孫淑紅,王樹(shù)鶴,孫艷斌,盧翠敏,張曉梅

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綜 述

絕經(jīng)前后子宮內(nèi)膜息肉發(fā)病機(jī)制差異的研究現(xiàn)狀

孫淑紅,王樹(shù)鶴,孫艷斌,盧翠敏,張曉梅

子宮內(nèi)膜息肉；發(fā)病機(jī)制；絕經(jīng)前期；絕經(jīng)后期

子宮內(nèi)膜息肉(endometrial polyps, EP)是由子宮內(nèi)膜腺體和含有厚壁血管的纖維化子宮內(nèi)膜間質(zhì)構(gòu)成的、突出于子宮內(nèi)膜表面的良性結(jié)節(jié)。鏡下觀察EP是由致密纖維組織(間質(zhì))、大的厚壁血管、大小和形態(tài)各異的腺腔所組成，被覆一層表面上皮。研究表明在絕經(jīng)前女性中發(fā)病率可高達(dá)5.8%，絕經(jīng)后發(fā)病率甚至達(dá)到了11.8%[1]。據(jù)報(bào)道絕經(jīng)后息肉惡變的患病率是5.42%，生育年齡息肉惡變的患病率是1.51%[2]。64%～88%的絕經(jīng)前患者有臨床癥狀，主要表現(xiàn)為月經(jīng)量增多，月經(jīng)不規(guī)則，性交后出血，或月經(jīng)間期陰道流血[3]。56%的絕經(jīng)后患者表現(xiàn)為絕經(jīng)后異常陰道流血[4]。有報(bào)道指出，息肉的出現(xiàn)并不總是引起異常陰道流血，多數(shù)患者表現(xiàn)為無(wú)癥狀。EP發(fā)病機(jī)制目前尚未明確。既往研究分析EP的發(fā)病機(jī)制為雌激素相關(guān)途徑及非雌激素相關(guān)途徑，兩種途徑可以疊加[5]。目前研究認(rèn)為EP是一種與雌激素密切相關(guān)的疾病[6-8]。但絕經(jīng)后，隨著卵巢功能的衰退，體循環(huán)雌激素水平的下降，EP發(fā)生率并未降低；而且，據(jù)臨床觀察發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)前后EP無(wú)論在息肉數(shù)量、息肉大小、惡變率及復(fù)發(fā)方面均存在差異[9]。另外，一項(xiàng)關(guān)于EP惡變的Meta分析顯示：絕經(jīng)與EP惡變的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，提示絕經(jīng)前后EP發(fā)病機(jī)制可能存在不同[10]。以下就絕經(jīng)前后EP發(fā)病機(jī)制的差異做一綜述。

1 絕經(jīng)前后體內(nèi)雌、孕激素水平的不同

1.1 雌、孕激素的作用機(jī)制 激素以極微量存在于血循環(huán)中，需與靶細(xì)胞內(nèi)特異受體結(jié)合才能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。實(shí)踐證明：每一種性激素(包括雌激素、雄激素和孕激素)都按照一般機(jī)制發(fā)揮作用。雌激素受體(estrogen receptor,ER)處于未結(jié)合狀態(tài)時(shí)，停留在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，激素與受體結(jié)合后移動(dòng)進(jìn)入核內(nèi)，雌激素和孕酮被轉(zhuǎn)運(yùn)，通過(guò)核膜，與核內(nèi)受體相結(jié)合，引起受體構(gòu)象變化，暴露和產(chǎn)生結(jié)合位點(diǎn)，激素-受體復(fù)合物與特異性DNA受體結(jié)合，啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄和翻譯。只有核的位點(diǎn)被激素-受體復(fù)合物占據(jù)，才會(huì)維持生物活性。激素及其受體的解離率以及核染色質(zhì)-結(jié)合復(fù)合物的半衰期是生物反應(yīng)的要素。所以,暴露于激素的持續(xù)時(shí)間與劑量一樣重要。由于雌激素-受體復(fù)合物具有較長(zhǎng)的半衰期，因此血循環(huán)中只需要少量雌激素存在即可發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。不同的雌激素有不同的活性，主要是因?yàn)榇萍に?受體復(fù)合物占據(jù)核的時(shí)間長(zhǎng)短不同。弱的雌激素具有較高的解離率，但通過(guò)持續(xù)應(yīng)用，延長(zhǎng)與核的結(jié)合,活性可得到補(bǔ)償。而孕酮發(fā)揮作用必須維持循環(huán)中高濃度，因其受體復(fù)合物在核內(nèi)的半衰期短。

