高琳 王建宇 丁振華

摘要：在了解腫瘤信號通路方面雖已取得了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展，但由于腫瘤的致瘤通路、耐藥性等方面的復(fù)雜性，導(dǎo)致仍然缺乏治療腫瘤的有效手段。microRNAs（miRNAs）的發(fā)現(xiàn)為解決這個(gè)問題提供了新的希望。miR-365作為miRNAs中的重要一員，在腫瘤中頻繁的異常表達(dá)已經(jīng)證明其與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后息息相關(guān)。因此深入研究miR-365在腫瘤中的表達(dá)特點(diǎn)及與相關(guān)基因的調(diào)控關(guān)系將為了解腫瘤細(xì)胞周期、增殖、凋亡等生物學(xué)功能提供更有效的視點(diǎn)，為腫瘤的臨床治療提供潛在的治療靶點(diǎn)?，F(xiàn)就miR-365在腫瘤中的表達(dá)及與信號通路之間的調(diào)控作一簡要綜述，以揭示miR-365在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)調(diào)控情況。

關(guān)鍵詞：microRNAs；miRNAs；腫瘤；信號通路

中圖分類號：R730.231 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1007-7847（2015）01-0091-04

ProgressesonmiR-365inTumor

GAOLin，WANGJian-yu，DINGZhen-hua*

（RadiationMedicine，SchoolofPublicHealthandTropicalMedicine，SouthernMedicalUnirersity，Guangzhou510515.Guangdong，China）

Abstract：Despitegreatprogressinunderstandingthesignalingpathwaysoftumors，thereisstilllackingeffectivetherapiesforcancerduetocomplexityoftumorigenicpathwayand（hugresistance.ThediscoveryofmicroRNAs（miRNAs）isthenewhopeforovercomingtheseproblems.MicroRNAsarelikelytoheanoveltherapeutictargetforcancer.AsakeymemberofmiRNAs，miR-365iscloselyrelatedtotheprogressionandprognosisoftumorsduetofrequentabnormalexpressionintumors.Therefore，underslandin；thecriticalrolesofmiR-365intumorswillprovidenewinsightsforcellcycle，prolilerationandapoptosisofcancer，andprovidepotentialtargetsforclinicalcancertreatment.TheexpressionofmiR-365intumorsandthereg?ulationintumorsignalingissummarizedthereby，torevealtherolesofmiR-365intumors.

Keywords：microRNAs；miRNAs；tumor；signalingpathway

（LifeScienceResearch，2015，19（1）：091?094）

miRNAs（microRNAs）是一類新近發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性非編碼RNAs，它們具有調(diào)控基因表達(dá)的功能。在多種腫瘤中某些miRNAs均存在異常表達(dá)，提示這些小分子RNAs能夠成為腫瘤基因治療功能研究的靶點(diǎn)，同時(shí)也與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后均息息相關(guān)。之前，對于腫瘤來說大多數(shù)的研究基于的是“癌基因依賴”，即對蛋白編碼癌基因的研究、近些年來，研究方向逐步轉(zhuǎn)向這些非編碼的RNAs，迄今為止，已知的miRNAs已達(dá)1800多個(gè)，有研究報(bào)道約30%的人類蛋白編碼基因受miRNAs調(diào)控[1]。這些miRNAs的發(fā)現(xiàn)不僅顯著地增加了新型的腫瘤藥物靶點(diǎn)，同時(shí)也給研究工作者提供了一個(gè)臨床治愈腫瘤的治療前景。miR-365作為miRNAs中的一位重要成員，已經(jīng)有報(bào)道稱在腫瘤中存在miR-365異常表達(dá)，表達(dá)上調(diào)或下調(diào)，從而導(dǎo)致其靶基因的表達(dá)變化。但與其他miRNAs報(bào)道相比，對miR-365（microRNA365）研究報(bào)道較少：重要的是，在不同腫瘤中miR-365表達(dá)特點(diǎn)不同，其作為癌基因或抑癌基因的作用機(jī)制仍不清楚。因此，了解miR-365的表達(dá)特點(diǎn)及功能有助于研究腫瘤個(gè)體化治療的分子機(jī)制。

1miR-365在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)特點(diǎn)及靶基因

1.1表達(dá)特點(diǎn)

