★ 楊華生 吳璐 羅永明 高文軍＊ (江西中醫(yī)藥大學(xué) 南昌330004)

脈沖給藥系統(tǒng)(Pulsed Drug Delivery System，PDDS)是根據(jù)人體的生物節(jié)律變化特點(diǎn)，按照生理和治療的需要定時(shí)釋放藥物的一種藥物傳輸系統(tǒng)。20世紀(jì)90年代，PDDS就引起了藥劑學(xué)家的注意，但已上市的PDDS還不多，如Searle公司開發(fā)的維拉帕米等脈沖給藥制劑，主要是PDDS目前還存在“時(shí)滯”的重現(xiàn)性差、釋放不規(guī)律等問題。PDDS存在的這些問題，與控制藥物釋放的高分子聚合物在釋放介質(zhì)、胃腸道中的行為密切相關(guān)。本課題組前期已開發(fā)了基于溶蝕型的羅布麻壓制包衣定時(shí)脈沖片［1］，本文進(jìn)一步研究藥物從由氫化蓖麻油、聚乙二醇等溶蝕型包衣材料中的釋放規(guī)律，考察脈沖片溶蝕速率對時(shí)滯的影響，探索脈沖制劑中高聚物溶蝕行為與時(shí)滯之間的響應(yīng)關(guān)系，為溶蝕型脈沖給藥制劑的處方設(shè)計(jì)提供指導(dǎo)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 THP花籃式壓片機(jī)(上海天祥健臺(tái)制藥機(jī)械有限公司);ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀(天大天發(fā)科技有限公司);752-紫外-可見分光光度計(jì)(上海欣茂儀器有限公司)。

1.2 試藥 蘆丁對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號10080-20707);羅布麻葉購自北京同仁堂飲片有限公司，產(chǎn)地吉林，經(jīng)江西中醫(yī)藥大學(xué)付小梅副教授鑒定為夾竹桃科植物羅布麻(A pocy num Venet um L.)的干燥葉，水提純化后得羅布麻葉精制物;微晶纖維素(上海鳳鴻醫(yī)藥科技);羧甲基淀粉鈉(上海鳳鴻醫(yī)藥科技);甘露醇(Beijing solarbio science＆Technology Co.Ltd.Japan);硬脂酸鎂(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);聚乙烯吡咯烷酮(PVP，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);氫化蓖麻油(hydrogenated castor oil，HCO;國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);聚乙二醇6 000(PEG6 000;南京威爾化工有限公司);其余試劑為分析純，水為去離子水。

2 方法

2.1 基于溶蝕型脈沖片設(shè)計(jì)原理 高聚物是在藥物傳遞系統(tǒng)(Drug Delivery System，DDS)常采用的基質(zhì)，是精確控制藥物釋放的主要執(zhí)行者。根據(jù)溶解特點(diǎn)，可將高聚物分為不溶性基質(zhì)和溶蝕性基質(zhì)兩類，藥物從不溶性基質(zhì)內(nèi)擴(kuò)散釋放是典型的單動(dòng)邊界問題(one moving boundary problem)，其研究結(jié)果在DDS中得到了應(yīng)用［2-3］。藥物從溶蝕性基質(zhì)內(nèi)擴(kuò)散釋放的同時(shí)，基質(zhì)由于“溶蝕”作用導(dǎo)致藥物擴(kuò)散的通路發(fā)生改變，在數(shù)學(xué)模型上屬于雙動(dòng)邊界問題(two moving boundary problem)。如圖所示，羅布麻包衣脈沖片采用羧甲基淀粉鈉等溶脹性高分子材料制備片芯，壓制包衣中包括親水性溶蝕材料PEG6 000，親脂性溶蝕材料HCO。羅布麻包衣脈沖片置于釋放介質(zhì)中，包衣表層的HCO開始溶蝕，同時(shí)PEG6 000開始由表至里逐漸溶解形成通道，導(dǎo)致包衣深層HCO的溶蝕，片芯中藥物在水的作用下溶解，順濃度梯度開始釋放，與此同時(shí)，片芯中溶脹性材料羧甲基淀粉鈉吸水膨脹，加劇了片芯的溶蝕而致片劑崩解，藥物快速釋放。

