于彩云，高兆蘭，陳天姿，魏 濤

（北京聯(lián)合大學應用文理學院，生物活性物質(zhì)與功能食品北京市重點實驗室，北京100191）

天然產(chǎn)物中α-葡萄糖苷酶抑制劑的研究進展

于彩云，高兆蘭，陳天姿，魏 濤*

（北京聯(lián)合大學應用文理學院，生物活性物質(zhì)與功能食品北京市重點實驗室，北京100191）

α-葡萄糖苷酶抑制劑能夠有效降低餐后血糖，是II型糖尿病的首選藥物。目前，已有三種上市藥物。本文主要對已上市α-葡萄糖苷酶抑制劑藥物、天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的各類α-葡萄糖苷酶抑制劑，如多糖類、類黃酮類、糖苷類、生物堿類、萜類、有機酸類、醇類、酯類和蛋白類抑制劑及其篩選模型進行綜述，以期為α-葡萄糖苷酶抑制劑的篩選、研究和應用提供借鑒。

糖尿病，α-葡萄糖苷酶抑制劑，天然產(chǎn)物，篩選技術(shù)

糖尿?。―iabetes mellitus，DM）是一種常見的內(nèi)分泌代謝性疾病。其基本病理特點為胰島素分泌絕對或相對不足，或外周組織對胰島素不敏感，引起以糖代謝紊亂為主，并包括脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂的一種全身綜合性疾病[1]。人體攝入多糖被各種酶分解，后經(jīng)小腸進入血液，供細胞代謝。治療糖尿病的作用機理多是直接或間接增強胰島素的分泌量，抑制胰高血糖素分泌，改善胰島素抵抗，刺激胰腺導管前體細胞分化再生胰島β細胞，抑制胰島β細胞過度凋亡[2]，誘導葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白移位[3]。此外，糖分解過程中的各種酶抑制劑也是糖尿病的治療思路。α-葡萄糖苷酶（α-glycosidase）是一類主要分布于小腸上皮絨毛膜刷狀沿上，可降解包括蔗糖、麥芽糖、乳糖在內(nèi)的一系列低聚糖的糖苷酶，主要斷裂低聚糖非還原末端的α-1，4糖苷鍵[4]。α-葡萄糖苷酶抑制劑（α-glucose inhibitors，α-GI）可競爭性抑制葡萄糖苷水解酶，進而抑制多糖及蔗糖的分解，抑制碳水化合物在小腸上部的吸收，減緩餐后血糖的升高，預防因血糖波動引發(fā)的心血管疾病等。糖尿病患者的日漸增長逐漸促使輔助降血糖類保健功能食品市場形成。α-葡萄糖苷酶抑制劑是一種合適的輔助降血糖類保健功能食品的生產(chǎn)原料，本文對已上市α-葡萄糖苷酶抑制劑及近年來天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的具有α-葡萄糖苷酶抑制效果的成分進行分析，為開發(fā)合適的降血糖藥物及輔助降血糖類保健功能食品的原材料提供依據(jù)。

1 α-葡萄糖苷酶抑制劑的應用

1.1 三種上市α-葡萄糖苷酶抑制劑

目前，已上市的α-葡萄糖苷酶抑制劑主要有三種，詳見表1。

表1 三種上市α-葡萄糖苷酶抑制劑藥物信息Table 1 Summary of drug information of three listed the alpha glycosidase inhibitor

伏格列波糖，在ob/ob小鼠（一種用于Ⅱ型糖尿病動物模型的易暴食、肥胖基因突變鼠）體內(nèi)主要通過增加胰高血糖素樣肽-1的分泌量、減少二肽基肽酶-4的活性來增加胰高血糖素的活性水平[5]。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，伏格列波糖可降低肥胖Ⅱ型糖尿病患者氧化應激標志物和人可溶性細胞間粘附分子1的水平[6]。阿卡波糖可預防由餐后高血糖引發(fā)的心肌缺血/再灌注損傷[7]，降低新診斷的Ⅱ型糖尿病患者低密度脂蛋白的凈負電荷[8]，改善GK大鼠由于血糖波動表現(xiàn)出的血管內(nèi)皮功能障礙[9]。由米格列醇引起的最主要的副作用是腸胃不適，如腸氣囊腫[10]。但是，米格列醇除能降低血糖波動外，還可以降低由外周血白細胞高血糖誘導的炎性細胞因子基因的表達[11]。

