西安市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(西安 710003)

劉志勤 任婧婧△ 雷 輝 顧乃兵 常明則 王新來 田 曄▲

阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性卒中影響預(yù)后因素研究*

西安市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(西安 710003)

劉志勤 任婧婧△雷 輝 顧乃兵 常明則 王新來 田 曄▲

目的：觀察阿替普酶靜脈溶栓患者的預(yù)后，并探討與不良結(jié)局相關(guān)的預(yù)測(cè)因素。方法：采用前瞻性登記研究的方法，對(duì)納入的52例阿替普酶靜脈溶栓患者進(jìn)行連續(xù)性隨訪。研究的初級(jí)終點(diǎn)指標(biāo)是治療后3月時(shí)的死亡/殘疾(改良Rakin評(píng)分>2)。采用多因素Logistic回歸模型考察與預(yù)后獨(dú)立相關(guān)的因素。結(jié)果：對(duì)52例符合腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，給予靜脈阿替普酶溶栓治療。治療后3月時(shí)良好結(jié)局患者25例(48.1%)，死亡/殘疾27例(51.9%)，多因素Logistc 回歸分析顯示，入院時(shí)NIHSS評(píng)分<15分〔OR=0.56，95%CI(0.33，0.96)〕、有房顫病史〔OR=0.15，95%CI(0.03，0.87)〕、發(fā)病至溶栓給藥時(shí)間>120min〔OR=7.59，95%CI(1.04，55.6)〕是靜脈溶栓患者治療后3月結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。結(jié)論：溶栓前NIHSS評(píng)分、房顫病史、發(fā)病至溶栓給藥時(shí)間是影響阿替普酶靜脈溶栓患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

歐洲急性卒中協(xié)作組急性卒中試驗(yàn)(ECASSⅢ)將靜脈溶栓的時(shí)間窗由3.0 h擴(kuò)大至4.5 h，這一進(jìn)展使適合接受溶栓治療的患者數(shù)量由原來的4%提高到33%[1, 2]。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，符合溶栓指征的急性腦梗死患者應(yīng)用阿替普酶進(jìn)行干預(yù)，治療后3月時(shí)預(yù)后良好的比例較安慰劑治療增加30%[3]。然而，并非所有接受靜脈溶栓的患者都有獲益。目前已知的影響溶栓治療預(yù)后的主要因素有血管是否再通、是否再灌注損傷、是否發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血以及血管再閉塞。本研究旨在通過前瞻性病例研究的方法探討與預(yù)后相關(guān)的危險(xiǎn)因素，考察影響我國急性腦梗死靜脈溶栓患者預(yù)后的獨(dú)立相關(guān)因素，以便臨床上更好的選擇溶栓患者并盡可能的改善其預(yù)后。

對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象 本研究選擇西安市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科于2009年9月至2013年6月間確診為腦梗死并行靜脈阿替普酶溶栓治療的52例住院患者作為研究對(duì)象，溶栓患者的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)均依據(jù)中國急性缺血性腦卒中診治指南2010執(zhí)行[4]，其中男性32例，女性20例，平均年齡65.7±3.7歲，發(fā)病在4.5h以內(nèi)，腦功能損害的體征持續(xù)存在超過1 h，且比較嚴(yán)重(NIHSS≥4)，腦CT已排除顱內(nèi)出血，且無早期大面積腦梗死影像學(xué)改變。

2 方 法

2.1 基線資料收集：入選患者均完成統(tǒng)一的資料提取表格，全面收集患者的人口學(xué)特征(性別、年齡)、發(fā)病至溶栓給藥時(shí)間、入院至溶栓給藥時(shí)間(door to needle)、病史(卒中、高血壓、糖尿病、高脂血癥、房顫、短暫性腦缺血發(fā)作)、溶栓前血壓、血糖、溶栓前及溶栓后24h的NIHSS評(píng)分、頭顱CT大腦中動(dòng)脈高密度征或早期梗死征象、MRA、DSA等血管學(xué)檢查結(jié)果、卒中TOAST分型、癥狀性顱內(nèi)出血等。

2.2 給藥方法： r-tPA 0．9 mg/kg(最大劑量為90 mg)靜脈滴注，其中10%在最初1 min內(nèi)靜脈推注，余持續(xù)滴注l h，用藥期間及用藥24 h內(nèi)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者意識(shí)，血壓情況。