通過生物信息學(xué)的方法在miRBase20.0[2、3]數(shù)據(jù)庫中搜索miR-365發(fā)現(xiàn)，miR-365成熟體是通過兩種前體has-mir-365-1和has-mir-365-2剪切而成。大多數(shù)microRNAs在基因組的定位可以分為：1）位于蛋白編碼基因的內(nèi)含子；2）位于長鏈非編碼轉(zhuǎn)錄本的內(nèi)含子；3）位于長鏈非編碼轉(zhuǎn)錄本的外顯子。某些情況下，microRNAs在基因組的定位取決于基因轉(zhuǎn)錄剪接的變化[4]。has-mir-365-1位于16p13.12而has-mir-365-2位于17q11.2。

在不同癌癥中，miR-365均被報(bào)道存在異常表達(dá)，并且這種異常表達(dá)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后存在著密切聯(lián)系，但這種不確定性導(dǎo)致miR-365具體作為抑癌基因還是癌基因仍存在很大的爭議。近年來，隨著技術(shù)手段的提高，人們通過對miRNAs進(jìn)行表達(dá)譜差異分析，從而對數(shù)以千計(jì)的miRNAs的表達(dá)進(jìn)行了研究。根據(jù)近幾年文獻(xiàn)報(bào)道，miR-365在許多腫瘤中均有不同程度的變化（表1）。一方面，在Nie等[5]實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)miR-365在人類結(jié)腸癌組織中表達(dá)下調(diào)，同時(shí)其表達(dá)下調(diào)與癌癥發(fā)展和治療后癌癥病人較差的預(yù)后存活率又息息相關(guān)。功能研究實(shí)驗(yàn)表明修復(fù)miR-365的表達(dá)能夠抑制細(xì)胞周期進(jìn)程，提高5-氟尿嘧啶誘導(dǎo)的結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡，同時(shí)抑制結(jié)腸腫瘤發(fā)生通過生物信息學(xué)預(yù)測和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證miR-365靶基因，表明miR-365的抗瘤功能可能是通過靶向抑制CyclinD1和Bcl-2表達(dá)來發(fā)揮作用的?？梢?，在結(jié)腸癌細(xì)胞中miR-365能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，表明其發(fā)揮抑癌基因作用。另一方面，在某些個(gè)別腫瘤中也伴隨著miR-365的表達(dá)升高。比如YAN等[5]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，miRNAs的表達(dá)與原發(fā)性乳腺癌和正常鄰近腫瘤組織與潛在的臨床病理和病人存活率相關(guān)。Microarray分析原發(fā)性乳腺癌中miR-365的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)其差異表達(dá)量上調(diào)2.56倍。MiR-365潛在的靶基因包括RAS癌基因家族，像RAB1B和RAN22A，泛素特異性肽酶33（USP33）等?？梢?，在原發(fā)性乳腺癌中miR-365卻作為一個(gè)癌基因而抑制細(xì)胞周期進(jìn)程。因此，如何針對不同腫瘤細(xì)胞研究miR-365差異表達(dá)的特異性對研究腫瘤個(gè)體化治療分子機(jī)制有重要作用，

現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的相關(guān)疾病的miR-365表達(dá)異常除以上癌癥外，還有子宮內(nèi)膜異位癥中伴有miR-365表達(dá)上調(diào)[13]，肺成纖維細(xì)胞伴有miR-365表達(dá)下調(diào)[14]。

此外，與其他miRNAs類似，miR-365也具有微調(diào)性和時(shí)空特異性，這種組織細(xì)胞特異性使miR-365在不同組織細(xì)胞中對同一靶基因的調(diào)控和生物學(xué)功能調(diào)節(jié)方面也具有不同作用。如多篇文獻(xiàn)報(bào)道m(xù)iR-365在多種腫瘤中表達(dá)量下調(diào)，影響細(xì)胞周期進(jìn)程和凋亡，但Akbari等[15]卻在研究B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)，即使高倍過表達(dá)miR-365也不能改變細(xì)胞周期和腫瘤細(xì)胞凋亡情況，同時(shí)作為miR-365靶基因之一的ZAP-70也沒有出現(xiàn)相應(yīng)的表達(dá)降低。這表明miR-365在不同腫瘤組織中具有的細(xì)胞特異性及功能還有待研究。