1.2 絕經(jīng)前后體內(nèi)甾體激素的變化 生育期女性體內(nèi)性激素主要有雌激素、孕激素、雄激素。其中，雌激素為卵巢分泌的雌二醇、雌酮，加上外周組織中C19前體物質(zhì)轉(zhuǎn)化來(lái)的雌激素的總和，生育期婦女體內(nèi)雌二醇水平為40～400 pg/ml，雌酮水平為30～200 pg/ml。孕激素由卵巢顆粒黃體細(xì)胞及泡膜黃體細(xì)胞以膽固醇為底物，在一系列酶的催化下生成，其中大部分孕激素直接進(jìn)入脫氫氧化及芳香化途徑生成雌激素，小部分進(jìn)入血循環(huán)。孕激素的來(lái)源只有卵巢及腎上腺，非妊娠婦女，不存在外周組織的轉(zhuǎn)化，生育期女性黃體期孕激素達(dá)16～64 nmol/L。雄激素主要來(lái)源為卵巢和腎上腺，其中卵巢分泌的主要有雄烯二酮及睪酮，腎上腺分泌脫氫表雄酮及硫酸脫氫表雄酮，雄烯二酮水平為60～300 ng/dl，睪酮為20～80 pg/ml。雌激素之間、雄激素之間以及雄激素向雌激素存在轉(zhuǎn)化。絕經(jīng)后，卵巢內(nèi)卵泡耗竭殆盡。卵巢不再產(chǎn)生雌激素，體內(nèi)雌激素主要來(lái)源于雄激素前體的外周轉(zhuǎn)化、子宮內(nèi)膜的局部轉(zhuǎn)化，絕經(jīng)后婦女血循環(huán)中的雌二醇水平為10～20 pg/ml，雌酮水平為30～70 pg/ml。絕經(jīng)后循環(huán)中雄烯二酮僅是絕經(jīng)前的一半，為30～150 ng/dl，絕經(jīng)后睪酮產(chǎn)生量下降約25%，為15～70 pg/ml。絕經(jīng)后只有腎上腺產(chǎn)生少量孕酮(相當(dāng)于卵泡期的30%)，放射免疫法測(cè)定低于3.2 nmol/L[11-12]。絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素可以通過(guò)外周轉(zhuǎn)化少量生產(chǎn)，但孕激素卻無(wú)從補(bǔ)充；而且雌孕激素水平降低的同時(shí)，失去周期性。