1.2 α-葡萄糖苷酶抑制劑的其他療效

α-葡萄糖苷酶抑制劑對肝、腎無明顯毒副作用[9]，具有良好的降糖療效，且能有效預防改善糖尿病患并發(fā)癥。如阿卡波糖能明顯降低糖耐量降低患者并發(fā)心血管疾病的概率，明顯改善患者的愈后，提高患者的生活質(zhì)量[12]。研究表明高血糖和綜合代謝不平衡會導致糖尿病神經(jīng)病變，目前除了維持良好的血糖水平，沒有其他令人滿意的治療方法[13]。此外，α-葡萄糖苷酶抑制劑還具有預防腫瘤、溶酶體貯積[14]等疾病的作用，同時還具有預防肥胖的功效。如伏格列波糖可以預防Ⅱ型糖尿病患者因吡格列酮誘導產(chǎn)生的體重增加[15]。有研究表明，α-葡萄糖苷酶抑制劑與利巴韋林聯(lián)合使用還可用于登革病毒感染的治療[16]。α-葡萄糖苷酶I抑制劑——西戈斯韋，對丙型肝炎病毒感染具有潛在的治療效果[17]。

2 天然產(chǎn)物中α-葡萄糖苷酶抑制劑的最新研究進展

三種已上市的α-葡萄糖苷酶抑制劑均是通過微生物發(fā)酵液產(chǎn)生其前體物質(zhì)后進行生物合成或化學合成得到的目標產(chǎn)物。我國的天然產(chǎn)物資源豐富，從天然產(chǎn)物中篩選、分離和提純α-葡萄糖苷酶抑制劑，因其成本低廉、來源豐富、具有挑戰(zhàn)性和開發(fā)價值，已成為各國研究人員的主攻方向。

從天然動植物、微生物中分離得到的α-葡萄糖苷酶抑制劑種類繁多，按其基本化學結(jié)構(gòu)，大體可分為多糖類、生物堿類、皂苷類和類黃酮類等。表2為近年來天然產(chǎn)物中α-葡萄糖苷酶抑制劑相關(guān)研究報道。

2.1 多糖類α-葡萄糖苷酶抑制劑

多糖類物質(zhì)一直是天然降糖物質(zhì)家族中廣泛存在的一類。張寬朝等[18]研究油茶籽時發(fā)現(xiàn)，其多糖對糖尿病小鼠有明顯的降血糖作用。梁蕭等[19]提取出山藥零余子中的多糖，也發(fā)現(xiàn)其具有較好的降糖作用。Matsuura H等[20]在苦瓜種子和多葉奇果菌子實體的甲醇水溶液提取物中發(fā)現(xiàn)了具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的成分，對其進行分離鑒定，發(fā)現(xiàn)該化合物為D-（＋）-海藻糖。李耀東等[37]研究了復方海藻膳食纖維，得出其具有明顯的降糖作用，且發(fā)現(xiàn)其能有效的減輕胰島β細胞受損程度。多年來，對天然多糖類物質(zhì)的機理探討表明，多糖類物質(zhì)的降糖機理可能為：增加肝臟葡萄糖激酶的活性，降低肝糖原的轉(zhuǎn)化代謝；保護胰腺β細胞；增加糖酵解途徑中磷酸果糖激酶、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶等酶的活性；高粘度水溶性多糖有延長胃排空，抑制葡萄糖被吸收的作用；拮抗腎上腺素等[38]。

