昌利,3，施舉紅*

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老年患者顯微鏡下多血管炎臨床及生存分析

金曉盛1，王文月1,3，程曼曼1，彭 敏1，鄭文潔2，喻昌利1,3，施舉紅1*

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院：1呼吸科，2風(fēng)濕免疫科，北京 100730；3華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科，唐山 063000）

探索老年人顯微鏡下多血管炎（MPA）的臨床特點(diǎn)、轉(zhuǎn)歸和影響生存的因素。入選2007年1月至2012年12月期間在北京協(xié)和醫(yī)院確診并住院治療的MPA患者191例。按年齡分為兩組：≥65歲組和＜65歲組。比較兩組患者的臨床資料，分析年齡對(duì)預(yù)后及生存的影響。對(duì)可能影響生存時(shí)間的因素進(jìn)行Cox回歸分析。兩組患者比較，＜65歲組以彌漫性肺泡出血（DAH）更為多見(jiàn)（＝0.004）；≥65歲組則以肺間充質(zhì)病變常見(jiàn)（＝0.016）；≥65歲組患腎功能衰竭者明顯多于＜65歲組（＝0.033）；≥65歲組C?反應(yīng)蛋白（CRP；＝0.017）水平更高。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，發(fā)現(xiàn)兩組之間的生存函數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank＝10.462，＝0.001）。行Cox單因素分析，顯示年齡（HR：1.04，＝0.002）、白細(xì)胞（HR：0.65，＝0.000）、CRP（HR：1.01，＝0.006）、肌酐（HR：1.00，＝0.006）、尿素氮（HR：1.03，＝0.002）、肺部感染（HR：5.57，＝0.000）、DAH（HR：2.11，＝0.007）和BVAS評(píng)分（HR：1.12，＝0.000）與發(fā)生死亡相關(guān)。行Cox多因素分析，結(jié)果提示只有年齡（HR：1.02，＝0.003）、肺部感染（HR：3.79，＝0.040）、DAH（HR：5.02，＝0.004）和BVAS評(píng)分（HR：1.10，＝0.000）是發(fā)生死亡的高危因素。MPA好發(fā)于老年人，無(wú)性別差異，高齡患者生存時(shí)間會(huì)明顯縮短。

顯微鏡下多血管炎；臨床特點(diǎn)；肺間充質(zhì)疾??；預(yù)后；老年人

顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）是一種系統(tǒng)性、壞死性小血管炎，主要累及小動(dòng)脈、小靜脈和毛細(xì)血管，也可累及中等動(dòng)脈。MPA的病理特征為小血管節(jié)段性纖維素樣壞死，無(wú)肉芽腫形成，免疫組織學(xué)檢查無(wú)或寡免疫復(fù)合物沉積。最初名為顯微鏡下結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎，20世紀(jì)20年代后獨(dú)立于結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎命名，并在1994年Chapel Hill共識(shí)大會(huì)被歸為抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關(guān)性血管炎的一種。2013年更新版Chapel Hill仍然命名為顯微鏡下多血管炎[1]。

關(guān)于MPA臨床特點(diǎn)和生存的研究，尤其是年齡對(duì)生存的影響，目前國(guó)內(nèi)相對(duì)較少。歐美國(guó)家研究表明，MPA患者的平均年齡為50～57歲[2?4]，日本研究顯示ANCA相關(guān)性血管炎平均年齡為69.2歲[5]，韓國(guó)研究MPA患者平均年齡為62.4歲[6]。國(guó)內(nèi)研究顯示，腎臟病起病的血管炎患者年齡＞65歲者約占40%[7]。

本文對(duì)MPA患者的臨床特征和治療預(yù)后進(jìn)行分析研究，旨在了解MPA患者重要臟器的受累情況及其他系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)，探討影響其生存預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

入選2007年1月至2012年12月期間在北京協(xié)和醫(yī)院確診并住院治療的MPA患者191例。男性89例，女性102例，年齡17～85（63.1±13.84）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2012年美國(guó)Chapel Hill會(huì)議指定的MPA命名分類(lèi)法[1]；（2）ANCA陽(yáng)性或ANCA陰性但經(jīng)腎臟病理活檢示節(jié)段壞死性腎小球腎炎。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）藥物相關(guān)血管炎；（2）惡性腫瘤繼發(fā)血管炎。按年齡分為兩組：≥65歲組（＝97）和＜65歲組（＝94）。

