夏冰清 向 城 楊 畫 陳 昭 胡慧琴 王新穎

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease,IBD），主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis,UC）和克羅恩?。–rohn′s disease,CD），是一種累及全消化道慢性非特異性炎癥疾病[1]。因為傳統(tǒng)藥物大多無法達到黏膜愈合（mucosal healing,MH）的目標(biāo)，IBD的治療多以“臨床癥狀緩解”為目標(biāo)[2]，研究證實，短期內(nèi)臨床癥狀的緩解并不能改善IBD長期的自然病程[3]，相反，MH能改善臨床預(yù)后，維持無激素臨床緩解，減少穿透性并發(fā)癥、手術(shù)率、住院率及改善生活質(zhì)量[4-10]。

隨著生物制劑的發(fā)展，尤其是抗腫瘤壞死因子（anti-tumor necrosis factor,anti-TNF）的推廣，MH已逐漸成為IBD治療的臨床研究及實踐的客觀指標(biāo)[11-14]。近年來國外開展了關(guān)于生物制劑對MH的臨床試驗，但普遍存在樣本量小、MH定義不統(tǒng)一等缺陷，ECCO（European Crohn′s and Colitis Organization）[15]、NICE （National Institute for Clinical Excellence）[16]、中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病學(xué)組[17]均未將MH正式納入診斷及預(yù)后監(jiān)測指南。國內(nèi)尚缺乏生物制劑對IBD的MH系統(tǒng)研究。因此，本系統(tǒng)評價IBD患者中，英夫利昔單抗（infliximab,IFX）對MH的療效，希望為臨床治療提供一定依據(jù)。

資料和方法

一、文獻檢索

對 Pubmed，Web of science（BIOSIS PREVIEW/MEDLINE），ScienceDirect，CochraneLibrary 及Embase進行搜索，檢索式為：（“crohn Disease”O(jiān)R“Crohn′s Disease”O(jiān)R “ulcerative colitis”O(jiān)R “inflammatory bowel disease”）AND （infliximab OR adalimumab），所檢索的文獻發(fā)表時間截至2013年4月2日。

為了進一步補充最新數(shù)據(jù)并準(zhǔn)確搜索，2013年8月23日，對pubmed重復(fù)搜索，檢索式為：（“crohn Disease”O(jiān)R “Crohn′s Disease”O(jiān)R “inflammatory bowel disease”）AND （infliximab OR adalimumab）AND（“mucosal healing”O(jiān)R “endoscopic response”O(jiān)R “endoscopic remission”O(jiān)R “endoscopic recurrence”O(jiān)R “stable remission”O(jiān)R “deep remission”O(jiān)R “endoscopic score”O(jiān)R “endoscopic subscore”O(jiān)R “simple endoscopic score”O(jiān)R “SES-CD”O(jiān)R“Crohn′s disease endoscopic index of severity” OR“CDEIS”O(jiān)R “mayo score”O(jiān)R “Baron Score”O(jiān)R“absence of ulcer”）。

二、文獻納入標(biāo)準(zhǔn)

納入IFX對非手術(shù)IBD患者MH有效性的研究，僅納入英文文獻。若有以下情況之一，則剔除出本研究：①樣本量≤10例；②無對照組，或包括不同時期的患者作為對照組或自我對照組；③患者接受其他抗腫瘤壞死因子制劑，如adalimumab、mcertolizumab、natalizumab，briakinumab，ustekinumab 和CDP571）治療；旨在研究短期誘導(dǎo)治療及長期維持治療的療效差異的研究；④旨在其他方面的研究，如藥理學(xué)，影像學(xué)，流行病學(xué)，心理學(xué)等方面；⑤旨在腸外表現(xiàn)或其他風(fēng)濕性疾病等研究；⑥研究主要集中在特殊群體，如免疫缺陷患者、疫苗接種者、孕婦、兒童、對既往抗腫瘤壞死因子無應(yīng)答，換用IFX治療的患者；⑦Ⅰ期臨床試驗或者非臨床研究；⑧因IFX在CD合并肛瘺的患者中，療效及安全性較確定，排除僅納入肛瘺患者研究。