2.2 類黃酮類α-葡萄糖苷酶抑制劑

俞浩等[21]觀察到白背三七總黃酮具有降血糖作用，其主要作用機制為保護病變大鼠胰腺β細胞。Kim JS等[22]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，黃酮類化合物——木犀草素對α-葡萄糖苷酶和淀粉酶都有較強的的抑制活性。該實驗測試了201種自然存在的黃酮類化合物對α-葡萄糖苷酶（EC 3.2.1.20）和α-淀粉酶（EC 3.2.1.1）的抑制活性。發(fā)現(xiàn)木犀草素在濃度為0.5 mg/mL時抑制36%的α-葡萄糖苷酶，抑制作用強于阿卡波糖。Caffeoylsophorose（CS），是一種來源于紫肉甘薯經(jīng)發(fā)酵得到的紅醋里的新的天然α-葡萄糖苷酶抑制劑。經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定，為雙酰化花青素類化合物（類黃酮類）。對SD大鼠實驗，發(fā)現(xiàn)其既能降低血糖水平，同時也能引起血清胰島素分泌的減少。在攝取蔗糖或葡萄糖后，檢測SD大鼠血糖值，發(fā)現(xiàn)變化不明顯，這表明CS的降糖作用是因其抑制了麥芽糖酶，而不是抑制蔗糖或葡萄糖轉(zhuǎn)運[31]。有報道稱，在添加了非天然氨基酸青霉胺的紅曲發(fā)酵過程中產(chǎn)生的新的紅曲色素衍生物對α-葡萄糖苷酶抑制活性IC50值為50.9 mmol/L[35]。大量研究表明，類黃酮類天然降糖物質(zhì)改善糖尿病的主要機制是通過抗氧化或抗炎作用保護胰島β細胞，改善胰島抵抗[39]。

表2 天然產(chǎn)物中α-葡萄糖苷酶抑制劑的研究分類Table 2 The classification of α-glycosidase inhibitors from natural products

2.3 糖苷類α-葡萄糖苷酶抑制劑

何忠梅等[23]建立了靶向親和-液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)，實現(xiàn)了對人參莖葉總皂苷中α-葡萄糖苷酶抑制劑的高通量快速篩選，證實人參莖葉總皂苷具有α-葡萄糖苷酶抑制活性。從中華蘆薈甲醇提取物中分離得到的蘆薈色苷A，同樣表現(xiàn)出明顯的劑量依賴性的α-葡萄糖苷酶抑制活性，對大鼠小腸蔗糖酶和麥芽糖酶，其IC50值分別為11.94 mmol/L和2.16 mmol/L[24]。此外，毛蕊花苷、蘆薈皂草苷II、大豆皂苷[40]等，都有顯著的α-葡萄糖苷酶抑制活性。

2.4 萜類α-葡萄糖苷酶抑制劑

Chan等[25]研究發(fā)現(xiàn)，竹節(jié)人參變種株根部的氯仿可溶性部分的分餾物具有α-葡萄糖苷酶抑制活性，主要對面包酵母α-葡萄糖苷酶起抑制作用，其IC50值為1.02 mmol/L。此外，其分離得到的活性餾分物中含有11種已知化合物，其中五種倍半萜類。Lai等[26]研究人員從臺灣水青岡的樹葉和樹枝中分離得到三萜類化合物。這些化合物中的七種具有中等抑制α-葡萄糖苷酶IV型（嗜熱脂肪芽孢桿菌）活性。Prabhakar Reddy P等[27]從姜花草的根莖提取物中分離得到了兩個新的半日花烷型二萜化合物。

2.5 有機酸類α-葡萄糖苷酶抑制劑

Gao H等[28]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，訶子酸主要通過非競爭性抑制麥芽糖酶糖化酶復合物，降低血糖值，是一種強效的α-葡萄糖苷酶抑制劑，可用于治療糖尿病。Pistagremic acid（PA），是一種來源于黃連木的有機酸類α-葡萄糖苷酶抑制劑[29]。從刺參體壁純化得到不飽和脂肪酸表現(xiàn)出很強的α-葡萄糖苷酶抑制活性[34]。

