楊新良，劉 瑋，王雪松，劉永安，陳 涵

機(jī)械通氣時(shí)并發(fā)醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎(hospita1 acquired－pneumonia，HAP)稱呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(venti－1ator－associated pneumonia，VAP)。近年來，隨著重癥呼吸監(jiān)護(hù)技術(shù)和機(jī)械通氣技術(shù)的迅速發(fā)展，以及廣譜抗生素的大量使用，泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(pan drug－resistant acinetobacter baumannii，PDRAB)引起的VAP也逐年增加，成為VAP的重要病原菌［1］，是院內(nèi)感染致死的重要原因。如何治療PDRAB－VAP迄今仍是世界性難題。多粘菌素B和替加環(huán)素有良好的體外抗菌活性和較高的敏感性，但由于多粘菌素B有較大的腎毒性、神經(jīng)毒性以及替加環(huán)素還未得到廣泛的臨床應(yīng)用，使臨床處于尷尬境地。國內(nèi)外有多種治療方案［2］，但其療效、安全性并不十分理想。合理運(yùn)用現(xiàn)有抗菌藥物是更為實(shí)際的應(yīng)對策略［3］，聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用的抗菌藥物可能成為攻克該難題的出路，因此探索安全、高效、便于臨床實(shí)施的治療方案具有重要意義。自2010年11月以來，我院重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)使用美羅培南聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦與米諾環(huán)素聯(lián)合治療PDRAB－VAP患者，取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例入選條件:機(jī)械通氣48 h以上且X線胸片示肺部出現(xiàn)新的或進(jìn)展性浸潤性病灶，無其他原因解釋，同時(shí)至少具備以下2項(xiàng)表現(xiàn):(1)體溫≥38℃或較基礎(chǔ)體溫升高1℃以上;(2)外周血白細(xì)胞總數(shù)≥10×109/L或＜4.0×109/L;(3)出現(xiàn)膿性氣道分泌物或較前增加。VAP確診標(biāo)準(zhǔn):除符合上述入選標(biāo)準(zhǔn)外，還須滿足以下條件:氣管內(nèi)抽吸物連續(xù)2次痰培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)提示生長泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌。肝腎功能基本正?；蛑?、輕度異常。2010年11月至2013年12月符合上述條件、入住ICU的各類有創(chuàng)機(jī)械通氣患者共48例(男性31例，女性17例)，年齡51～78歲，平均(63.16±7.03)歲。原發(fā)疾病:感染性疾病22例，嚴(yán)重外傷10例，外科術(shù)后重癥8例，危重型哮喘3例，心肺復(fù)蘇后5例，急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分(APACHEⅡ評分)(22.16±4.13)分。

1.2 治療方法 48例患者均給予生命體征監(jiān)測、營養(yǎng)支持、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、治療原發(fā)病等常規(guī)治療。PDRAB－VAP治療:5%葡萄糖(生理鹽水)100 m1+美羅培南2 g靜脈滴注，1次/8 h，60 min滴入;5%葡萄糖(生理鹽水)100 m1+頭孢哌酮/舒巴坦3 g靜脈滴注，1次/8 h，60 min滴入(其中第1次加入維生素K110 mg);米諾環(huán)素0.1 g鼻飼，3次/d。聯(lián)合治療10～14 d。

1.3 指標(biāo)觀察 治療前及治療后第3、6、9、12、15天早晨6:30抽血，查血常規(guī)、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、肝腎功能、痰培養(yǎng)+藥敏。治療過程中密切觀察病情變化和不良反應(yīng)，并作詳細(xì)記錄。取治療前、治療后第6天和第15天的檢測值作統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 按照衛(wèi)生部頒發(fā)的抗菌藥物臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)分為:(1)痊愈:臨床表現(xiàn)(癥狀、體征)緩解，X線胸片示肺部浸潤影完全或大部分吸收，致病菌被從下呼吸道分泌物中全部清除;(2)顯效:病情明顯好轉(zhuǎn)，臨床表現(xiàn)改善或緩解，X線胸片示肺浸潤影部分吸收和/或病原菌未從下呼吸道分泌物中全部清除;(3)進(jìn)步:臨床癥狀、體征、X線胸片浸潤影或下呼吸道分泌物病原菌被清除中3項(xiàng)以下有所改善，但不顯著;(4)無效:用藥72 h后和/或調(diào)整治療后病情無明顯好轉(zhuǎn)或惡化。痊愈和顯效合計(jì)為有效，據(jù)此計(jì)算有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，治療前后相關(guān)指標(biāo)比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，P＜0.05為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 48例患者，痊愈30例(62.50%)，顯效 6例(12.50%)，進(jìn)步 3例(6.25%)，無效9例(18.75%)，總有效(痊愈 +顯效)36例(75.00%)。