1.2 方法

1.2.1 重要臟器受累評(píng)估 （1）呼吸系統(tǒng)。彌漫肺泡出血，肺間充質(zhì)病變。（2）腎臟。血尿、蛋白尿、腎功能不全。（3）外周神經(jīng)系統(tǒng)。四肢麻木、感覺(jué)異常、肌力下降、運(yùn)動(dòng)障礙等。（4）中樞神經(jīng)系統(tǒng)。腦出血，腦梗死，神志異常伴腦脊液改變（不包括外感染）。（5）消化道。消化道出血、惡心、腹瀉。（6）心血管系統(tǒng)。心包積液、心肌梗死，心肌病變。

1.2.2 疾病活動(dòng)程度評(píng)分 （1）五因子評(píng)分（Five Factor Score，F(xiàn)FS）[8]。每1項(xiàng)加1分：年齡＞65歲；腎功能不全（血肌酐≥150μmol/L）；重度消化道受累[出血、穿孔、梗死和（或）胰腺炎]；心功能不全；中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累；耳鼻喉受累。（2）伯明翰血管炎活動(dòng)程度評(píng)分（Birmingham Vasculitis Activity Score，BVAS）[9]。依據(jù)臨床癥狀與體征評(píng)估病情活動(dòng)度，評(píng)分內(nèi)容包括一般情況、皮膚、黏膜/眼睛、耳鼻喉、胸部、心血管、腹部、腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)9大系統(tǒng)，共61項(xiàng)，每1項(xiàng)有不同權(quán)重分?jǐn)?shù)，各大系統(tǒng)有總分限制。

1.2.3 治療方法 191例患者中：190例患者接受了糖皮質(zhì)激素治療；1例因糖尿病僅用環(huán)磷酰胺治療。190例接受糖皮質(zhì)激素治療患者中：183例應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療；1例應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和驍悉治療；1例應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和雷公藤聯(lián)合治療；5例僅糖皮質(zhì)激素治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者除了C?反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平存在顯著性差異（＝0.017）外，性別、病程、非特異性臨床表現(xiàn)和其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05；表1）。

2.2 兩組患者重要臟器受累情況比較

對(duì)呼吸系統(tǒng)受累情況的比較顯示，兩組患者出現(xiàn)彌漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH；＝0.004）和雙肺間充質(zhì)病變（＝0.016）的差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)腎臟受累情況的比較顯示，兩組患者出現(xiàn)腎功能不全的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.033）。對(duì)兩組患者神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及心臟受累情況的比較結(jié)果顯示，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05；表2）。

表1 兩組患者一般資料比較

WBC: white blood cell; HB: hemoglobin; PLT: platelet; ESR: erythrocyte sedimentation rate; CRP: C-reactive protein; SCr: serum creatinine; BUN: blood urea nitrogen; UPRO: urine protein; p-ANCA: perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibodies; MPO: myeloperoxidase; PO2: arterial partial pressure of oxygen; PCO2: arterial partial pressure of carbon dioxide

表2 兩組患者重要臟器受累情況比較

DAH: diffuse alveolar hemorrhage; UPRO: urine protein

2.3 兩組患者疾病活動(dòng)程度評(píng)分比較

采用FFS和BVAS兩種評(píng)估工具，對(duì)兩組患者進(jìn)行疾病活動(dòng)程度評(píng)分。（1）FFS評(píng)分：年齡＜65歲組為1.27±1.04，年齡≥65歲組為1.09±0.92，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.225）。（2）BVAS評(píng)分：年齡＜65歲組為21.23±8.40，年齡≥65歲組為22.05±8.96，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.516）。結(jié)果顯示兩組患者的疾病活動(dòng)程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 遠(yuǎn)期預(yù)后預(yù)測(cè)因素分析