1.2miR-365已驗(yàn)證的靶基因

目前，在癌癥發(fā)生發(fā)展過程中，人們對miR-365的作用機(jī)制仍缺乏深入了解，雖然在不同物種中大部分miRNAs在基因的位置是高度保守的，但由于哺乳動(dòng)物中miRNAs在其基因組內(nèi)與相位靶基因作用方式是不完全互補(bǔ)配對結(jié)合[16]，導(dǎo)致一個(gè)miRNAs能夠靶向多個(gè)靶基因，相反一個(gè)靶基因也可以受多個(gè)miRNAs調(diào)控因此，正是由于miRNAs的這種多靶效應(yīng)[17]，給驗(yàn)證miRNAs的靶基因及其功能性研究方面帶來了較大的困難?，F(xiàn)已通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的miR-365的靶基因有17種，分別為ARRB2[6]，RAB1B/RAB22A[6]、IL-6[18]、Bcl-2[5、9]、CyclinD1[5]、NKX2-1[8]、SHCI[11]、BAX[11、XGX6[7]、HDAC4[20]、p16/p21[14]、PTEN[14]、Cdc25A[21]、PKHDI[1]、STAT3[22]、Mybl2[23]、PAX6[9]。

2miR-365在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)調(diào)控

2.1miR-365在轉(zhuǎn)錄起始受轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控

真核細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)由于其具有復(fù)雜性導(dǎo)致很難預(yù)測準(zhǔn)確。miR-365具有自己獨(dú)立的啟動(dòng)子，并且其轉(zhuǎn)錄活性受NF-KB和SPl基因調(diào)控。Xu等[18]驗(yàn)證了miR-365預(yù)測的啟動(dòng)子區(qū)域。構(gòu)建含有1348、1097，705，336bP的預(yù)測的鄰近miR-365啟動(dòng)子序列熒光素酶報(bào)告質(zhì)粒。研究發(fā)現(xiàn)，含有1.2kb預(yù)測miR-365啟動(dòng)子區(qū)域的1097bP位點(diǎn)的報(bào)告基因熒光素酶信號升高10倍，而1348，705，336bp的報(bào)告基因信號與對照組相比有所降低。由此可見，1097-705bp區(qū)域具有miR-365全部的啟動(dòng)子活性，而1348～1097bp區(qū)域也許包含負(fù)性調(diào)控成分。為了驗(yàn)證轉(zhuǎn)錄因子是否參與了這個(gè)負(fù)調(diào)控過程，首先通過使用對轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)（TSS）的預(yù)測軟件Alihaba2.1預(yù)測出NF-KB和Sp1可能與miR-365啟動(dòng)子區(qū)域進(jìn)行結(jié)合，其次通過實(shí)驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染SP1siRNA的細(xì)胞內(nèi)miR-365啟動(dòng)子活性下降45%，而過表達(dá)的SP1細(xì)胞內(nèi)miR-365啟動(dòng)子活性升高3倍；同樣地，NF-KB與miR-365結(jié)合位點(diǎn)突變也導(dǎo)致miR-365啟動(dòng)子活性增加。

2.2miR-365在轉(zhuǎn)錄后加工過程中受到多條信號通路調(diào)控

首先，研究表明MAPK/ERK參與miR-365轉(zhuǎn)錄的調(diào)控[18]。使用ERK抑制劑能夠抑制miR-365啟動(dòng)子活性，而使用JNK和p38通路抑制劑均不能抑制其活性。因此，MAPK在miR-365轉(zhuǎn)錄過程中是通過ERK通路進(jìn)行調(diào)控的，而非JNK或p38路徑。但具體調(diào)控機(jī)制尚未明確，有待下一步實(shí)驗(yàn)研究。其次，Guo等[21]研究胃癌致瘤過程時(shí)，miR-365表達(dá)降低與胃癌分化差、侵襲能力強(qiáng)和晚期發(fā)展相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt信號通路能夠負(fù)調(diào)控miR-365使用Akt信號通路刺激物能夠降低miR-365的表達(dá)，而使用PI3K抑制劑卻可以使miK-365表達(dá)升高，隨后又使用了熒光素酶報(bào)告分析也驗(yàn)證了此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。此外，在研究成人肺癌中頻繁激活的甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子（TTF-1或NKX2-1）時(shí)，Qi等[24]發(fā)現(xiàn)，miR-365通過TTF-13'UTR區(qū)調(diào)控TTF-1基因。Satio等[25]報(bào)道稱肺癌細(xì)胞中TTF-1抑制TGFβ介導(dǎo)的EMT（epithelial-mesenchymaltransition），表明TTF-1是一個(gè)抗EMT的因子。同時(shí)Qi等[24]也檢測到miR-365與TCFβ之間形成反饋信號環(huán)，mir-365-l被TGFβ激活的同時(shí)也抑制EMT前體因子的下游基因HMGA2，這些結(jié)果暗示miR-365有可能是通過誘導(dǎo)TGFβ的表達(dá)來抑制TTF-1的表達(dá)的