2.2 細(xì)菌學(xué)療效 48例患者治療10～14 d后，30例細(xì)菌清除，清除率62.50%;6例(12.50%)轉(zhuǎn)為其他細(xì)菌，其中嗜麥芽窄食單孢菌2例，白色念珠菌4例;12例(25.00%)患者致病菌未清除，其中進(jìn)步3例，無效9例。

2.3 相關(guān)指標(biāo)變化 48例患者治療前后肝腎功能、血常規(guī)、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白指標(biāo)見表1。2例患者分別在治療第6天、第12天出現(xiàn)總膽紅素升高，但未超出正常值2倍;2例患者分別在治療第9天、第12天后出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，但未超出正常值2倍，給予保肝治療后恢復(fù)正常;2例分別在治療第10天、第12天出現(xiàn)血尿素輕微升高，未處理，療程結(jié)束后恢復(fù)。

表1 48例患者治療前后肝腎功能、血常規(guī)、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白指標(biāo)變化(±s)

表1 48例患者治療前后肝腎功能、血常規(guī)、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白指標(biāo)變化(±s)

注:與治療前比較aP＜0.05，bP＜0.01

15 d總膽紅素(μmo1/L)指標(biāo) 正常值 治療前 治療后6 d 治療后5.1～19.0 15.95±7.22 14.75±6.17 15.47±6.16谷丙轉(zhuǎn)氨酶(U/L) 5～40 43.44±21.31 37.88±18.64 38.33±15.61尿素氮(mmo1/L) 2.8～8.3 7.75±2.94 6.37±2.84 6.97±1.73肌酐(μmo1/L) 44.0～133.0 106.25±42.77 102.82±39.45 105.44±39.87白細(xì)胞(×109/L) 3.69～9.16 15.84±4.14 10.37±2.10b 7.45±1.55b中性粒細(xì)胞(%) 50～70 85.73±5.58 75.22±5.37b 65.77±5.58b紅細(xì)胞(×1012/L) 3.68～5.13 3.12±0.88 2.87±0.95 2.57±0.97血小板(×109/L) 101～320 135.81±80.12 135.44±82.12 134.22±70.53 C反應(yīng)蛋白(mg/L) 0～10 55.83±15.12 25.82±10.16a10.63±5.11b降鈣素原(mg/L) ＜0.1 25.67±5.02 15.77±7.12 1.98±1.11b

2.4 不良反應(yīng) 11例出現(xiàn)各類不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率22.92%(11/48)。2例在治療第10天、1例在治療第12天出現(xiàn)輕微皮疹，停藥觀察，給予抗過敏治療，3 d后皮疹消失;3例分別在治療第10天、第12天、第13天出現(xiàn)輕微腹瀉，未停藥，繼續(xù)治療至14 d，2 d后自行好轉(zhuǎn)。除3例皮疹患者外，45例患者均完成14 d療程。