2.2 羅布麻壓制包衣脈沖片的制備 將羅布麻葉提取物、羧甲基淀粉鈉、甘露醇、微晶纖維素等輔料混合均勻，加入適量的5%PVP醇溶液(5g PVPk30，溶于100mL無水乙醇)作為粘合劑，制軟材，過20目篩擠壓制粒，采用6.0mm平?jīng)_，控制片芯硬度為(49±4.9)牛頓，壓片得片芯(片芯重為0.25g)。將氫化蓖麻油與聚乙二醇6 000混合，置98℃水浴加熱，待熔融后，攪拌15min，混勻后傾倒在表面皿中，室溫冷卻固化，研磨粉碎，過100目篩，得外層包衣粉末。將1/3的外層包衣粉末置10mm沖模中，鋪平;將片芯置于粉末中央，再將2/3外層包衣粉末加入沖模中，控制硬度為(49±4.9)牛頓，壓制得羅布麻壓制包衣脈沖片。

2.3 累積釋放度測定 取羅布麻壓制包衣脈沖片，照溶出度測定方法中的轉(zhuǎn)籃法(《中國藥典》2010年版二部附錄XC第一法)進(jìn)行溶出度實(shí)驗(yàn)。測定時(shí)，取經(jīng)脫氣處理的蒸餾水500mL，注入溶出杯中，加溫使溶出介質(zhì)溫度保持37℃±0.5℃，轉(zhuǎn)速50r/min，取供試品6片，在預(yù)定時(shí)間取樣6mL，隨即補(bǔ)充37℃的蒸餾水6mL，重復(fù)操作。取6mL溶出液，加入1mL的5%NaNO2溶液，搖勻，過6分鐘后加入1mL的10%Al(NO3)3溶液，搖勻，過6分鐘后加入10mL的4%NaOH溶液，搖勻，50%甲醇定容，搖勻，在510nm紫外下測定總黃酮的含量。

2.4 衣膜溶蝕百分?jǐn)?shù)的測定 將脈沖片稱重(M1)，然后按2.3項(xiàng)下釋放度測定條件下操作，于脈沖釋藥前，每隔0.5h將脈沖片取出，于50℃干燥至恒重，再稱重(M2)，按下式計(jì)算脈沖片外層衣膜的溶蝕百分?jǐn)?shù)。將溶蝕曲線的直線部分進(jìn)行線性擬合，擬合直線的斜率即為衣膜溶蝕速度(%·h-1)。溶蝕百分?jǐn)?shù)(%)=(M1-M2)/0.25×100。

2.5 時(shí)滯的確定 以時(shí)間為橫坐標(biāo)，累積釋放度為縱坐標(biāo)，繪制羅布麻壓制包衣脈沖片溶出曲線，藥物開始釋放后，對釋放曲線的呈直線部分進(jìn)行回歸，直線與橫坐標(biāo)的交點(diǎn)即為Tlag。

3 結(jié)果與討論

3.1 包衣層中HCO與PEG6 000的比例對溶蝕速率的影響 保持片芯組成和包衣增重不變，設(shè)計(jì)包衣層中HCO與PEG6000的比例分別為4∶1、2∶1、1∶1，分別按2.3、2.4項(xiàng)下方法測定累積釋放度、溶蝕百分?jǐn)?shù)。結(jié)果見圖1、表1。

圖1 不同比例的HCO、PEG6 000組成的衣膜溶蝕行為(ˉx±s，n=6)