2.3miR-365也受其他因素調(diào)節(jié)

Guo等[26]發(fā)現(xiàn)，UVB（ultravioletradiationB）照射小鼠胚胎成纖維細(xì)胞后6h，miRNAs表達(dá)譜分析顯示，miR-365成熟體表達(dá)顯著升高了6.7136倍，表明UVB能夠誘導(dǎo)miR-365的變化。

2.4成熟的miR-365對靶基因的翻譯抑制

miR-365通過與靶基因3'UTR區(qū)結(jié)合位點(diǎn)互補(bǔ)結(jié)合從而對靶基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。Wang等[19]研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中mir-365-2通過與配對盒因子PAX63'UTR區(qū)結(jié)合來抑制PAX6的表達(dá)，從而明顯地抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞周期G1期阻滯和細(xì)胞凋亡。過表達(dá)mir-365-2時(shí)也能夠上調(diào)p21和p27，同時(shí)下調(diào)Cde2和CydinD1蛋白表達(dá)水平。此外，Kang等[8]發(fā)現(xiàn)肺癌組織中甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子NKX2-1蛋白表達(dá)水平升高而miR-365表達(dá)水平卻下調(diào)，表明異常的miR-365表達(dá)調(diào)控了NKX2-1的表達(dá)。轉(zhuǎn)染miR-365模擬劑后發(fā)現(xiàn)能夠有效地降低肺癌細(xì)胞的增殖，相反，miR-365抑制劑卻能使肺癌細(xì)胞少量增殖。

總之，miR-365不僅在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后加工及成熟過程中受到信號通路的調(diào)控，同時(shí)其對靶基因的轉(zhuǎn)錄后加工過程中也能進(jìn)行調(diào)控，由此可見，對miR-365的調(diào)控與被調(diào)控的機(jī)制需從多個(gè)角度進(jìn)行研究。

3miR-365的臨床意義

miR-365表達(dá)上調(diào)或下調(diào)與多種腫瘤，如胃癌、結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌和皮膚癌等均具有相關(guān)性，同時(shí)miR-365的差異表達(dá)和與腫瘤的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展及其預(yù)后中都起著重要作用。這些作用表明，對于miR-365的臨床研究還可以著眼于以下幾個(gè)方面：1）提升對放療藥物的敏感性研究；2）對化療藥物的耐藥性研究；3）提高癌癥病人預(yù)后存活率等方面。比如，現(xiàn)已有例證表明，miRNAs能夠調(diào)節(jié)放療過程中放射敏感性。Salim等[27]發(fā)現(xiàn)，miR-214是非小細(xì)胞肺癌中調(diào)節(jié)輻射抗性/敏感性的miRNA。當(dāng)在輻射抗性肺癌細(xì)胞模塑中敲除miR-214時(shí)，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞輻射敏感性增加，誘導(dǎo)了癌細(xì)胞衰老發(fā)生；而在輻射敏感性肺癌細(xì)胞中過表達(dá)miR-214時(shí)，發(fā)現(xiàn)輻射敏感性降低，原因是miR-214調(diào)控了P38/MAPK通路而導(dǎo)致細(xì)胞抗凋亡發(fā)生。因此，研究miR-365在腫瘤中的作用為臨床研究腫瘤的分子機(jī)制及治療提供了有希望的前景。

4總結(jié)與展望

綜上所述，通過對miR-365在不同腫瘤中的表達(dá)特點(diǎn)以及信號通路的調(diào)控機(jī)制的研究，表明了miR-365與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲及轉(zhuǎn)移能力以及腫瘤的預(yù)后都有著密切關(guān)系。miR-365的功能性機(jī)制研究對于臨床腫瘤的分子診斷、治療等方面都有重要影響目前，對于miR-365認(rèn)識的主要工作在于，需要充分了解在不同腫瘤細(xì)胞中miR-365預(yù)測靶基因的可靠性；同時(shí)，對miR-365在不同腫瘤細(xì)胞內(nèi)與靶基因的相互調(diào)控機(jī)制的研究也需深入了解，根據(jù)不同腫瘤細(xì)胞內(nèi)miR-365的組織特異性不同，鑒別其作為抑癌基因或癌基因的功能有很重要的意義。相信隨著技術(shù)水平的提高與研究的深入，人們會(huì)逐漸加深對miR-365的認(rèn)識，miR-365在未來的腫瘤診斷與治療中會(huì)有好的應(yīng)用前景。

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