1.3 雌孕激素的自身調(diào)節(jié) 雌激素的一個(gè)重要功能是影響受體的濃度，從而影響其自身和其他甾體激素的活性。一方面，雌激素通過(guò)補(bǔ)給機(jī)制增加其自身受體和細(xì)胞內(nèi)孕酮、雄激素濃度，從而增強(qiáng)靶組織對(duì)其自身、孕酮和雄激素的反應(yīng)性；另一方面，孕酮可通過(guò)阻斷補(bǔ)給機(jī)制限制組織對(duì)雌激素的反應(yīng)。補(bǔ)給機(jī)制對(duì)于類固醇激素及其可利用受體數(shù)量非常敏感，血液中少量受體損耗和少量類固醇激素都會(huì)激活這一補(bǔ)給機(jī)制。補(bǔ)給性性激素受體形成主要發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)中，受體形成后通過(guò)核交通迅速進(jìn)入細(xì)胞核，雌、孕激素受體不斷離開(kāi)細(xì)胞核擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，又從細(xì)胞質(zhì)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)回細(xì)胞核。孕激素可以使靶組織ER減少，主要因?yàn)樵屑に丶铀僭械募に厥荏w周轉(zhuǎn)，進(jìn)而抑制雌激素誘導(dǎo)的受體合成。而少量雌激素引起強(qiáng)烈反應(yīng)與正反饋?zhàn)饔孟嚓P(guān)。雌激素激活自身受體，促進(jìn)生長(zhǎng)因子基因表達(dá)，而生長(zhǎng)因子以自分泌方式分泌，進(jìn)一步激活ER。孕激素受體(progesterone receptor, PR)在轉(zhuǎn)錄水平上被雌激素誘導(dǎo)，而在轉(zhuǎn)錄和翻譯兩種水平上被孕激素降低[11]。

1.4 雌孕激素對(duì)子宮內(nèi)膜的受體調(diào)節(jié) 眾所周知，雌激素和孕激素通過(guò)受體對(duì)子宮內(nèi)膜的增殖和分化起調(diào)節(jié)作用。在正常的子宮內(nèi)膜中，雌激素與其受體相結(jié)合，產(chǎn)生促進(jìn)細(xì)胞增殖相關(guān)信號(hào)，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜呈增生期改變，孕激素與其受體結(jié)合后產(chǎn)生一系列相關(guān)信號(hào)促進(jìn)細(xì)胞成熟，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜由增殖期向分泌期轉(zhuǎn)化。在生育期，子宮內(nèi)膜ER、PR含量呈周期性變化。ER在增生期子宮內(nèi)膜含量最高，排卵后逐漸減少。PR在排卵時(shí)達(dá)高峰，隨后腺體中PR逐漸減少，而間質(zhì)中PR含量相對(duì)增加。雌激素能刺激子宮內(nèi)膜ER、PR的合成，而孕激素則具有抑制PR形成的作用。

2 絕經(jīng)前后子宮內(nèi)膜病理特征的不同

從組織學(xué)講，子宮內(nèi)膜包括上皮和間質(zhì)兩種成分。內(nèi)膜的血供來(lái)自肌層，主要包括基底動(dòng)脈和螺旋動(dòng)脈[13]。子宮內(nèi)膜的組織學(xué)特點(diǎn)：具有明顯的年齡階段性特點(diǎn)；子宮內(nèi)膜對(duì)性激素有特殊的敏感性；生育期正常子宮內(nèi)膜具有周期性變化的特點(diǎn)；子宮內(nèi)膜易受外界因素的影響；子宮內(nèi)膜具有很強(qiáng)的再生能力；內(nèi)膜正常周期可有一定程度的變異。生育期的子宮內(nèi)膜最突出的表現(xiàn)是：隨著卵巢卵泡的發(fā)育，雌、孕激素呈周期性變化，子宮內(nèi)膜呈周期性變化。對(duì)應(yīng)卵巢的卵泡期和黃體期，子宮內(nèi)膜存在增生期和分泌期。絕經(jīng)后隨著卵巢功能的衰退，體內(nèi)雌孕激素水平的降低，絕經(jīng)后的子宮內(nèi)膜主要有4種組織學(xué)類型，即單純萎縮性子宮內(nèi)膜、囊性萎縮性子宮內(nèi)膜、增生期子宮內(nèi)膜、分泌期子宮內(nèi)膜。絕經(jīng)后不同時(shí)期子宮內(nèi)膜的組織學(xué)改變：絕經(jīng)后早期，子宮內(nèi)膜變薄，表面上皮及腺體上皮呈柱狀或立方上皮，腺體稀少，間質(zhì)可見(jiàn)擁擠的梭形細(xì)胞；絕經(jīng)后晚期，子宮內(nèi)膜萎縮，表面上皮及腺體上皮呈扁平上皮，腺體消失，間質(zhì)纖維化。