2.6 生物堿類α-葡萄糖苷酶抑制劑

韓國研究人員Shin-Duk Kim從東亞鉗蝎體內(nèi)得到一種對α-葡萄糖苷酶有強烈抑制作用的單體化合物，經(jīng)鑒定為配糖生物堿，實驗確定其抑制活性為非競爭性[33]。采用乙醇提取法，從常用中藥凹葉厚樸中提取得到并經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定的木蘭箭毒堿、番荔枝堿、羅默堿、木蘭花堿、鵝掌楸堿具有較強的α-葡萄糖苷酶抑制活性。應用小腸α-葡萄糖苷酶模型測定得到以下結(jié)果：木蘭箭毒堿和番荔枝堿的抑制活性分別是62%和60%；其他四種的抑制活性分別是51%、51%、46%和49%[41]。

2.7 其他類α-葡萄糖苷酶抑制劑

2.7.1 醇類 體外研究發(fā)現(xiàn)靈芝子實體氯仿提取物對α-葡萄糖苷酶具有抑制活性。其中性餾分物的IC50值為0.0887 mg/mL，比陽性對照組阿卡波糖（IC50= 0.3367 mg/mL）的抑制作用強。將中性餾分物進行硅膠柱色譜和液相色譜得到活性化合物（3β，24）-lanosta-7，9（11），24-trien-3，26-diol（靈芝醇B）。發(fā)現(xiàn)其具有極高的α-葡萄糖苷酶抑制活性，其IC50為0.0485 mg/mL（0.1198 mmol/L）[42]。

2.7.2 酯類 鄰苯二甲酸二丁酯是一種來源于鏈霉菌Melanosporofaciens的α-葡萄糖苷酶抑制劑，且其抑制作用為可逆非競爭性抑制，其K-I值為3.9 mmol/L[36]。

2.7.3 蛋白 從田菁玉蘭花中分離得到并命名為sgf60和sgf90的兩種蛋白具有α-葡萄糖苷酶抑制活性。這兩種組分通過磷酸緩沖液提取，硫酸銨沉淀，DEAE-纖維素離子交換層析和凝膠過濾superdex-200等處理后獲得。通過使用串聯(lián)質(zhì)譜鑒定這些蛋白質(zhì)，發(fā)現(xiàn)sgf60的部分氨基酸序列類似于p27sj（一種在貫葉連翹中發(fā)現(xiàn)的抑制HIV-1基因表達的蛋白），sgf90則類似于從擬南芥中得到的β-葡萄糖苷酶[32]。

2.7.4 醛類 選用孜然種子分離產(chǎn)物，對其進行SD雄性大鼠晶狀體醛糖還原酶和α-葡萄糖苷酶抑制活性研究，并與11種市售C.孜然種子油進行對比。分別以槲皮苷、阿卡波糖作為醛糖還原酶及α-葡萄糖苷酶的陽性抑制劑。采用光譜分析測定C.孜然種子油的生物活性成分枯茗醛的特點?？蒈θ┨沁€原酶和α-葡萄糖苷酶的IC50值分別是0.00085 mg/mL和0.5 mg/mL，其抑制活性分別比陽性抑制劑槲皮素和阿卡波糖低160%和180%[30]。

3 α-葡萄糖苷酶抑制劑研究中所運用到的篩選技術(shù)

α-葡萄糖苷酶抑制劑已被亞太地區(qū)Ⅱ型糖尿病治療指南（第三版）推薦為治療糖尿病的一線藥物。找到降糖功效好、毒副作用小、產(chǎn)量大、價格低、易得到的α-葡萄糖苷酶抑制劑已成為世界各國科研人員的目標。傳統(tǒng)的篩選α-葡萄糖苷酶抑制劑的方法主要是體外模擬篩選模型和體內(nèi)降血糖作用機制評價方法。