2.3 隨訪： 由一名未參加納入且不知曉患者情況的神經(jīng)內(nèi)科住院醫(yī)師采用統(tǒng)一的隨訪表格進(jìn)行盲法電話隨訪。隨訪的時(shí)間為治療后3月和6月。隨訪的內(nèi)容如下：死亡、改良Rakin評(píng)分(Modified Rankin Scale，mRS)。

2.4 結(jié)局指標(biāo)： 研究的結(jié)局判定以隨訪時(shí)的mRS評(píng)分為依據(jù)。初級(jí)終點(diǎn)指標(biāo)為治療后3月時(shí)的死亡/殘疾(mRS>2)。對(duì)于失訪患者，將出院時(shí)至失訪前的所有評(píng)分中較差者視為其最終結(jié)局。良好結(jié)局定義為mRS≤2，不良結(jié)局定義為死亡/殘疾(mRS>2)。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 首先對(duì)納入的全部變量作單因素分析。分類變量資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，數(shù)值變量資料的組間比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。將單因素分析中可能與結(jié)局相關(guān)的變量(P<0.10)納入多因素Logistic回歸模型(逐步向前法)，分析其是否與結(jié)局獨(dú)立相關(guān)(P<0.05)，并計(jì)算具體的OR值及其95%可信區(qū)間。資料的統(tǒng)計(jì)分析在SPSS17.0軟件包中進(jìn)行。

結(jié) 果

1 主要基線特征 研究共納入了符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者52例。其中有糖尿病史23例(44.2%)，有高血壓病史21例(40.4%)，有心房纖顫病史10例(19.2%)，有卒中病史4例(7.7%)，溶栓前平均隨機(jī)血糖7.4±2.4mmol/L，溶栓前平均NIHSS評(píng)分15±6分，溶栓后24h 平均NIHSS評(píng)分11±3分，溶栓前平均收縮壓155±22 mmHg，平均舒張壓86±12 mmHg， 有CT早期梗死征象15例(28.8%)，發(fā)病到給藥平均時(shí)間206±69.2min，溶栓后癥狀性腦出血8例(15.4%)。

2 結(jié) 局 全部52例患者完成了3月隨訪，無脫落和失訪；3月內(nèi)有5例死亡，病死率9.61%，3月隨訪結(jié)束后，其中25例患者(48.1%)有良好結(jié)局，27例(51.9%)患者發(fā)生死亡/殘疾(mRS>2)。

3 單因素預(yù)后相關(guān)分析 將與靜脈溶栓患者預(yù)后可能相關(guān)的變量逐一進(jìn)行單因素組間比較，設(shè)定P值小于0.10者作為最終納入多因素分析的候選危險(xiǎn)因素。治療后3月時(shí)不良結(jié)局組(mRS>2或死亡)與良好結(jié)局組(MRS≦2)比較，組間有差異的危險(xiǎn)因素,見附表。

附表 3月結(jié)局相關(guān)的單因素分析結(jié)果

單因素分析定義:*P<0.10為有意義的候選危險(xiǎn)因素

4 多因素Logistc回歸分析 單因素分析中確定了8個(gè)可能與患者3月結(jié)局相關(guān)的候選危險(xiǎn)因素，將其納入多因素Logistc回歸分析，結(jié)果顯示：入院時(shí)NIHSS評(píng)分<15分，〔OR=0.56，95%CI(0.33，0.96)〕，有房顫病史〔OR=0.15，95%CI(0.03，0.87)〕，發(fā)病至溶栓給藥時(shí)間>120min〔OR=7.59，95%CI(1.04，55.6)〕是患者治療后3月時(shí)不良結(jié)局獨(dú)立相關(guān)的因素。

討 論

缺血性卒中是由腦動(dòng)脈系統(tǒng)中的粥樣硬化或來源于心臟的栓子等因素造成腦血管管腔狹窄或閉塞，引起腦內(nèi)局部動(dòng)脈血流灌注減少或中止，使腦組織缺血缺氧甚至于壞死[5]。缺血性卒中病理生理研究表明，在腦血管堵塞的同時(shí)，多伴有高脂血癥、高血壓及動(dòng)脈硬化等病理改變[6]。靜脈溶栓是治療急性缺血性卒中有效的方法之一，但其療效受諸多因素的影響，如治療時(shí)間窗短暫、繼發(fā)出血、個(gè)體化差異、疾病嚴(yán)重程度、醫(yī)院醫(yī)療條件限制等。本研究通過前瞻性登記研究的方法，考察影響溶栓治療患者3月時(shí)預(yù)后的獨(dú)立相關(guān)因素，期望探索影響療效與預(yù)后的因素，以便臨床上更合理地選擇患者，使溶栓獲益最大化。 對(duì)比本組患者基線的資料，與NINDS試驗(yàn)患者的資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療的早期有效率亦與之相近。如NINDS試驗(yàn)中，溶栓后24 h早期有效率47%[3]，本組49%。本研究還顯示早期有效與3個(gè)月的預(yù)后顯著相關(guān)，即早期NIHSS評(píng)分改善越明顯，3個(gè)月時(shí)預(yù)后就越好。