3 絕經(jīng)前后EP發(fā)病機(jī)制不同的相關(guān)研究

3.1 絕經(jīng)前后子宮內(nèi)膜局部ER、PR表達(dá)的研究 關(guān)于EP的發(fā)生機(jī)制，研究的最多的是ER和PR。Peng等[14]對(duì)絕經(jīng)前EP及周?chē)?nèi)膜組織中雌、孕激素受體表達(dá)的對(duì)比研究表明：EP中雌激素受體表達(dá)高于正常內(nèi)膜組織，而孕激素受體的表達(dá)則低于正常內(nèi)膜組織。對(duì)于絕經(jīng)前，體循環(huán)雌激素可與子宮內(nèi)膜中增高的ER結(jié)合，發(fā)揮雌激素促進(jìn)子宮內(nèi)膜增殖的作用，而PR的降低，一方面難于發(fā)揮孕激素的作用，另一方面，不能發(fā)揮孕激素對(duì)雌激素的拮抗作用，進(jìn)而加強(qiáng)雌激素的作用。對(duì)于雌、孕激素受體在絕經(jīng)后萎縮的子宮內(nèi)膜及他莫昔芬應(yīng)用者和未應(yīng)用者中的EP表達(dá)研究發(fā)現(xiàn)：絕經(jīng)后正常的子宮內(nèi)膜處于萎縮狀態(tài)，80%以上的子宮內(nèi)膜雌孕激素受體表達(dá)均陰性；對(duì)于絕經(jīng)后未應(yīng)用他莫昔芬的EP患者，70%以上的EP組織中的雌孕激素受體的表達(dá)均陽(yáng)性[15]。與應(yīng)用他莫昔芬者的EP組織中的雌孕激素受體進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)：二者雌激素受體表達(dá)無(wú)明顯差異，他莫昔芬應(yīng)用者的EP中較未應(yīng)用者EP中孕激素受體表達(dá)明顯增高。推測(cè)雌激素受體的增高可能與絕經(jīng)后低雌激素環(huán)境下他莫昔芬對(duì)子宮內(nèi)膜的類雌激素樣作用有關(guān)，而孕激素受體的增高可能與他莫昔芬類雌激素樣作用對(duì)孕激素受體的正性調(diào)節(jié)有關(guān)。同樣，de Carvalho等[16]對(duì)30例絕經(jīng)期EP患者的息肉及息肉旁子宮內(nèi)膜組織進(jìn)行了病例對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)論是ER還是PR，在EP間質(zhì)和腺體的表達(dá)均比正常子宮內(nèi)膜間質(zhì)和腺體中高。通過(guò)息肉組織與絕經(jīng)后正常子宮內(nèi)膜組織的雌孕激素受體對(duì)比發(fā)現(xiàn)：息肉組織中ER、PR表達(dá)高于正常子宮內(nèi)膜組織,推測(cè)對(duì)于絕經(jīng)后息肉的發(fā)生可能與子宮內(nèi)膜局部雌激素水平增高，雌、孕激素受體上調(diào)有關(guān)。無(wú)論絕經(jīng)前后，息肉中ER表達(dá)均高于相應(yīng)生理階段子宮內(nèi)膜中ER的表達(dá)，而PR表達(dá)在EP及內(nèi)膜中的表達(dá)在絕經(jīng)前后卻不同。Gul等[17]對(duì)EP中ER、PR的表達(dá)與臨床參數(shù)之間的關(guān)系進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：絕經(jīng)后患者，EP腺體中的ER、PR的表達(dá)比間質(zhì)中的要高(P值分別為0.037和<0.001)，而絕經(jīng)前患者ER、PR在息肉腺體和間質(zhì)中的表達(dá)無(wú)顯著差異。而且，間質(zhì)中PR的表達(dá)與年齡、血清中雌激素水平及FSH呈負(fù)相關(guān)。絕經(jīng)前后EP腺體和間質(zhì)中ER、PR表達(dá)模式不同。