隨訪時(shí)間為（26.78±24.34）個(gè)月。在此期間，191例MPA患者死亡60例（31.4%），其中38例（63%）死于肺部感染。根據(jù)是否死亡，將患者分為死亡組和非死亡組。行Cox單因素分析，顯示年齡（HR：1.04，＝0.002）、白細(xì)胞（HR：0.65，＝0.000）、CRP（HR：1.01，＝0.006）、血肌酐（HR：1.00，＝0.006）、尿素氮（HR：1.03，＝0.002）、肺部感染（HR：5.57，＝0.000）、DAH（HR：2.11，＝0.007）和BAVS評(píng)分（HR：1.12，＝0.000）與發(fā)生死亡相關(guān)。將上述危險(xiǎn)因素納入Cox多因素分析，結(jié)果提示只有年齡（HR：1.02，＝0.003）、肺部感染（HR：3.79，＝0.040）、DAH（HR：5.02，＝0.004）和BAVS評(píng)分（HR：1.10，＝0.000）是發(fā)生死亡的高危因素（表3）。

表3 MPA患者死亡預(yù)測(cè)因素的Cox分析結(jié)果

HR: hazard ratio; CI: confidence interval; BAVS: Birmingham vasculitis activity score; DAH: diffuse alveolar hemorrhage; WBC: white blood cell; CRP: C-reactive protein; SCr: serum creatinine; BUN: blood urea nitrogen

2.5 生存曲線

采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，發(fā)現(xiàn)年齡≥65歲組與年齡＜65歲組之間的生存函數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank＝10.462，＝0.001，圖1）。

3 討 論

MPA以壞死性炎癥、寡或無(wú)免疫復(fù)合物沉積、無(wú)肉芽腫形成為特點(diǎn)。其臨床表現(xiàn)多樣，病程長(zhǎng)短不一，以腎臟受累最為多見(jiàn)，好發(fā)于中老年男性。與歐洲既往研究相比，韓國(guó)研究顯示MPA患者男女比例相等，但平均發(fā)病年齡要大于歐洲人[6]。日本研究則顯示MPA女性患者多于男性，且發(fā)病平均年齡較大，為67.7～69.4歲[10]。本研究及國(guó)內(nèi)其他研究結(jié)果顯示中國(guó)人MPA發(fā)病年齡約在65歲[11]，推測(cè)亞洲人MPA的發(fā)病年齡較歐洲人大。除腎臟外，肺臟是MPA最常見(jiàn)的受累臟器之一。歐美研究顯示25%～55%的MPA患者存在肺受累，常表現(xiàn)為肺泡出血、肺浸潤(rùn)、肺間充質(zhì)纖維化[2]。日韓兩國(guó)研究示肺受累占72.0%～73.7%[5,6]。我院病例資料顯示DAH發(fā)生率為23%，肺間充質(zhì)病變發(fā)生率為63%，與日韓資料相似，顯著高于歐洲既往研究，提示亞洲MPA患者肺受累發(fā)生率高于歐洲。歐美與亞洲MPA患者發(fā)病年齡及肺受累的差異性可能與ANCA亞型及遺傳因素有關(guān)[12,13]。Chen等[14]發(fā)現(xiàn)年齡較大的ANCA相關(guān)性血管炎患者p-ANCA陽(yáng)性率顯著高于年輕患者，肺受累（嚴(yán)重病變）也更為常見(jiàn)。這一研究發(fā)現(xiàn)從另一方面體現(xiàn)了年齡、臟器受累與ANCA三者之間的相關(guān)性。

圖1 兩組患者的生存曲線

Figure 1 Survival curves of the two groups

國(guó)外研究報(bào)道MPA患者DAH的發(fā)生率為12%～39%[15]。我院調(diào)查示23%的患者出現(xiàn)DAH，且亞組分析結(jié)果顯示年齡＜65歲患者DAH的發(fā)生率明顯高于年齡≥65歲患者，并且是造成MPA患者死亡的危險(xiǎn)因素之一。這一結(jié)果在MPA臨床研究中首次報(bào)道。