3 討論

鮑曼不動(dòng)桿菌是呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的重要病原菌［1］，具備從其他病原菌獲得耐藥基因形成多重耐藥的能力，又有在環(huán)境中尤其是醫(yī)療設(shè)備表面頑強(qiáng)的生存能力，使其對醫(yī)院感染的威脅日益嚴(yán)重［2］。鮑曼不動(dòng)桿菌獲得性碳青酶烯酶OXA類酶是我國現(xiàn)階段不動(dòng)桿菌廣泛耐藥的重要原因，有研究表明［4－5］，產(chǎn)該類酶的不動(dòng)桿菌對舒巴坦多為中介，對米諾環(huán)素部分敏感;體外聯(lián)合藥敏試驗(yàn)也表明［6－7］，頭孢哌酮 － 舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素對不動(dòng)桿菌有協(xié)同作用。針對泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，亦有研究證實(shí)美羅培南與舒巴坦有協(xié)同作用［8］。目前國內(nèi)外有多種治療方案，但使用美羅培南聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦與米諾環(huán)素治療PDRAB－VAP的報(bào)告并不多見。本研究使用美羅培南聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦與米諾環(huán)素治療 PDRAB－VAP，有效率75.00%(36/48)，清除率 62.50%(30/48)，感染指標(biāo)(包括白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白和降鈣素原)治療后第6天即有改善，療程結(jié)束后第15天顯著好轉(zhuǎn)。說明美羅培南聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦與米諾環(huán)素治療PDRAB－VAP有良好的療效。12.50%(6/48)轉(zhuǎn)為其他致病菌，其中嗜麥芽窄食單孢菌2例，白色念珠菌4例。文獻(xiàn)報(bào)道［9－10］，嗜麥芽窄食單胞菌感染易發(fā)生于長期使用廣譜抗生素，特別是使用碳青霉烯類抗生素治療。長期使用廣譜抗生素可導(dǎo)致機(jī)體菌群失調(diào)，機(jī)體免疫功能低下，更容易發(fā)生嗜麥芽窄食單抱菌感染;有較重的基礎(chǔ)疾病、多種侵入性、創(chuàng)傷性檢查、治療及污染，會(huì)增加感染的機(jī)會(huì)。4例生長白色念珠菌，可能是因?yàn)樵摻M合廣譜抗菌，導(dǎo)致霉菌生長。本組不良反應(yīng)發(fā)生率22.92%(11/48)，除3例皮疹患者外其余45例患者均完成14 d療程。收入ICU的部分患者有不同程度的肝腎功能不全，一些嚴(yán)重外傷患者同時(shí)合并不同程度的肝腎損傷，治療過程中未發(fā)現(xiàn)因使用該組合加重肝腎功能損害的情況。提示患者對該聯(lián)合用藥有良好的耐受性。本組多數(shù)患者用藥9～12 d細(xì)菌即被清除，但也有12例患者致病菌未清除，可能與高齡、病重、并發(fā)癥多、療程不足等有關(guān)。

本研究顯示，美羅培南聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦與米諾環(huán)素作為一種安全性較高的用藥組合，對PDRAB－VAP效果較好，不失為治療PDRAB－VAP的又一選擇，尤其對肝腎功能不良或潛在不良患者，可選擇該組合治療。

［1］ Bergogne－Bèrèzin E，Towner KJ.Acinetobacter SPP.Asnosocomia1 pathogens:microbio1ogica1，c1inica1，and epidemio1ogica1 features［J］.C1in Microbio1 Rev，1996，9(2):148－165.

［2］ 陳佰義，何禮賢，胡必杰.中國鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2012，92(2):76－85.

［3］ Pe1eg AY，Seifert H，Paterson DL.Acinetobacter baumannii:emergence of a successfu1 pathogen［J］.C1in Microbio1 Rev，2008，21(3):538－582.

［4］ Mendes RE，Be11 JM，Turnidge JD，et a1.Emergence and widespread dissemination of OXA－23，－24/40 and－58 carbapenemases among acinetobacter spp.in Asia－Pacific nations:report from the SENTRY survei11ance program［J］.Antimicrob Agents Chemother，2009，53(1):55－59.

［5］ Lo1ans K，Rice TW，Munoz－Price LS，et a1.Muhicity outbreak of carbapenem－resistant Acinetobacter baumannii iso1ates producing the carbapenemase OXA－40［J］.Antimierob Agents Chemother，2006，50(9):2941－2945.

［6］ Sopira1a MM，Mangino JE，Gebreyes WA，et a1.Synergy testing by Etest，microdi1ution checkerbcard，and time－ki11 methods for pandrug－resistant Acinetobacter baumannii［J］.Antimicrob Agents Chemother，2010，54(5):4678－4683.

［7］ 羅燕萍，沈定霞，楊繼勇，等.頭孢哌酮/舒巴坦與2種抗菌藥物聯(lián)用對多藥耐藥鮑氏不動(dòng)桿菌藥敏試驗(yàn)研究［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2008，18(10):1431－1433.

［8］ 金茜，楊青，胡海棠，等.美羅培南聯(lián)合舒巴坦對鮑曼不動(dòng)桿菌體外抗菌活性的研究［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2011，34(11):979－983.

［9］ Breoke JS.Stcnotrophomonas mahophi1ia:an emerging g1oba1 opportunistic pathogen［J］.C1in Microbio1 Rev，2012，25(1):2－41.

［10］卓超，金光耀，袁錦屏，等.嗜麥芽窄食單胞菌下呼吸道感染或定植患者68例分析［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2009，32(2):146－147.