李麗娜

（吉林省人民醫(yī)院，吉林長春130021）

宮頸癌發(fā)生和病理進(jìn)程的不同階段與IDO表達(dá)的相關(guān)性

李麗娜

（吉林省人民醫(yī)院，吉林長春130021）

吲哚胺－2，3－雙加氧酶（indoleamine－2，3－dioxgenase，IDO）近年來因其可能介導(dǎo)腫瘤逃逸過程而受到普遍關(guān)注。在動(dòng)物體內(nèi)，除肝臟以外只有IDO可以催化色氨酸分子氧化裂解，因而是色氨酸分解代謝的限速酶。IDO在動(dòng)物體內(nèi)分布廣泛并與多種免疫相關(guān)疾病的發(fā)病及疾病進(jìn)展有關(guān)。很多研究［1－9］已經(jīng)證明了IDO在惡性腫瘤組織中的表達(dá)升高，并且與惡性腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生和預(yù)后有關(guān)。本研究通過分析宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）和宮頸癌病變組織中IDO的表達(dá)程度，試圖發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境改變與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 對象和分組

在吉林省人民醫(yī)院的現(xiàn)存石蠟標(biāo)本中，隨機(jī)選取2003－2010年經(jīng)婦產(chǎn)科手術(shù)切除子宮患者的宮頸標(biāo)本，其中CINⅠ－Ⅱ級60份（CINⅠ－Ⅱ級組）；CINⅢ級60份（CINⅢ級組）；宮頸癌60份（宮頸癌組），其中鱗癌56例，腺癌4例；因子宮肌瘤接受全子宮切除術(shù)且術(shù)后病理明確為正常宮頸的標(biāo)本60份（對照組）。宮頸癌組根據(jù)2000年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期法分期：Ⅰ期32例，Ⅱ期22例，Ⅲ期4例，Ⅳ期2例；組織學(xué)分級Ⅰ級4例，Ⅱ級46例，Ⅲ級10例；無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移51例，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移9例。

1.2 方法

1.2.1 石蠟標(biāo)本的組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)入選蠟塊給予連續(xù)4－6μm厚的切片，并進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，由病理科醫(yī)師閱讀HE染色片，確定病理診斷和組織學(xué)分類。

1.2.2 免疫組織化學(xué)法檢測IDO的表達(dá)采用Envision二步法進(jìn)行。嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。IDO陽性表達(dá)主要在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)呈棕黃色染色顆粒。根據(jù)陽性細(xì)胞占全片的比例分為5個(gè)值：無陽性染色細(xì)胞為陰性（－）；0－25%為弱陽性（＋／－）；25%－50%為陽性（＋）；50%－75%為中等陽性（＋＋）；〉75%為強(qiáng)陽性（＋＋＋）。

1.2.3 隨訪 首次手術(shù)時(shí)間開始隨訪，研究中所有患者均獲得完整資料。60例宮頸癌患者的中位生存時(shí)間是50個(gè)月（8－100個(gè)月）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)檢驗(yàn)；KaplanMeier法計(jì)算生存率。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IDO蛋白的表達(dá)

在宮頸癌組中，IDO表達(dá)的陽性率為63.3%（38／60），對照組和CINⅠ－Ⅱ組中，IDO幾乎不表達(dá)，CINⅢ組IDO表達(dá)的陽性率為5.0%（3／60）。宮頸癌組與其他三組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.2 宮頸癌患者IDO表達(dá)與臨床病理學(xué)參數(shù)的關(guān)系 IDO的表達(dá)與FIGO分期（P＝0.028）及組織學(xué)分級（P＝0.030）有關(guān)，而與年齡、絕經(jīng)情況、生育史、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和病理類型無關(guān)（P＞0.05）。在研究病例中，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的18例患者中，IDO陽性患者占77.8%（14／18），高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者（57.1%，24／42）；而在宮頸腺癌患者中，IDO陽性患者占75.0%（3／4），高于宮頸鱗癌患者中的比例（62.5%，35／56），但上述差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.3 IDO的表達(dá)與生存期的關(guān)系

在復(fù)發(fā)和死亡組中，IDO的陽性率（77.8%）明顯高于生存組（60.8%），但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。在60例宮頸癌患者中，IDO陽性和陰性者的中位生存時(shí)間分別為44和49個(gè)月。

表1 宮頸癌患者IDO表達(dá)與臨床病理學(xué)參數(shù)的關(guān)系（n，%）

表2 宮頸癌患者IDO陽性表達(dá)與生存期的關(guān)系（n，%）

3 討論

宮頸癌在婦科惡性腫瘤中最為常見。我們已經(jīng)證實(shí)宮頸癌的發(fā)病是一個(gè)多階段的過程，是沿著正常宮頸組織－CINⅠ－CINⅡ－CINⅢ－宮頸癌的過程發(fā)展。宮頸癌是人類歷史上第一個(gè)明確病因的惡性腫瘤，它的發(fā)病和人乳頭瘤病毒的感染密切相關(guān)，但不是所有感染乳頭瘤病毒的患者均罹患宮頸癌。目前的研究［10－11］表明，腫瘤的免疫逃逸可能是惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展的重要因素，但宮頸癌是否屬于此列我們尚未得知，腫瘤微環(huán)境及其免疫逃逸機(jī)制的研究特別是IDO與腫瘤的關(guān)系很可能是其中最重要的環(huán)節(jié)。IDO在很多組織中均存在表達(dá)。既往我們對于IDO對婦產(chǎn)科疾病的研究較少，我們僅僅了解到因IDO導(dǎo)致免疫耐受使妊娠成為可能［12－16］。隨著IDO作用研究的深入，IDO在婦科腫瘤發(fā)生于發(fā)展所起的作用的研究逐漸吸引了研究者的目光。

本研究結(jié)果提示，IDO表達(dá)的陽性率隨正常宮頸組織－CINⅠ－CINⅡ－CINⅢ－宮頸癌的順序逐漸升高。在宮頸癌患者中，IDO基因的表達(dá)抑制免疫細(xì)胞增殖最終逃避了機(jī)體的免疫監(jiān)視，惡性腫瘤得以侵蝕和轉(zhuǎn)移［10，11］。

我們在本研究中還發(fā)現(xiàn)，宮頸癌患者中IDO的升高表達(dá)與FIGO分期及組織學(xué)分級有關(guān)，也就是說腫瘤分期越晚、分級越高，IDO表達(dá)水平就越高。同時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)，如果宮頸癌患者的IDO表達(dá)陽性，預(yù)后差、更可能為腺癌，在臨床工作的診治和評估過程中，仍然具有一定的指導(dǎo)意義。IDO對宮頸癌患者的預(yù)后評估有一定的參考價(jià)值。

IDO因其免疫耐受作用將成為預(yù)測宮頸癌預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)。因此針對其導(dǎo)致的免疫治療為臨床防治惡性腫瘤提供新的思路。

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2015－03－19）

1007－4287（2015）10－1742－03

吉林省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（201215203）