3.2 細(xì)胞增殖和凋亡的不同 細(xì)胞增殖與凋亡是所有生物體的一個(gè)重要程序，以細(xì)胞增殖與分化的方式產(chǎn)生新的細(xì)胞，用來(lái)補(bǔ)充體內(nèi)衰老和死亡的細(xì)胞，是體內(nèi)維持正常組織和新生物發(fā)生發(fā)展的重要程序。隨著分子生物學(xué)研究的深入，很多學(xué)者提出EP的發(fā)生與激素調(diào)控下的增殖及凋亡的失衡有關(guān)。在EP的增殖及凋亡研究中，研究較多的是Ki-67和Bcl-2。Ki-67是增殖核抗原，是細(xì)胞增殖活動(dòng)增強(qiáng)的可靠標(biāo)志，在維持細(xì)胞有絲分裂過(guò)程中以及DNA結(jié)構(gòu)的高度有序性方面發(fā)揮作用，能夠較客觀完全地反映組織細(xì)胞的增殖程度。Ki-67的陽(yáng)性表達(dá)率及表達(dá)強(qiáng)度在良性、交界性、惡性腫瘤間均有極顯著差異，三者表達(dá)呈現(xiàn)遞增性增強(qiáng)。細(xì)胞凋亡是體內(nèi)外因素觸發(fā)體內(nèi)預(yù)存的死亡程序而導(dǎo)致的細(xì)胞死亡過(guò)程，又稱程序性細(xì)胞死亡。細(xì)胞凋亡抑制基因Bcl-2屬于原癌基因Bcl-2基因家族，Bcl-2在除淋巴組織外的許多正常組織及腫瘤中表達(dá)，其過(guò)度表達(dá)可以阻礙或延遲正常細(xì)胞的分化，從而延長(zhǎng)細(xì)胞的壽命，使細(xì)胞數(shù)目逐漸積累增多，從而引起增殖性疾病或腫瘤的發(fā)生，并增加細(xì)胞對(duì)多種凋亡刺激因素的拮抗性，累積了基因突變發(fā)生的機(jī)會(huì)。張華等[18]研究發(fā)現(xiàn)與絕經(jīng)期萎縮性內(nèi)膜比較，Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞率在息肉組織明顯增高，表明有更多的內(nèi)膜細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，從而使內(nèi)膜出現(xiàn)異常增生。Risberg等[19]將140例子宮內(nèi)膜增殖癥、EP及子宮內(nèi)膜癌癥與54例正常周期子宮內(nèi)膜的Ki-67和Bcl-2作對(duì)比研究后發(fā)現(xiàn)增殖和凋亡的不平衡在不同的子宮內(nèi)膜良、惡性病變發(fā)生中可能起重要作用。相比之下，絕經(jīng)前EP中無(wú)論腺上皮還是間質(zhì)均呈Ki-67低表達(dá)，Bcl-2高表達(dá)，而增殖癥中Ki-67，Bcl-2均呈高表達(dá)。McGurgan等[20]對(duì)絕經(jīng)前、后EP進(jìn)行比較研究后發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)前EP間質(zhì)中Ki-67表達(dá)明顯高于絕經(jīng)后，而腺體中差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而B(niǎo)cl-2表達(dá)增加卻一致。故推斷絕經(jīng)前、后的EP增殖程度不同，但都存在凋亡抑制。Taylor等[21]發(fā)現(xiàn)息肉局部Bcl-2的表達(dá)增強(qiáng)，息肉的形成始于細(xì)胞凋亡的減少而非細(xì)胞增殖的增加。增殖與凋亡是雌孕激素調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜的重要生理機(jī)制,是維持內(nèi)膜正常的結(jié)構(gòu)和功能的重要因素之一。子宮內(nèi)膜周期性變化伴隨著內(nèi)膜細(xì)胞的凋亡與增殖,凋亡與增殖受卵巢甾體類激素的調(diào)節(jié)。EP的形成，存在增殖與凋亡的失衡；對(duì)于絕經(jīng)前后EP，可能增殖及凋亡的程度的不同。有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.3 芳香化酶(aromatase cytochrome P450, P450arom) 芳香化酶P450是細(xì)胞色素P450酶系的一種，為雌激素合成的末端酶和限速酶。在子宮內(nèi)膜局部將雄激素前體轉(zhuǎn)化為雌激素的調(diào)節(jié)上，P450arom起了關(guān)鍵作用。芳香化酶可以將睪酮和雄烯二酮不可逆的轉(zhuǎn)化為雌二醇和雌酮。在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)，芳香化酶在卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫中呈高表達(dá)，而在正常子宮內(nèi)膜組織中呈極低水平，認(rèn)為局部雌激素濃度升高與芳香化酶升高有關(guān)[22]。當(dāng)激活P450arom后，局部雌激素合成后，可上調(diào)受體及環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2 enzyme， COX-2)，COX-2促進(jìn)PGE2的生成，并通過(guò)SF-1激活啟動(dòng)子Ⅱ，影響CYP19基因表達(dá)，局部形成正反饋，雌激素不斷形成。子宮內(nèi)膜異位癥患者中EP發(fā)生率高，二者可能存在同源性。Maia等[23]對(duì)50例圍絕經(jīng)期EP組織和68例圍絕經(jīng)期正常內(nèi)膜組織研究發(fā)現(xiàn)：EP組織中,芳香化酶表達(dá)均較正常內(nèi)膜明顯增高,且在增殖期的表達(dá)高于黃體期。紀(jì)統(tǒng)慧等[24]對(duì)15例正常子宮內(nèi)膜、30例育齡女性EP及息肉周?chē)鷥?nèi)膜中COX-2 mRNA和P450arom mRNA的表達(dá)進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，與正常子宮內(nèi)膜相比，P450arom mRNA在EP及EP周?chē)鷥?nèi)膜中均有較強(qiáng)表達(dá)，表明EP及鄰近內(nèi)膜組織有在局部將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的能力。芳香化酶是子宮內(nèi)膜局部雌激素形成的關(guān)鍵酶。王偉娟等[25]研究表明，絕經(jīng)后息肉的發(fā)生與全身性激素水平無(wú)關(guān)，提示絕經(jīng)后EP可能與子宮內(nèi)膜局部的性激素水平升高有關(guān)。推測(cè)芳香化酶可能在EP的形成中，尤其是絕經(jīng)后EP形成中發(fā)揮重要的作用。對(duì)于絕經(jīng)后EP中雌孕激素受體表達(dá)均高于正常子宮內(nèi)膜組織，推測(cè)為子宮內(nèi)膜局部芳香化酶的過(guò)表達(dá)，子宮內(nèi)膜局部雌激素的升高對(duì)雌孕激素受體正性調(diào)節(jié)所致[15-16]。