3.1 體外模擬篩選法

體外模擬篩選法常以4-硝基酚-α-D-吡喃葡萄糖苷酶（PNPG）作為底物啟動酶動力學反應體系[43]。以淀粉、蔗糖、麥芽糖為底物的酶抑制模型也很常見[44]。

3.1.1 高通量篩選模型 高通量篩選模型是在已經(jīng)建立的酶動力學反應體系的基礎上，基于微孔板、酶標儀等新型實驗器材而興起的一項檢測手段。高通量篩選模型揉合了傳統(tǒng)篩選方法的原理簡單和新型技術(shù)的快捷、便利、高效等優(yōu)點，成為科研工作者的首要選擇。熒光技術(shù)、流式細胞儀[45]等科技手段與高通量篩選的結(jié)合已成為最新藥物開發(fā)研究的熱點。

3.1.2 固化酶篩選模型 固化酶篩選模型以排除酶的游離產(chǎn)生的假陽性而廣泛應用于α-葡萄糖苷酶抑制劑的篩選。此模型可直接模擬α-葡萄糖苷酶抑制劑在體內(nèi)的作用方式[46]。

3.1.3 Caco-2細胞模型 Caco-2細胞模型目前已成為研究藥物吸收、轉(zhuǎn)化和代謝最經(jīng)典的體外模型。常用來推測樣品的體內(nèi)作用機制[47]。景贊等[48]在對西青果提取物的α-葡萄糖苷酶抑制活性的研究實驗中，采用體外小腸模型人類結(jié)腸癌細胞系Caco-2細胞實驗，實驗結(jié)果顯示西青果提取物有很強的麥芽糖酶抑制活性。

3.1.4 靶向親和-液質(zhì)聯(lián)用技術(shù) 靶向親和-液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)，是一種近幾年興起的α-葡萄糖苷酶抑制劑的高通量快速篩選技術(shù)[23]，主要是利用親和原理，將具有潛在活性的小分子化合物與受體混合，得到受體-配體復合物和未結(jié)合的小分子，通過超濾薄膜將未結(jié)合的小分子濾除后，復合物可以用有機溶劑處理，將小分子配體釋放出來，采用靶向親和-液質(zhì)（LC-MS）聯(lián)用技術(shù)對這些活性分子進行分離和鑒別。

3.1.5 鉍膜修飾碳電極（BiFF）的生物傳感器 基于α-葡萄糖苷酶活性，利用鉍膜修飾碳電極（BiFF）的生物傳感器已被開發(fā)利用。此項技術(shù)是利用明膠膜將α-葡萄糖苷酶固定在BiFF上，通過檢測底物4-硝基-α-D-吡喃葡萄糖苷經(jīng)糖苷酶分解產(chǎn)生的對硝基酚的含量來進行實驗[49]。

3.1.6 “流經(jīng)固定化受體后”AFTIR技術(shù) 目前，也出現(xiàn)了以芯片為基礎的α-葡萄糖苷酶抑制劑藥物的篩選技術(shù)。此技術(shù)又稱為“流經(jīng)固定化受體后”AFTIR技術(shù)（after flowing through immobilized receptor）。實驗結(jié)果表明，AFTIR系統(tǒng)是一種能提純、識別草藥中具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的高效藥物篩選平臺[50]。此研究成功地將α-葡萄糖苷酶經(jīng)胺耦合固定在CM5傳感器芯片的羧甲基葡聚糖層上，并以此作為受體。含有多個組分的中草藥提取物（多個信號），經(jīng)微流體技術(shù)通過芯片。任何能與受體（α-葡萄糖苷酶）特異性結(jié)合的分子在芯片上被捕獲，其他組分因無結(jié)合流經(jīng)整個芯片，活性組分得以分離。此研究除運用到微流體技術(shù)和表面等離子體共振技術(shù)（SPR），還運用到高效液相色譜法（HPLC）分析。該研究還表明，AFTIR系統(tǒng)能夠追蹤中藥中的活性成分，即使只有痕量。此外，即使超過50個篩選任務，這些結(jié)合物仍可被NaOH解離，芯片綁定α-葡萄糖苷酶仍能保持生物活性，使芯片可重復使用。AFTIR系統(tǒng)（αglucosidase-CM5芯片）利用SPR光學原理作為檢測工具，僅需最小樣品量，卻仍能精確控制實時反應和流速，顯示反應物的結(jié)合和解離。生物傳感器、芯片與計算機技術(shù)的結(jié)合會給不斷增多的糖尿病患者帶來福音。