三、資料提取

由2名研究者獨立閱讀，參照納入標(biāo)準(zhǔn)進行取舍。對納入文獻的引用文獻進行手工搜索，以免遺漏。最后對每個納入的研究患者群體進一步甄別，對作者、納入患者的醫(yī)療機構(gòu)、入組時間進行比較，當(dāng)多篇文獻涉及同一患者群體時，本文只納入患者數(shù)目較多的研究，以避免數(shù)據(jù)重復(fù)。記錄第一作者、出版時間、研究人群特征（患者人數(shù)、年齡和性別、患病時間）、預(yù)后相關(guān)因素（既往手術(shù)史、吸煙史），藥物治療 （IFX及伴隨藥物的計量和起始時間）、達到MH的患者人數(shù)等。對信息不全的文獻，與通訊作者聯(lián)系以期獲得補充數(shù)據(jù)，當(dāng)對文獻納入有爭議時，進行討論決定。文獻納入流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

四、文獻質(zhì)量評價

為保證原始文獻質(zhì)量，減少各種偏倚及變異，采用根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊推薦的指南中偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)對所納入研究進行方法學(xué)質(zhì)量評價（圖2）：隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法實施、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性的結(jié)果報告、其他偏倚[18]。

五、統(tǒng)計分析

本文應(yīng)用 Manager v5.2（Copenhagen, The Nordic Cochrane Centre,The Cochrane Collaboration,2012）進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用優(yōu)勢比（odds ratio,OR）及其95%可信區(qū)間（Confidence interval,CI）表示，當(dāng)試驗結(jié)果存在異質(zhì)性時（P<0.05）采用隨機效應(yīng)模型分析，若無顯著異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析。繪制Deek′s漏斗圖，觀察圖形是否對稱已評估是否有發(fā)表偏倚。對最終結(jié)果行敏感性分析，驗證結(jié)果是否可靠一致。

結(jié) 果

一、文獻檢索及篩選結(jié)果

所納入研究基本特點見表1。8篇[7,12,19-24]前瞻性隊列研究共735例患者納入本研究，其中4篇文獻[7,12,20,23]共319例CD患者，另外4篇文獻 [19，21-22，24]共416例患者應(yīng)用IFX治療UC患者。

圖2 文獻質(zhì)量評價

在CD患者中，3篇研究將MH定義為內(nèi)鏡下無潰瘍[12,20,23]，1篇研究應(yīng)用克羅恩病簡化內(nèi)鏡評分[7]（Simple Endoscopic Score,SES-CD），將 SES-CD=0，即內(nèi)鏡下未見炎癥潰瘍病變定義為MH[25]。另外Laharie教授[20]分別應(yīng)用內(nèi)鏡下無潰瘍及克羅恩病內(nèi)鏡嚴(yán)重程度指數(shù)（Crohn′s Disease Endoscopic In－dex of Severity，CDEIS<4）[26]界定 MH，為了研究的一致性，僅納入以內(nèi)鏡下無潰瘍?yōu)樵u價標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)。Colombel教授[12]設(shè)置了IFX+硫唑嘌呤（Azathioprine,AZA）聯(lián)合用藥組及AZA組作為對照，本文僅納入AZA對照組數(shù)據(jù)。Baert教授[7]分別第2年和第4年對患者進行觀察，本文為了數(shù)據(jù)的一致性性，僅納入第2年的作為長期數(shù)據(jù)。