肺間充質(zhì)疾病是MPA肺部受累的表現(xiàn)之一[16]?；颊叱Ｒ?jiàn)表現(xiàn)為干咳、呼吸困難，胸部高分辨CT示網(wǎng)格影、蜂窩肺、纖維索條影及結(jié)節(jié)影等。目前有兩種假說(shuō)解釋ANCA相關(guān)性血管炎肺間充質(zhì)纖維化的發(fā)生。（1）反復(fù)亞臨床肺泡出血導(dǎo)致肺間充質(zhì)纖維化的形成。ANCA相關(guān)性血管炎肺受累患者肺泡灌洗液中含鐵血黃素巨噬細(xì)胞較結(jié)締組織病相關(guān)肺間充質(zhì)疾病常見(jiàn)。（2）髓過(guò)氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）-ANCA對(duì)肺間充質(zhì)纖維化的形成有直接作用。MPO在炎癥因子的刺激下轉(zhuǎn)移至中性粒細(xì)胞表面，與循環(huán)中的ANCA耦聯(lián)，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放氧自由基，引起肺組織損傷，繼而形成肺纖維化。本研究顯示年齡≥65歲患者肺間充質(zhì)病變發(fā)生率顯著高于年齡＜65歲患者，具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

關(guān)于MPA患者的死亡率及死亡原因，現(xiàn)有的研究結(jié)果不盡相同。Schirmer等[17]的研究顯示MPA死亡率約35%，＞2/3死于血管炎病情活動(dòng)。Guillevin等[18]報(bào)道MPA死亡率為32.9%，血管炎相關(guān)死亡與感染相關(guān)死亡分別占35.7%及28.6%。韓國(guó)的研究顯示[19]MPA死亡率50%，DAH是主要原因（50%）。而日本的研究顯示[20]血管炎死亡率為16.2%，60%死于感染。本研究示MPA死亡率31.4%，肺部感染是主要死因（63%）。因此MPA治療過(guò)程中，一方面要運(yùn)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑控制原發(fā)病活動(dòng)，另一方面要注意防止激素及免疫抑制劑引起的感染發(fā)生。

本研究顯示MPA好發(fā)于老年人，且發(fā)病人群無(wú)性別差異。MPA患者肺部受累的主要表現(xiàn)為DAH及肺間充質(zhì)病變。肺部感染和DAH是常見(jiàn)的導(dǎo)致MPA患者死亡的危險(xiǎn)因素。高齡患者生存時(shí)間會(huì)明顯縮短。

[1] Jennette JC. Overview of the 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference nomenclature of vasculitides[J]. Clin Exp Nephrol, 2013, 17(5): 603?606.

[2] Chung SA, Seo P. Microscopic polyangiitis[J]. Rheum Dis Clin North Am, 2010, 36(3): 545?558.

[3] Ball GV. The history of ANCA-associated vasculitis[J]. Rheum Dis Clin North Am, 2010, 36(3): 439?446.

[4] Ntatsaki E, Watts RA, Scott DG. Epidemiology of ANCA-associated vasculitis[J]. Rheum Dis Clin North Am, 2010, 36(3): 447?461.

[5] Hasegawa M, Hattori K, Sugiyama S,. A retrospective study on the outcomes of MPO-ANCA-associated vasculitis in dialysis-dependent patients[J]. Mod Rheumatol, 2015, 27: 1?5.

[6] Oh JS, Lee CK, Kim YG,. Clinical features and outcomes of microscopic polyangiitis in Korea[J]. J Korean Med Sci, 2009, 24(2): 269?274.

[7] Xu PC, Chen M, Zhao MH. Antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitis in Chinese patients[J]. Clin Exp Nephrol, 2013, 17(5): 705?707.

[8] Guillevin L, Pagnoux C, Seror R,. The Five-Factor Score revisited: assessment of prognoses of systemic necrotizing vasculitides based on the French Vasculitis Study Group (FVSG) cohort[J]. Medicine (Baltimore), 2011, 90(1): 19?27.

[9] Luqmani RA, Bacon PA, Moots RJ,. Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) in systemic necrotizing vasculitis[J]. QJM, 1994, 87(11): 671?678.

[10] Sugiyama K, Sada KE, Kurosawa M,. Current status of the treatment of microscopic polyangiitis and granulomatosis with polyangiitis in Japan[J]. Clin Exp Nephrol, 2013, 17(1): 51?58.

[11] Li ZY, Chang DY, Zhao MH,. Predictors of treatment resistance and relapse in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a study of 439 cases in a single Chinese center[J]. Arthritis Rheumatol, 2014, 66(7): 1920?1926.

[12] Hauer HA, Bajema IM, van Houwelingen HC,. Renal histology in ANCA-associated vasculitis: differences between diagnostic and serologic subgroups[J]. Kidney Int, 2002, 61(1): 80?89.