3.4 COX-2 環(huán)氧合酶是一種完整的膜結(jié)合蛋白，是分解花生四烯酸生成各種內(nèi)源性前列腺素過(guò)程中重要的限速酶。環(huán)氧合酶有兩種亞型，其中COX-2在正常情況下水平很低，但作為可誘導(dǎo)酶，在炎性刺激或細(xì)胞因子誘導(dǎo)下有高表達(dá)。前列腺素E2是重要的免疫調(diào)節(jié)因子。豐富的底物花生四烯酸以及COX-2高表達(dá)，可導(dǎo)致前列腺素E2超量分泌，而前列腺素E2通過(guò)抑制白細(xì)胞介素2分泌及淋巴細(xì)胞膜表面鐵蛋白受體的表達(dá)而抑制患者的細(xì)胞免疫功能。Erdemoglu等[26]對(duì)于絕經(jīng)前后EP中COX-2,MMP-2和MMP-9表達(dá)的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)：在絕經(jīng)前EP間質(zhì)中COX-2,MMP-2和MMP-9表達(dá)高于絕經(jīng)后EP間質(zhì)中的表達(dá)，除MMP-9以外在上皮中前兩者表達(dá)無(wú)明顯差異。關(guān)于COX-2在絕經(jīng)后EP中所起的作用的研究發(fā)現(xiàn)：COX-2在絕經(jīng)后EP中出現(xiàn)，在惡性EP中呈高表達(dá)[27]。Antunes等[28]對(duì)于Ki-67、Bcl-2及COX-2與絕經(jīng)后EP惡變相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)：絕經(jīng)后EP，惡性較良性中COX-2表達(dá)明顯增高，Ki-67和Bcl-2表達(dá)在良惡性中無(wú)明顯差異。