表1 研究基本特征表

在UC患者中，2篇研究[19，24]將MH定義為Mayo內(nèi)鏡評分[27]≤1，即黏膜未見異常或輕度易脆，1篇研究應(yīng)用Baron評分[28]，Baron=0即黏膜血管網(wǎng)清晰可見、無接觸性出血。Probert教授[22]應(yīng)用GETAID 評分[26,29]（Groupe d魪tude Thérapeutique des Affections Inflammatoires Digestives），該評分將觀察腸段分為5個部分，分別評估腸道潰瘍及狹窄的情況。Rutgeerts教授[24]分別給患者5 mg/kg及10 mg/kg IFX，并在第8、30、54周進行觀察，本文將5 mg/kg 8周作為短期數(shù)據(jù)、5 mg/kg 54周的數(shù)據(jù)納入總體分析。Probert教授[22]在第2周、第6周觀察黏膜情況，本文僅納入第6周數(shù)據(jù)。研究設(shè)計基本特征見表2。

二、IFX對IBD患者MH療效

總體數(shù)據(jù)顯示，IFX對IBD患者 （圖3）MH有顯著療效（OR 2.04，95%CI 1.19-3.49；I2=53%，P=0.04；隨機效應(yīng)模型）。且在CD亞組 （圖4）（OR 2.59，95%CI 1.56-4.32；I2=25%，P=0.26；固定效應(yīng)模型）也顯示出顯著療效。在UC亞組（圖5）（OR 1.52，95%CI 0.60-3.84；I2=71%；P=0.02；隨機效應(yīng)模型）未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)顯著療效。

三、敏感度分析

排除3篇[7，21，23]信息不全的研究，這3篇研究僅有初始納入總體人群數(shù)據(jù)，均未提供內(nèi)鏡評估亞組的流行病學(xué)等數(shù)據(jù)，IFX對IBD患者MH有顯著療效 （OR 1.94，95%CI 1.04-3.60；I2=63%，P=0.03；隨機效應(yīng)模型）。且在CD亞組（OR 2.40，95%CI 1.33-4.34；I2=0%，P=0.54；固定效應(yīng)模型）也顯示出顯著療效。在UC亞組（OR 1.50，95%CI 0.53-4.22；I2=82%；P=0.003；隨機效應(yīng)模型）未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)顯著療效。

圖3 IFX對IBD患者MH療效

圖4 IFX對CD患者MH療效

在UC亞組，統(tǒng)一評價標(biāo)準(zhǔn)，對于應(yīng)用Mayo內(nèi)鏡評分的患者進行合并發(fā)現(xiàn)，結(jié)果未見明顯變化（OR 1.91，95%CI 0.49-7.47；I2=88%；P=0.004；隨機效應(yīng)模型）。Rutgeerts教授[24]分別給患者5 mg/kg及 10 mg/kg IFX，并在第 8、30、54 周進行觀察，本文納入5 mg/kg 54周的數(shù)據(jù)進行分析。敏感性分析中，納入5 mg/kg 8周，即UC亞組的觀察時間修正為8～14周，結(jié)果未見明顯變化（OR 1.50，95%CI 0.61-3.67；I2=74%；P=0.009；隨機效應(yīng)模型）。

結(jié)果與總體結(jié)果基本一致，說明本文的研究結(jié)果可信可靠。

圖5 IFX對UC患者MH療效

討 論

MH的病理機制已經(jīng)被廣泛接受，MH代表完整的腸道上皮屏障，防止共生菌易位進入黏膜和黏膜下層并預(yù)防隨后的免疫細胞活化，因此MH不僅是腸道炎癥完全緩解的標(biāo)志，更是抑制腸壁深層炎癥的初始屏障。在術(shù)后CD患者中，其重要性獲得了充分重視。ECCO指南[30]推薦內(nèi)鏡檢查替代臨床指標(biāo)，作為術(shù)后復(fù)發(fā)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。但在非手術(shù)期的IBD患者中，臨床上多仍多以臨床癥狀緩解為主要目標(biāo)。