圖1 -A表明，當(dāng)包衣層中HCO與PEG6 000的比例為4∶1時(shí)，包衣層的溶蝕速率從2.79%·h-1增加到14.7%·h-1，表現(xiàn)為先慢后快;當(dāng)脈沖片置于釋放介質(zhì)中時(shí)，親水性PEG6 000逐漸溶解、溶蝕，在較短的時(shí)間內(nèi)，片劑的表面積保持不變，溶蝕速率較慢，表現(xiàn)為Ⅰ相溶蝕速率;隨著水分子向片芯滲透，CMS-Na吸水膨脹，加速包衣的溶蝕，表現(xiàn)為快速溶蝕過程，即Ⅱ相溶蝕速率。圖1-B、1-C表明，繼續(xù)增加包衣層中PEG6 000的百分含量，包衣的溶蝕速率保持不變，PEG6 000的含量越高，溶蝕速率越大。表1表明，溶蝕速率與時(shí)滯存在相關(guān)性，溶蝕速率越大，時(shí)滯縮短，溶蝕速率的輕微增加可顯著降低時(shí)滯。

表1 包衣層中HCO與PEG6 000的比例對溶蝕速率和時(shí)滯的影響

圖2 基于片芯崩解劑用量的包衣層的溶蝕行為(ˉx±s，n=6)

3.2 片芯崩解劑用量對溶蝕速率的影響 保持包衣中HCO與PEG6 000的比例不變，分別選擇不同用量的崩解劑(CMS-Na)制備片芯，分別按2.3、2.4項(xiàng)下方法測定累積釋放度、溶蝕百分?jǐn)?shù)。結(jié)果見圖2。

表2 片芯崩解劑用量對溶蝕速率的影響

圖2、表2表明，片芯崩解劑用量亦是影響包衣層溶蝕行為的主要因素。當(dāng)保持包衣層中HCO與PEG6 000的比例不變，只改變片芯的組成，包衣的溶蝕行為均表現(xiàn)為先慢后快，CMS-Na用量分別為30%、40%、50%時(shí)，Ⅰ相溶蝕速率分別為3.00、2.79、3.72%·h-1，三者速率相差不明顯，Ⅱ相溶蝕速率分別為13.00、14.70、8.72%·h-1。以上結(jié)果表明，當(dāng)片芯中CMS-Na用量為30%～40%，溶蝕速率較大，但繼續(xù)增加CMS-Na用量到50%時(shí)，溶蝕速率反而下降，可能是CMS-Na吸水形成凝膠，影響水分子的滲透而導(dǎo)致包衣溶蝕速率的下降;表2亦表明，片芯中CMS-Na用量是影響時(shí)滯的主要因素，CMS-Na用量越大，時(shí)滯越短。

4 結(jié)論

溶蝕速率與時(shí)滯存在響應(yīng)關(guān)系，溶蝕速率越大，時(shí)滯越短，但并不存在明顯的函數(shù)關(guān)系，其與高聚物的分子量大小、分布、純度以及水溶性存在復(fù)雜的聯(lián)系，這也為實(shí)現(xiàn)PDDS時(shí)滯的精確控制提出了挑戰(zhàn)，也是PDDS研制的主要方向。

包衣層親水性溶蝕材料和疏水性溶蝕材料的比例顯著影響壓制包衣的溶蝕行為，即在一定范圍內(nèi)，包衣的溶蝕速率表現(xiàn)為先緩慢溶蝕，后快速溶蝕的“非恒速”特征。

片芯中溶脹性崩解材料對包衣材料的溶蝕行為有顯著影響，具體表現(xiàn)為提高溶蝕材料的Ⅱ相溶蝕速率，而對Ⅰ相溶蝕速率影響不大。

［1］吳璐，高文軍，黃瀟，等.Box-Behnken設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化羅布麻壓制包衣脈沖片的處方工藝［J］.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2014，20(3):28-31.

［2］Paul DR，Mcspadden SK.Diffusional release of a solute from a polymer matrix［J］.JMembrane Sci，1976(1):33-48.

［3］Annette L.Bunge.Release rate from topical formulation containing drugs in suspension［J］.J Contr olled Release，1998(52):141-148.