4 絕經(jīng)前后息肉惡變風(fēng)險(xiǎn)的不同

Ricciardi等[29]對(duì)相應(yīng)的臨床癥狀與EP癌前期病變及癌變關(guān)系的研究，回顧分析了1027位EP患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：良性息肉占95.8%，癌前期病變占2.67%，惡性者占1.54%。絕經(jīng)后出血和年齡大于60歲的EP發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)更高(OR值分別為3.05和2.8)。存在絕經(jīng)后異常陰道流血的EP惡變的風(fēng)險(xiǎn)增高(OR值為3.11)。Tang Z等[30]對(duì)2965例EP患者進(jìn)行臨床分析，其中絕經(jīng)前EP患者2064例，絕經(jīng)后者901例，其中癌前期病變及癌變息肉42例，絕經(jīng)前10例，絕經(jīng)后32例。該回顧性分析中發(fā)現(xiàn)EP的癌前期病變及癌變占1.42%。絕經(jīng)前息肉惡變率為0.48%，絕經(jīng)后組惡變率為3.55%。所以對(duì)于絕經(jīng)后伴隨陰道流血及息肉較大者應(yīng)發(fā)現(xiàn)即處理。絕經(jīng)前后EP惡變風(fēng)險(xiǎn)明顯不同，推測(cè)絕經(jīng)前后EP可能存在不同的發(fā)病機(jī)制。

關(guān)于EP的發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為：子宮內(nèi)膜局部雌/孕激素受體(ER/PR)不均衡，細(xì)胞增殖/凋亡失衡，遺傳因素，炎癥刺激，蛋白表達(dá)異常，他莫昔芬等藥物的影響，細(xì)胞因子的參與等[31-36]?；谝陨系募に卮碳だ碚摰难芯炕A(chǔ)，推測(cè)如下:絕經(jīng)前EP可能主要為子宮內(nèi)膜局部雌激素受體高表達(dá)，孕激素受體低表達(dá)的失衡，導(dǎo)致雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜的增殖作用，而孕激素因受體缺乏不能發(fā)揮孕激素的子宮內(nèi)膜向分泌期的轉(zhuǎn)化；絕經(jīng)后EP主要為子宮內(nèi)膜局部芳香化酶的過(guò)表達(dá)，局部雌激素形成的正反饋的存在，使子宮內(nèi)膜局部雌孕激素受體上調(diào),但絕經(jīng)后孕激素的絕對(duì)缺乏致使局部孕激素受體升高亦無(wú)法發(fā)揮應(yīng)有的作用。絕經(jīng)前后，體內(nèi)雌孕激素水平不同，絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜組織學(xué)特征發(fā)生改變，局部雌激素形成的量的不同、各種細(xì)胞因子的參與程度、增殖及分化的側(cè)重可能不同，可能與絕經(jīng)前后EP的不同臨床特點(diǎn)及惡變有關(guān)。關(guān)于絕經(jīng)前后EP發(fā)病機(jī)制缺乏系統(tǒng)的對(duì)比研究，需大樣本的前瞻性的研究進(jìn)一步明確。

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