對于術(shù)后患者，有明確的評分標(biāo)準(zhǔn)——Rutgeert內(nèi)鏡評分[31]，對于非手術(shù)患者，MH目前尚無公認的內(nèi)鏡標(biāo)準(zhǔn)。CDEIS被視為評價CD內(nèi)鏡嚴(yán)重程度的金標(biāo)準(zhǔn)，且與反映CD臨床活動的指標(biāo)，克羅恩疾病活動指數(shù)（Crohn′s disease activity index,CDAI）有良好的相關(guān)性。但其計算方法復(fù)雜，尤其是在估計潰瘍或病變黏膜的面積以及區(qū)分深潰瘍與淺潰瘍等方面較為困難，且無明確評分分級[20]。SEC-CD與CDEIS具有良好的相關(guān)性[32]，臨床應(yīng)用較多，部分研究將MH進一步簡化為內(nèi)鏡下未見潰瘍，其與SEC-CD=0具有相同意義，也被廣泛應(yīng)用。

對于UC患者，Baron評分依賴于黏膜表面出血性外觀及對于觸碰的反應(yīng)性，對內(nèi)鏡技師的技術(shù)水平有一定依賴性，且對潰瘍無描述。GETAID評分者與CDEIS類似，計算復(fù)雜，臨床應(yīng)用少。相對而言更易于操作的Mayo內(nèi)鏡評分則應(yīng)用較多，本文納入的4篇UC文獻中就有2篇[19,24]應(yīng)用該評分。

除了無統(tǒng)一的評價標(biāo)準(zhǔn)外，傳統(tǒng)治療藥物大多無法達到MH的目標(biāo)。對于CD患者，糖皮質(zhì)激素類藥物[33]對嚴(yán)重的回腸病變效果差，可能與糖皮質(zhì)激素僅抑制表面炎癥，對深部潰瘍無效有關(guān)，另外藥物本身對黏膜的毒性作用可能也阻礙了MH[34]。研究顯示免疫抑制劑可能導(dǎo)致IBD患者達MH，但起效較慢[35-37]。本薈萃分析發(fā)現(xiàn)，IFX對CD患者的MH有明確療效，通過敏感性分析，結(jié)果一致。

相對于CD患者，UC患者的腸黏膜更易于達到 MH，5- 氨基水楊酸[38]、類固醇[39]、硫唑嘌呤[40]、他克莫司[41]（tacrolimus）均顯示出對MH的良好效果。但是本文數(shù)據(jù)顯示，IFX對UC的MH無明確療效，且數(shù)據(jù)包含較大異質(zhì)性。通過漏斗圖分析，偏倚的主要來源是Rutgeerts教授[24]的研究，剔除該研究后，合并結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，但仍顯示IFX對UC的MH無療效。考慮有以下原因，首先觀察時間不足，除了Rutgeerts教授[24]的研究有，長期（54周）隨訪數(shù)據(jù)外，其余研究的觀察時間是8～14周，可能需要更長期的觀察；另外，本文納入的文獻均為中重度且對傳統(tǒng)藥物無應(yīng)答的UC患者[19,21-22,24]，病情較重；第三，相對于納入評價標(biāo)準(zhǔn)較統(tǒng)一的CD患者，UC文獻的評價標(biāo)準(zhǔn)不一，可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)整合結(jié)果失真。

本研究在方法學(xué)上的局限性在于：首先本研究因數(shù)據(jù)不足，對大量影響MH的混雜因素如年齡、吸煙史、病程、疾病嚴(yán)重度等未進行分析；第二，對UC患者的隨訪時間不足、且評價標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，對于IFX對UC患者療效評價仍需要進一步研究證明。

綜上所述，本薈萃分析認為IFX有利于CD患者達到MH的治療目標(biāo)，但由于數(shù)據(jù)不足、觀察時間較短、評價標(biāo)準(zhǔn)不一等原因，未得到明確的IFX治療UC的療效證據(jù)。另外對于患者年齡、疾病嚴(yán)重程度等影響疾病療效的因素，未進行更為細致的分層實驗，可能存在評價結(jié)果的偏倚。因此尚需進一步嚴(yán)格設(shè)計大樣本的隨機雙盲對照臨床試驗完善驗證。

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