[13] Zhang W, Zhou G, Shi Q,. Clinical analysis of nervous system involvement in ANCA-associated systemic vasculitides[J]. Clin Exp Rheumatol, 2009, 27(1 Suppl 52): S65?S69.

[14] Chen M, Yu F, Zhang Y,. Antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitis in older patients[J]. Medicine (Baltimore), 2008, 87(4): 203?209.

[15] Sada KE, Yamamura M, Harigai M,. Classification and characteristics of Japanese patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis in a nationwide, prospective, inception cohort study[J]. Arthritis Res Ther, 2014, 16(2): R101.

[16] Fernandez Casares M, Gonzalez A, Fielli M,. Microscopic polyangiitis associated with pulmonary fibrosis[J]. Clin Rheumatol, 2015, 34(7): 1273?1277.

[17] Schirmer JH, Wright MN, Vonthein R,. Clinical presentation and long-term outcome of 144 patients with microscopic polyangiitis in a monocentric German cohort[J]. Rheumatology (Oxford), 2015, DOI: 10.1093/rheumatology/kev286.

[18] Guillevin L, Durand-Gasselin B, Cevallos R,. Microscopic polyangiitis: clinical and laboratory findings in eighty-five patients[J]. Arthritis Rheum, 1999, 42(3): 421?430.

[19] Pagnoux C, Hogan SL, Chin H,. Predictors of treatment resistance and relapse in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated small-vessel vasculitis: comparison of two independent cohorts[J]. Arthritis Rheum, 2008, 58(9): 2908?2918.

[20] Akikusa B, Kondo Y, Irabu N,. Six cases of microscopic polyarteritis exhibiting acute interstitial pneumonia[J]. Pathol Int, 1995, 45(8): 580?588.

（編輯: 呂青遠(yuǎn)）

Clinical features and outcomes of microscopic polyangiitis in the elderly

JIN Xiao-Sheng1, WANG Wen-Yue1,3, CHENG Man-Man1, PENG Min1, ZHENG Wen-Jie2, YU Chang-Li1,3, SHI Ju-Hong1*

(1Department of Respiratory Diseases,2Department of Rheumatology and Immunology, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China;3Department of Respiratory Diseases, North China Universty of Science and Technology, Tangshan 063000, China)

To investigate the clinical features, outcome and influencing factors of microscopic polyangiitis (MPA) in the elderly patients.Clinical data of 191 MPA patients admitted in our department from January 2007 to December 2012 were collected in this study. They were divided into ≥65 years old group and ＜65 years old group. Their clinical data were analyzed for the effect of age on the prognosis and survival. Cox regression analysis was employed to study the factors affecting survival.Diffuse alveolar hemorrhage (DAH) was more common in ＜65 years old group (＝0.004), while interstitial lung disease in ≥65 years old group (＝0.016) was more common. The incidence of renal failure (＝0.033) and the serum level of C-reactive protein (CRP;＝0.017) were significantly higher in ≥65 years old group than in ＜65 years old group.Kaplan-Meier survival analysis indicated that there was significant difference in the survival function between the 2 groups (Log-rank＝10.462,＝0.001). Cox univariate analysis showed that age (HR: 1.04,＝0.002), leukocytes (HR: 0.65,＝0.000), CRP (HR: 1.01,＝0.006), creatinine (HR: 1.00,＝0.006), urea nitrogen (HR: 1.03,＝0.002), pulmonary infection (HR: 5.57,＝0.000), DAH (HR: 2.11,＝0.007) and Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS; HR: 1.12,＝0.000) were correlated with death. Cox multivariate analysis suggested that only age (HR: 1.02,＝0.003), pulmonary infection (HR: 3.79,＝0.040), DAH (HR: 5.02,＝0.004) and BAVS score (HR: 1.10,＝0.000) be high-risk factors for death.MPA is common in the elderly, with no difference between genders. But the patients with older age have shorter survival time.

microscopic polyangiitis; clinical feature; interstitial lung disease; prognosis; aged

(2011BAI11B17).

R593.2; R592

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.12.205

2015?09?02;

2015?09?28

國(guó)家“十二五”科技支撐計(jì)劃課題（2011BAI11B17）

王文月，為共同第一作者

施舉紅, E-mail: shijh@pumch.cn