3.2 體內(nèi)降血糖作用機制評價方法

建立由腎上腺素及葡萄糖造成的小鼠生理性高血糖模型或者由鏈脲佐菌素或四氧嘧啶誘發(fā)的高血糖和糖耐量小鼠模型，是一種常用到的體內(nèi)降血糖作用機制評價研究方法[51]。體內(nèi)降血糖作用機制評價常用在體外篩選后，通過動物實驗進一步探討此藥物的降糖機制，是確定某種藥物生物活性必不可少的檢測手段。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，α-葡萄糖苷酶抑制劑是一類可用于治療Ⅱ型糖尿病的新型口服降糖藥物，可有效降低餐后高血糖，預防因血糖波動引起的世界三大健康殺手之一的心血管疾病。經(jīng)動物實驗證明，α-葡萄糖苷酶抑制劑沒有傳統(tǒng)降糖藥物的腎臟、肝臟等臟器毒性，合理使用，具有良好的耐受性和安全性，是一類具有臨床前景的藥物。目前，上市的α-葡萄糖苷酶抑制劑僅阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇三種，篩選得到療效更溫和、有效、持久的降糖成分迫在眉睫。

傳統(tǒng)的篩選模型多數(shù)具有效率低、不能量化；準確性差、易發(fā)生假陽性；抑制作用模糊、無法追蹤作用機制；樣品需求量大、成本高等眾多缺點。多種篩選技術(shù)聯(lián)合使用近年來受到關(guān)注。篩選前期使用高通量篩選技術(shù)或生物傳感技術(shù)和“流經(jīng)固定化受體后”AFTIR技術(shù)，可實現(xiàn)快速高效篩選，后期配合使用細胞模型、動物模型及計算機模擬受體等可進行抑制作用機制的深入研究，采用LC-MS聯(lián)用技術(shù)可對這些活性分子進行分離和鑒別，確定其化學結(jié)構(gòu)。如何合理使用已有技術(shù)，調(diào)整使用順序，使篩選更迅速簡便、結(jié)果更準確；如何在已有技術(shù)的基礎上加以調(diào)整，配合新科技創(chuàng)造出新的篩選技術(shù)，勢必會成為今后研究的重點。

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Advancement in research of α-glucosidase inhibitors of natural products

YU Cai-yun，GAO Zhao-lan，CHEN Tian-zi，WEI Tao*
（College of Applied Arts and Science of Beijing Union University，Beijing Key Laboratory of Bioactive Substances and Function Food，Beijing 100191，China）

The α-glucosidase inhibitors are effectively reduce postprandial blood glucose，which is the first choice on treatment of type II diabetes.At present，there have been three kinds of drugs in market.This paper mainly reviews three listed drugs，all kinds of α-glucosidase inhibitors discover from the natural products and screening model in recent years.It is expected to provide references for α-glucosidase inhibitors of screening，research and application.

diabetes mellitus；alpha glycosidase inhibitor；natural products；screening model

TS201.1

A

1002-0306（2015）22-0394-06

10.13386/j.issn1002-0306.2015.22.073

2015－03－31

于彩云（1991-），女，碩士，研究方向：功能食品的功能評價方法研究，E-mail：shipinyucaiyunde@163.com。

*通訊作者：魏濤（1969-），女，碩士，教授，研究方向：功能食品的功能評價方法研究，E-mail：weitao@buu.edu.cn。

北京聯(lián)合大學生物活性物質(zhì)與功能食品北京市重點實驗室開放課題（ZK70201405）；北京聯(lián)合大學“啟明星”大學生科技創(chuàng)新項目（201511417SJ081）。