影響溶栓療效最重要的因素是治療時(shí)間窗的長(zhǎng)短。NINDS試驗(yàn)首次證實(shí)在發(fā)病3h內(nèi)溶栓可改善3個(gè)月的預(yù)后[3]，ECASS Ⅲ試驗(yàn)證實(shí)溶栓治療時(shí)間窗可延長(zhǎng)至4．5 h[2, 5]。但這并不意味著醫(yī)生可以延遲患者開始溶栓的時(shí)間[7]。Logistic分析的結(jié)果表明，溶栓治療的效果仍具時(shí)間依賴性，越早溶栓，獲益越大。本研究中，兩組患者的溶栓時(shí)間窗在單因素分析中差異有統(tǒng)汁學(xué)意義，良好預(yù)后組的溶栓時(shí)間窗相對(duì)更短；多因素分析提示，發(fā)病到用藥時(shí)間大于120min影響患者預(yù)后，盡管3～4.5h內(nèi)溶栓仍然有效，但仍應(yīng)該嚴(yán)格控制人為延遲溶栓時(shí)間的因素。溶栓前腦梗死嚴(yán)重程度(通過NIHSS評(píng)分評(píng)定)對(duì)溶栓預(yù)后的影響已被多個(gè)研究證實(shí)，溶栓前NIHSS評(píng)分越高，即溶栓前腦梗死越嚴(yán)重，溶栓效果越差。Adams等[8]認(rèn)為基線NIHSS評(píng)分與預(yù)后密切相關(guān)，溶栓前NIHSS評(píng)分≥16分與死亡及生活依賴相關(guān)。本組結(jié)果提示，溶栓前NIHSS評(píng)分大于15分與預(yù)后不良相關(guān)。NINDS和ECASSⅡ試驗(yàn)引均發(fā)現(xiàn)女性溶栓后獲益較男性高。本研究中，單因素分析顯示兩組性別構(gòu)成比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示女性患者溶栓后獲益較高，但多因素分析則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故性別對(duì)溶栓療效的影響還有待進(jìn)一步研究。

有關(guān)溶栓時(shí)血壓對(duì)溶栓療效的影響仍未有定論。Yong等對(duì)ECASS I中數(shù)據(jù)資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)基線血壓增高與預(yù)后良好相關(guān)。ECASS II[9]結(jié)果分析顯示溶栓時(shí)血壓的平均值及最大值越高，預(yù)后越差。本研究中，不同預(yù)后患者基線的收縮壓、舒張壓差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。傳統(tǒng)的固有觀點(diǎn)傾向于由房顫所致的栓塞性腦梗死預(yù)后較差。有研究認(rèn)為房顫是預(yù)后不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但基于我們的前瞻性小樣本研究，發(fā)現(xiàn)3月預(yù)后良好組合并心房纖顫的比例反而較高。本研究也發(fā)現(xiàn)心源性腦栓塞患者溶栓前NIHSS評(píng)分高于非心源性腦栓塞患者，但溶栓后早期24h內(nèi)心源性腦栓塞患者的NIHSS評(píng)分改善較為顯著，可能與其預(yù)后較好相關(guān)。CT早期缺血改變，血糖水平高等因素在單因素分析中與預(yù)后不良相關(guān)，但回歸分析未顯示具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。溶栓前CT可見早期缺血改變的患者腦梗死嚴(yán)重程度較重，其與溶栓預(yù)后的關(guān)系可能也是受腦梗死嚴(yán)重程度影響[10]，不是溶栓后功能恢復(fù)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

本研究發(fā)現(xiàn)溶栓前NIHSS評(píng)分、房顫病史、發(fā)病至溶栓給藥時(shí)間是影響阿替普酶靜脈溶栓患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。但本研究基于小樣本的前瞻性研究，結(jié)論尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本驗(yàn)證。

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(收稿：2014-11-13)

*陜西省科技發(fā)展計(jì)劃資助項(xiàng)目(2014K11-02-03)

@阿替普酶 血栓溶解療法/方法 卒中/藥物療法 腦缺血 預(yù)后

R741.05

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2015.03.046

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